Теветен плюс: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активные вещества: эпросартана мезилат - 735.8 мг, что соответствует 600 мг эпросартана, гидрохлоротиазид - 12.5 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 43.3 мг, лактозы моногидрат - 43.3 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 43.3 мг, кросповидон - 38.5 мг, магния стеарат - 7.2 мг, вода очищенная - 50.9 мг;

Оболочка: Opadry II Butterscotch 85F27320 - 39 мг (поливиниловый спирт - 15.60 мг, макрогол 3350-7.88 мг, тальк - 5.77 мг, титана диоксид (Е171) - 9.41 мг, железа оксид желтый (Е172) - 0.33 мг, железа оксид черный (Е172) - 0.004 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с гравировкой ”5147" на одной стороне.

Код ATX: C09DA02

Антагонисты ангиотензина II в комбинации с диуретиками.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эпросартан

Эпросартан является сильным, непептидным, активным при пероральном приеме, небифениловым нететразоловым антагонистом рецепторов ангиотензина II, который селективно связывается с ATI-рецепторами.

Ангиотензин II - мощный вазоконстриктор и первично активный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии.

Эпросартан противодействует влиянию ангиотензина II на артериальное давление (АД), почечный кровоток и секрецию альдостерона у здоровых добровольцев. Контроль АД поддерживается в течение 24 часов без постуральной гипотензии или рефлекторной тахикардии при применении первой дозы. Прекращение терапии эпросартаном не приводит к быстрому рикошетному повышению АД.

Эпросартан не нарушает почечные механизмы ауторегуляции. У здоровых взрослых мужчин эпросартан увеличивал средний эффективный почечный кровоток. Эпросартан не усиливает эффекты, связанные с брадикинином (вследствие ингибирования АПФ), например, кашель.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - хорошо изученный тиазидный диуретик. Тиазиды влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию жидкости, натрия и хлора. Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к снижению объема плазмы, повышению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона с последующим увеличением выведения с мочой калия и бикарбонатов и снижением концентрации калия в сыворотке крови. Антигипертензивное действие гидрохлоротиазида, по-видимому, обусловлено сочетанием диуретического эффекта и прямого влияния на сосуды (снижение сосудистого сопротивления).

Теветен® плюс

В плацебо-контролируемом 8-недельном клиническом исследовании у 473 пациентов с эссенциальной гипертензией, было продемонстрировано, что комбинированная терапия эпросартаном в дозе 600 мг и гидрохлоротиазидом 12.5 мг хорошо переносится и является эффективной. Теветен® плюс 600/12.5 мг клинически значимо снижал систолическое и диастолическое АД и был статистически значительно лучше по сравнению с отдельными компонентами и плацебо, несмотря на высокий ответ на прием плацебо (р=0.08, только эпросартан по сравнению с плацебо). Переносимость была одинаковой и для комбинации эпросартан/гидрохлоротиазид, и эпросартана, и плацебо.

В другом клиническом исследовании пациенты с диастолическим АД 98-114 мм рт. ст., которые должным образом не реагировали на монотерапию эпросартаном 600 мг в течение 3 недель, получали или эпросартан/гидрохлоротиазид 600 мг/12.5 мг или эпросартан 600 мг в течение 8 недель. Комбинация вызвала статистически и клинически значимое дополнительное снижение систолического и диастолического АД у пациентов, которые адекватно не реагировали на монотерапию эпросартаном. Переносимость моно- и комбинированной терапии была одинаково хорошей.

У пациентов старше 80 лет информация о применении препарата ограничена.

Влияние комбинации эпросартана и гидрохлоротиазида на заболеваемость и смертность не изучалось.

Эпидемиологические исследования показали, что длительное лечение гидрохлоротиазидом снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II. ONTARGET - исследование, которое проводилось у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней. VA NEPHRON-D - исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного благоприятного влияния комбинированной терапии на исходы и смертность, связанные с почками и сердечно-сосудистой системой, вместе с тем наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также являются релевантными для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецептора ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецептора ангиотензина II не следует одновременно принимать пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, которое было предназначено для определения преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или при обоих состояниях. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смертность и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция), чаще сообщались в группе алискирена, чем в группе плацебо. Совместное применение алискирена с ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м2).

Фармакокинетика

Эпросартан

После перорального приема, абсолютная биодоступность эпросартана составляет около 13%. Пик концентрации эпросартана в плазме крови достигается через 1-2 часа. Период полувыведения эпросартана составляет обычно 5-9 часов. При длительном применении эпросартан значительно не накапливается.

Связывание эпросартана с белками плазмы составляет 98% и не зависит от пола, возраста, наличия заболеваний печени или почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести.

