Цитогем: инструкция по применению

Цитогем 200: Каждый флакон содержит 200 мг Гемцитабина (в виде гидрохлорида), а также вспомогательные вещества: маннитол 200.0 мг, натрия ацетат 15.0 мг, натрия гидроксид 0.6 мг, вода для инъекций q.s

Цитогем 1000: Каждый флакон содержит 1000 мг Гемцитабина (в виде гидрохлорида), а также вспомогательные вещества: маннитол 1000.0 мг, натрия ацетат 75.0 мг, натрия гидроксид 3.0 мг, вода для инъекций q.s 

Белый или почти белый порошок в виде слоя или отдельных агрегатов или легкосыпучий порошок, во флаконе, закрытом герметичной бромбутиловой пробкой и крышкой. 

Гемцитабин - пиримидиновый антиметаболит, используемый для химиотерапии солидных опухолей. Гемцитабин НС1 по химическому составу представляет собой 2г-диокси- 2г,2гдифлюороцитидина моногидрохлорид (в-изомер).

Гемцитабин выявляет специфику клеточной фазы, подавляя преимущественно процесс синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя клеточную прогрессию при прохождении стадии G1/S. В клетке гемцитабин метаболизируется нуклеозидными киназами до активных дифосфат- и трифосфатнуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен сочетанным воздействием дифосфат - и трифосфатнуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во- первых, гемцитабина дифосфат ингибирует активность рибонуклеозид-редуктазы, которая является катализатором реакции образования деоксинуклеозид трифосфата для синтеза ДНК. Подавление этого фермента при помощи нуклеозид дифосфата ведет к снижению концентрации деоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTP за вхождение в состав ДНК. Снижение концентрации dCTP под действием трифосфата гемцитабина увеличивает процент включения гемцитабина в структуру ДНК (самопотенциирование). После присоединения гемцитабина к ДНК для полного формирования нити необходимо присоединение еще одного нуклеотида, после чего процесс синтеза ДНК останавливается. Эпсилон-полимераза ДНК не в состоянии удалить нуклеотид гемцитабина и восстановить рост ДНК (замаскированное приостановление роста нити ДНК). В т-лимфобластных клетках гемцитабин вызывает внутринуклеосомальную фрагментацию ДНК, что является одной из характеристик запрограммированной гибели клетки.

В экспериментах in vitro показано синергическое взаимодействие гемцитабина с цисплатином в отношении LX-1 и CALU-6 трансплантатов легкого, а также минимальная активность в отношении NCI-H460 или NCI-H520. Влияния цисплатина на накопление гемцитабина трифосфата или на разрыв двойной нити ДНК зарегистрировано не было. Гемцитабин проявлял синергизм с цисплатином в опыте с трансплантацией легких крыс Льюиса. Введение гемцитабина за 4 часа до введения цисплатина показало наилучшие результаты. 

Фармакокинетика темцитабина 'представляет линейную функцию. После внутривенного введения препарата гемцитабин быстро распределяется по всему телу, незначительно связываясь с белками плазмы. Он обладает низким объемом распространения: 15.6 л/м² у мужчин и 11.3 л/м² у женщин. Элиминация препарата из плазмы после внутривенной инфузии в дозе <2500 мг/м² в течение < 70 минут происходит очень быстро, с периодом полувыведения 11- 26 мин. При введении больших доз, 2500-3600 мг/м² за 3.6-4.3 часа период полувыведения гемцитабина составляет 18.5-57.1 мин. Стабильная концентрация в плазме прямо пропорциональна вводимой дозе и достигается в течение 30 минут, согласуясь с периодом полувыведения. Элиминация гемцитабина в организме происходит преимущественно путем метаболизма в печени и других тканях. Большая часть метаболитов (92-98%) выводится мочой, и только следы метаболитов (<5%) обнаруживаются в фекалиях. Малая часть препарата выводится в неизмененном виде. Среднее время клиренса препарата у женщин равно 46 л/ч/м и у мужчин — 67л/ч/м. Почечный клиренс гемцитабина составляет менее 10% от общего клиренса и связан с метаболизмом препарата в тканях.

Основным продуктом метаболизма гемцитабина является неактивный дезаминированный продукт, 2'-диокси-2',2'-дифлюороуридин, максимальная концентрация которого в плазме наблюдается через 30 минут после введения препарата. Средний объем распределения неактивных продуктов метаболизма равен 159 л/м2 и является индикатором полноценного распределения по тканям. Процесс элиминации метаболитов из плазмы имеет два этапа, с конечной элиминацией с периодом полураспада равным 14 часам. Метаболит выводится из организма мочой, поэтому может накапливаться при нарушении функции почек.

Исследования на животных показали, что гемцитабин может проникать через плаценту и накапливаться в тканях зародыша. Гемцитабин выделяется с молоком у крыс во время лактации.