Цитарабин раствор: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный раствор.

На один флакон:

активное вещество − цитарабин − 100,0 мг;

вспомогательные вещества − натрия хлорид, вода для инъекций.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТС: L01BC01.

Цитарабин оказывает противоопухолевое, иммунодепрессивное действие.

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена, ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла и обладает противолейкозной активностью. Антилейкемическое действие Цитарабина обусловлено торможением пролиферации миелобластов, лимфобластов и лимфоцитов.

В процессе фосфорилирования Цитарабина, наиболее активно протекающего в опухолевых (лейкозных) клетках, образуется активный метаболит (арабинозил цитозин трифосфат − Ара-ЦТФ), угнетающий ДНК-полимеразу. Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания Цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.

− Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.

− Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

− Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими средствами (метотрексат, гидрокортизон).

− В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.

− В составе комплексного лечения неходжкинских лимфом (высокой степени злокачественности) у взрослых.

Цитарабин можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные Цитарабином, являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

− Высокие дозы Цитарабина показаны при терапии лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств, рефрактерных к терапии неходжкинских лимфом.

До начала проведения лечения врачу следует обратиться к современным рекомендациям, имеющимся в литературе и действующим протоколам лечения.

Цитарабин назначает только врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Он определяет длительность курса лечения, режим применения и дозы лекарственного средства индивидуально для каждого пациента. В выборе тактики лечения врач руководствуется инструкцией по применению лекарственного средства, международными и национальными стандартами лечения заболеваний, научными публикациями в специализированной литературе, а также собственным опытом практического применения лекарственного средства. Поэтому в качестве руководства могут быть даны только общие рекомендации с ориентировочными дозами. Большинство доз приведено в мг/кг, но они могут быть рассчитаны также в соответствии с площадью поверхности тела с использованием стандартных номограмм.

Цитарабин следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Раствор для инъекций с концентрацией 20 мг/мл можно вводить путем инфузии или инъекции, подкожно или интратекально. Подкожный путь введения обычно применяется только при терапии, направленной на поддержание ремиссии. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг/м² в зависимости от показаний и режима дозирования.

Для интратекального введения лекарственного средства и при лечении высокими дозами, а также при лечении детей до 3 лет, запрещается использовать растворы, содержащие бензиловый спирт (см. «Меры предосторожности»).

Дозировка для взрослых

1. Индукция ремиссии

а) Длительное применение

Рекомендуемая суточная доза в среднем составляет 100-200 мг/м²/сут. К одной из рекомендуемых схем лечения относится назначение в виде болюсной инъекции по 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней.

Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и появления признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов. В качестве альтернативы дозу 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение 1-24 часов (не более). Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

б) Прерывистая терапия

Цитарабин вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозах 3-5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, длящегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дня (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.

2. Поддерживающее дозирование

Ремиссию, которая была достигнута с применением Цитарабина и/или других лекарственных средств, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения Цитарабина в неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

3. Интратекальное применение

Применение лекарственного средства Цитарабин в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом и гидрокортизоном зависит от конкретного случая. Дозы Цитарабина, применяемые при монотерапии с интратекальным введением, находятся в пределах от 5 до 75 мг/м². Частота введения может колебаться от 1 раза в сутки в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня, наиболее часто Цитарабин назначают по 30 мг/м² каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка и интервалы введения зависят от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.

4. Лечение высокими дозами

При химиотерапии высокими дозами Цитарабин вводят из расчета 2-3 г/м² поверхности тела путем инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12 часов в течение 2-6 дней. Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.

Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают Цитарабин путем быстрых инъекций, а не медленных инфузий. Четких клинических преимуществ любого из этих способов не обнаружено.

При проведении данного вида лечения, как правило, используются более высокие концентрации Цитарабина в одной дозе (например, лекарственное средство Цитарабин в форме порошка лиофилизированного для приготовления раствора, 1000 мг во флаконе). 

Пациенты с почечной недостаточностью

Цитарабин следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Вероятность возникновения токсических реакций со стороны ЦНС после лечения высокими дозами лекарственного средства Цитарабин выше у пациентов с почечной недостаточностью. 

Пациенты с печеночной недостаточностью

В случае печеночной недостаточности Цитарабин следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного лекарственного средства выводится печенью. Вероятность возникновения токсических реакций со стороны ЦНС после лечения высокими дозами лекарственного средства Цитарабин выше у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет и старше следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.

Дети

Нет четких данных о безопасности применения лекарственного средства у детей. Схемы дозирования для детей аналогичны схемам лечения взрослых.

Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, который приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального введения Цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими средствами.

Не использовать для разведения растворы, содержащие бензиловый спирт, при лечении детей до 3 лет.