Объем распределения эпросартана составляет 13 литров. Общий плазменный клиренс составляет 130 мл/мин. После перорального приема 14С-эпросартана около 90% выводилось с калом. Около 7% 14С-эпросартана экскретировалось с мочой, 80% из которого составлял эпросартан.

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Сmах эпросартана увеличиваются у пациентов пожилого возраста (в среднем приблизительно в 2 раза), однако коррекция дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью значения AUC эпросартана (но не Сmах) возрастают в среднем приблизительно на 40%, однако это не требует коррекции доз.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 5-29 мл/мин) почечной недостаточностью значения AUC и Сmах были выше приблизительно на 30% и 50%, соответственно.

Фармакокинетика эпросартана у мужчин и женщин не отличается.

Гидрохлоро тиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. Не менее 61% перорально принятой дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не проникает через гематоэнцефалический барьер, и выделяется в грудное молоко.

Теветен® плюс

Одновременное применение гидрохлоротиазида и эпросартана не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику каждого из компонентов. Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. Пик концентраций в плазме крови после прима внутрь достигается через 4 часа у эпросартана и через 3 часа у гидрохлоротиазида.

Показания к медицинскому применению

Артериальная гипертензия. Теветен® плюс показан пациентам, у которых артериальное давление не достаточно контролируется при монотерапии эпросартаном.

Способ применения и дозировка

Внутрь, по 1 таблетке в сутки, утром, независимо от приема пищи.

Теветен® плюс можно применять самостоятельно или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания», «Меры предосторожности при медицинском применении», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Переход от монотерапии эпросартаном к фиксированной комбинации эпросартана и гидрохлоротиазида может быть рассмотрен через 8 недель отсутствия стабилизации АД при использовании монотерапии эпросартаном.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется, однако, информация о применении препарата у этой популяции ограничена.

Дети

В связи с отсутствием информации об эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков до 18 лет, Теветен® плюс не рекомендуется для применения у этой популяции.

Подбор дозы у пациентов с печеночной недостаточностью

Не рекомендуется использование Теветена плюс у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, в связи с ограниченным опытом применения эпросартана мезилата в данной группе пациентов. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью применение Теветена плюс противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Подбор дозы у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней тяжести (клиренс креатинина выше 30 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).

Теветен® плюс противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы "Противопоказания" и "Меры предосторожности при медицинском применении").

Краткое изложение профиля безопасности

У пациентов, которые получали лечение эпросартаном + гидрохлоротиазидом, наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль и неспецифические желудочно-кишечные расстройства, которые встречаются примерно у 11% и 8% пациентов (14% и 8% в сравнении с плацебо), соответственно.

Краткое изложение побочных реакций

Побочные реакции, которые имели место в плацебо-контролируемых клинических исследованиях или были получены из научной литературы, представлены ниже в таблице. В каждой категории частоты, побочные реакции перечислены, основываясь на информации по эпросартану, комбинации эпросартан + гидрохлоротиазид, и гидрохлоротиазиду (см. пояснительные примечания под таблицей).

MedDRA Класс системы органов	Очень часто ≥1/10		Часто ≥1/100, но <1/10		Нечасто ≥1/1000, но <1/100		Редко ≥1/1000, но <1/100		Очень редко <1/10000		Частота не установлена (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы					Лейкопения				Гемолитическая анемия*		Агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы					Гиперчувствительность						Анафилактические реакции
Нарушения метаболизма и расстройства питания			Гипергликемия		Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия,гиперурикемия, подагра, гиперхолестеринемия.						Гиперкальциемия, гипомагниемия, ги- пертриглицеридемия, анорексия
Нарушения психики					Депрессия, тревожность, бессонница, нервозность, нарушения либидо						Двигательное беспокойство
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль**		Головокружение, парестезия
Нарушения со стороны органа зрения											Острая миопия и вторичная закрыто- угольная глаукома*
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения					Головокружение**
Нарушения со стороны сосудов			Гипотензия (например, ортостатическая)								Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Ринит				Отек легких*, пневмонит*
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта			Неспецифические жалобы со стороны желудочно- кишечного тракта (например, тошнота, диарея, рвота)		Запор**		Панкреатит* *
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей											Желтуха (внутрипе- ченочная холестатическая желтуха)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей				Кожные аллергические реакции (например, сыпь, зуд)		Ангионевротический отек					Токсический эпидермальный некролиз, реакции фото- чувствительности
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани						Мышечные спазмы*					Системная красная волчанка
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей											Интерстициальный нефрит, почечная не- достаточ- ность/нару шение функции почек у пациентов группы риска (например, стеноз почечной артерии)
Нарушение со стороны половых органов и молочной железы						Сексуальная дисфункция
Осложнения общего характера и реакции в месте введения				Астения		Пирексия