Тейкопланин сандоз: инструкция по применению

Порошок:

Лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Растворитель - вода для инъекций:

Бесцветная прозрачная жидкость.

Готовый к использованию раствор:

Прозрачный раствор желто-коричневого цвета, практически свободный от частиц.

Порошок:

Каждый флакон содержит 200 мг или 400 мг тейкопланина, что эквивалентно не менее 200 000 ME или 400 000 ME, соответственно.

После разведения растворителем во флаконе раствор содержит 200 или 400 мг тейкопланина.

Вспомогательные вещества: 24 мг натрия хлорида, натрия гидроксид для регулирования значения pH.

Растворитель:

Вода для инъекций.

Антибиотик группы гликопептидов.

Код ATX: J01XA02.

Фармакодинамика

Механизм действия:

Тейкопланин ингибирует рост чувствительных микроорганизмов за счет подавления биосинтеза клеточной стенки бактерий, связываясь с участками, отличными от тех, с которыми связываются бета-лактамы. Синтез пептидогликана блокируется специфическим связыванием тейкопланина с остатками D-аланил-D-аланина.

Механизм устойчивости

Устойчивость бактерий к тейкопланину может быть основана на следующих механизмах:

• Модификация структуры мишени: эта форма устойчивости встречается, в частности, у Enterococcus faecium. Модификация основана на замене в предшественнике муреина концевого фрагмента аминокислотной цепи с D-аланил-D-аланина на D-аланил-D-лактат, что снижает сродство к ванкомицину. Ответственными ферментами являются вновь синтезированная D-лактатдегидрогеназа или лигаза.

• Снижение чувствительности или устойчивость стафилококков к тейкопланину, обусловленные повышением выработки предшественников муреина, с которыми связывается тейкопланин.

Может возникать перекрестная устойчивость между тейкопланином и ванкомицином. Ряд ванкомицин-устойчивых энтерококков чувствителен к тейкопланину (фенотип Van-B).

Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК)

В соответствии с данными EUCAST (Европейский комитет по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам) клинические пограничные значения для тестирования МИК представлены ниже. EUCAST, версия 7.1 от 10 марта 2017 г., пограничные значения для тейкопланина:

Микроорганизмы	Чувствительные	Резистентные
Staphylococcus aureusa, b	≤2 мг/л	>2 мг/л
Coagulase-negative staphylococcia, b	≤4 мг/л	>4 мг/л
Enterococcus spp.	≤2 мг/л	>2 мг/л
Streptococcus ssp. (A,B,C,G)b	≤2 мг/л	>2 мг/л
Streptococcus pneumoniaeb	≤2 мг/л	>2 мг/л
Стрептококки группы Viridansb	≤2 мг/л	>2 мг/л
Грамположительные анаэробы кроме Clostridium difficile	НД	НД
Пограничные значения PK/PD (не связанные с видами)c, d	НД	НД
а Гликопептидные МИК зависят от метода и должны определяться методом микроразведений в бульоне (ссылка ISO 20776). S. aureus со значениями МИК ванкомицина 2 мг/л находятся на границе распределения МИК дикого типа, может быть нарушение клинической реакции. Пограничные показатели устойчивости для S. aureus были снижены до 2 мг/л, чтобы избежать сообщений о S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам, поскольку серьезные инфекции S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам не поддаются лечению повышенными дозами ванкомицина или тейкопланина. b Нечувствительные изоляты встречаются редко или еще не зарегистрированы. Испытания подлинности и антимикробной восприимчивости на любом таком изоляте должны повторяться, и, если результат подтверждается, изолят должен быть отправлен в референтную лабораторию. с НД указывает на то, что недостаточно доказательств того, что организм или группа является хорошей мишенью для терапии препаратом. d Может быть сообщена МИК с комментарием, но без сопровождающей S, I или R классификации.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

Антимикробная активность тейкопланина существенно зависит от продолжительности времени, в течение которого концентрация тейкопланина выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) патогенного микроорганизма.

Чувствительность

Частота развития устойчивости может меняться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; также желательно иметь локальные данные относительно устойчивости, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Если местная приобретенная устойчивость достигает уровня, когда польза от применения препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекций, становится сомнительной, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам-экспертам.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамположительные бактерии

Corynebacterium jeikeium а

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (включая штаммы, устойчивые к метициллину)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis a

(Стрептококки группы С & G)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococci in the viridans group a b

Анаэробные грамположительные бактерии

Clostridium difficile a

Peptostreptococcus spp a

Виды, у которых приобретенная резистентность может представлять проблему при применении препарата

Аэробные грамположительные бактерии

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Виды с естественной резистентностью

Все грамотрицательные бактерии

Другие бактерии

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

a На момент публикации таблиц текущие данные отсутствовали. Первоисточник, стандартные тома и рекомендации по лечению предполагают чувствительность. b Собирательный термин для гетерогенной группы видов стрептококков. Уровень устойчивости может варьироваться в зависимости от фактического вида стрептококка

Фармакокинетика

Всасывание

Тейкопланин вводят парентеральным путем (внутривенно или внутримышечно). После внутримышечного введения биодоступность тейкопланина (по сравнению с внутривенным введением) практически полная (90%). После внутримышечного введения препарата в течение шести дней в дозе 200 мг, вводимой один раз в день, средняя максимальная концентрация тейкопланина (С_max) (±стандартное отклонение) составляла 12,1 (±0,9) мг/л и наступала через 2 часа после введения.