Приготовление раствора

Данное лекарственное средство является готовым раствором, пригодным для применения. Перед введением раствора должна проводиться его визуальная оценка: готовый раствор во флаконе и разбавленный раствор должны быть прозрачными, бесцветными, без видимых частиц. При выявлении любых изменений окраски, мутности или осадка раствор следует исключить из применения и утилизировать.

Раствор необходимо использовать сразу после открытия флакона, любые остатки исключаются из дальнейшего применения и утилизируются в соответствии с требованиями.

Для внутривенного введения нужное количество лекарственного средства Цитарабин, раствор 20 мг/мл, можно разбавить раствором глюкозы (5 %) или хлорида натрия (0,9 %). При лечении высокими дозами запрещено использовать для разведения растворы, содержащие бензиловый спирт. Объем разбавленного раствора зависит от дозы и способа введения лекарственного средства. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.

Раствор для интратекального введения не должен содержать бензилового спирта, поэтому при необходимости разведения следует использовать 0,9 % раствор хлорида натрия (или, в соответствии с рекомендациями, спинномозговую жидкость пациента без добавлений растворителей; такой раствор следует вводить немедленно после приготовления). Цитарабин можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми средствами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.

Наиболее распространенными побочными реакциями являются: тошнота, рвота, диарея, лихорадка, сыпь, анорексия, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта или анальной области и нарушение функции печени.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы:

Поскольку Цитарабин имеет токсическое воздействие на костный мозг, возможны клеточные изменения костного мозга и периферической крови. При применении лекарственного средства возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также снижение количества ретикулоцитов. Тяжесть этих изменений зависит от дозы и количества приемов.

Инфекции и инвазии:

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением Цитарабина в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными лекарственными средствами в дозах, влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, а могут быть тяжелыми и даже летальными.

Цитарабиновый синдром:

Цитарабиновый синдром характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после применения лекарственного средства. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если симптомы синдрома поддаются лечению, следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов во время терапии Цитарабином.

Побочные реакции, возникающие при стандартном режиме дозирования:

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис, пневмония, инфекции различного генеза и локализации, целлюлиты (воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нарушение работы костного мозга, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, аллергический отек легких.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит (в т.ч. геморрагический).

Нарушения со стороны сердца: перикардит.

Нарушения со стороны сосудов: тромбофлебит, кровотечения (в месте введения).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: боль в горле, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта или анальной области, панкреатит, язва пищевода, эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени с обратимым повышением активности печеночных ферментов, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, алопеция, язвы на коже, пигментация кожи, язвы, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней, крапивница, зуд, веснушки, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, боли в суставах.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): лентиго.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, цитарабиновый синдром (лихорадочный синдром, боли в костях, боль в грудной клетке, миалгия, макулопапулезная сыпь, конъюнктивит), боли в груди, боль и воспаление в месте инъекции.

Побочные реакции, возникающие при высокодозной терапии Цитарабином:

Инфекционные и паразитарные заболевания: абсцесс печени, сепсис.

Нарушения психики: изменение личности.

Нарушения со стороны нервной системы: сонливость, нарушения работы головного мозга, особенно мозжечка; неизвестно: изменение личности, кома, конвульсии, периферическая сенсомоторная нейропатия, периферическая моторная нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: токсическое воздействие на роговицу, геморрагический конъюктивит.

Нарушения со стороны сердца: кардиомиопатия (с летальным исходом).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: некротический колит, некроз, язва в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени, гипербилирубинемия, абсцесс печени, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: аменорея, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: шелушение кожи.

Другие побочные реакции:

Сообщалось о возникновении диффузной интерстициальной пневмонии неясного генеза у пациентов, получавших Цитарабин экспериментально в дозе 1 г/м² в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами (meta-AMSА, даунорубицин, VP-16).

Во время экспериментального лечения рецидивов лейкемии Цитарабином в высоких дозах наблюдали развитие острого респираторного дистресс-синдрома, быстро прогрессировавшего в отек легких и кардиомегалию, которая определялась рентгенологическим методом. Был зафиксирован летальный случай.

Интратекальное введение:

Интратекальное введение Цитарабина может привести к системной токсичности, поэтому показан тщательный надзор за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка антилейкозной терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии, некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучение ЦНС.

Сообщалось об изолированном нейротоксическом действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения Цитарабина, ослепли. При одновременном применении Цитарабина интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакций со стороны спинного мозга.

Однако при лечении серьезных заболеваний, опасных для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и внутривенное применение Цитарабина.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом.

Это также относится к любым побочным эффектам, которые не указаны в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении М3 РБ», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.