После нагрузочной дозы 6 мг/кг, вводимой 3-5 раз внутривенно каждые 12 часов, значения С_max находятся в диапазоне от 60 до 70 мг/л, a C_trough обычно выше 10 мг/л. После внутривенной нагрузочной дозы 12 мг/кг, вводимой трижды через 12 часов, средние значения С_max и C_trough равны примерно 100 мг/л и 20 мг/л, соответственно.

После поддерживающей дозы 6 мг/кг, вводимой один раз в день, значения С_max и C_trough составляют приблизительно 70 мг/л и 15 мг/л соответственно. После поддерживающей дозы 12 мг/кг один раз в день значения C_trough варьируются от 18 до 30 мг/л.

При пероральном введении тейкопланин не всасывается из желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме здоровыми добровольцами разовой дозы 250 или 500 мг тейкопланин не обнаруживается в сыворотке крови или моче, при этом обнаруживается в кале в неизмененном виде (около 45% от введенной дозы).

Распределение

Связывание с белками сыворотки крови человека колеблется от 87,6 до 90,8% без какого-либо изменения концентрации тейкопланина. Тейкопланин в основном связывается с альбумином. Тейкопланин не проникает в эритроциты.

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) варьируется от 0,7 до 1,4 мл/кг. Самые высокие значения V_ss наблюдались в недавних исследованиях, где период отбора проб превышал 8 дней.

Тейкопланин распределялся в основном в легкие, миокард и костную ткань с соотношениями ткань/сыворотка, превышающими 1. В волдырной жидкости, синовиальной жидкости и перитонеальной жидкости соотношения ткань/сыворотка варьировались от 0,5 до 1.

Выведение тейкопланина из перитонеальной жидкости происходит с той же скоростью, что и из сыворотки. В плевральной жидкости и подкожной жировой ткани соотношение ткань/сыворотка составляет от 0,2 до 0,5. Тейкопланин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформаиия

Неизмененный тейкопланин является основным соединением, обнаруженным в плазме и моче, что указывает на минимальный метаболизм. В ходе биотрансформации образуются два метаболита, вероятно, в результате гидроксилирования, их доля составляет 2-3% от введенной дозы.

Выведение

Тейкопланин в основном выводится с мочой в неизменном виде (80% в течение 16 дней), 2,7% введенной дозы обнаруживается в фекалиях (через выведение с желчью) в течение 8 дней после введения. Период полувыведения тейкопланина варьируется от 100 до 170 часов в самых последних исследованиях, где продолжительность отбора образцов крови составляла от 8 до 35 дней.

Тейкопланин имеет низкий общий клиренс в диапазоне от 10 до 14 мл/ч/кг и почечный клиренс в диапазоне от 8 до 12 мл/ч/кг, что указывает на то, что тейкопланин в основном выводится почками.

Линейность

Тейкопланин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 2 до 25 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тейкопланин выводится почками, выведение тейкопланина уменьшается в зависимости от степени почечной недостаточности. Общий и почечный клиренс тейкопланина зависит от клиренса креатинина.

Пациенты пожилого возраста

В пожилом возрасте фармакокинетика тейкопланина не изменяется, за исключением случаев почечной недостаточности.

Пациенты детского возраста

По сравнению со взрослыми пациентами наблюдается более высокий общий клиренс (15,8 мл/ч/кг у новорожденных, 14,8 мл/ч/кг у детей среднего возраста 8 лет) и более короткий период полувыведения (40 часов у новорожденных; 58 часов у детей 8 лет).

Доклинические данные по безопасности

После повторного парентерального введения препарата крысам и собакам наблюдалось воздействие на почки, было установлено, что оно является дозозависимым и обратимым. Исследования по изучению возможности вызывать ототоксичность на морских свинках показывают, что при отсутствии морфологических повреждений возможно легкое нарушение улитковой и вестибулярной функций.

Подкожное введение тейкопланина в дозе до 40 мг/кг/сутки не влияло на детородную функцию у самцов и самок крыс.

В токсикологических исследованиях по воздействию на внутриутробное развитие не наблюдалось никаких пороков развития после подкожного введения до 200 мг/кг/день у крыс и внутримышечного введения до 15 мг/кг/день у кроликов. Тем не менее, у крыс наблюдалось увеличение частоты мертворождений при дозах 100 мг/кг/день и выше и смертности новорожденных при дозах 200 мг/кг/день. При дозе 50 мг/кг/день такого эффекта не наблюдалось.

Пери- и постнатальные исследования на крысах не выявили влияния на детородную функцию поколения F1 или на выживание и развитие поколения F2 после подкожного введения тейкопланина в дозах до 40 мг/кг/день.

Тейкопланин не проявил потенциальной способности вызывать иммуногенность (у мышей, морских свинок или кроликов), генотоксичность или местное раздражение.

Тейкопланин Сандоз показан взрослым и детям с рождения для парентерального лечения следующих инфекций:

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей

- инфекции костей и суставов

- внутрибольничная пневмония

- внебольничная пневмония

- осложненные инфекции мочевыводящих путей

- инфекционный эндокардит,

- перитонит, связанный с постоянным амбулаторным перитонеальным диализом (ПАПД),

- бактериемия, возникающая в связи с любым из перечисленных выше показаний.

Тейкопланин Сандоз также показан в качестве альтернативного перорального лечения диареи и колита, вызванных инфекцией Clostridium difficile.

При необходимости, тейкопланин следует назначать в сочетании с другими антибактериальными средствами.