Цисплатин-лэнс концентрат: инструкция по применению

1 флакон препарата содержит

Действующее вещество: цисплатин в пересчете на 100 % вещество − 10 мг или 50 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид 180 мг или 900 мг, натрия гидроксид до pH 3,2 или хлористоводородная кислота до pH 3,2, вода для инъекций 20 мл или 100 мл.

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

Противоопухолевые средства. Соединения платины.

Код ATX: L01XA01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина), представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину. Он ингибирует синтез ДНК путем формирования поперечных связей ДНК. Синтез белка и РНК ингибируется в меньшей степени.

Хотя основные механизмы действия основываются на ингибировании синтеза ДНК, другие механизмы могут также способствовать противоопухолевой активности цисплатина, включая повышение иммуногенности опухоли. Онколитические свойства цисплатина сопоставимы со свойствами алкилирующих агентов. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными, радиосенсибилизирующими и антибактериальными свойствами. Цисплатин является неспецифическим относительно клеточного цикла. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденозина в позиции N-7.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения цисплатин быстро распределяется по тканям. Максимальные концентрации достигаются в печени, почках, мочевом пузыре, мышечной ткани, коже, яичках, предстательной железе, поджелудочной железе и селезенке. Цисплатин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание цисплатина с белками плазмы составляет 90 %.

После внутривенного введения элиминация фильтрующегося цисплатина не связанного с протеинами происходит в две фазы. Начальный и конечный периоды полувыведения составляют 10 − 20 минут и 32 − 53 минут соответственно. Элиминация общего количества платины протекает в три фазы с периодом полувыведения: 14 мин, 274 мин, и 53 дня. Выведение происходит главным образом с мочой: 27 – 43 % введенной дозы выводится в течение первых пяти дней после введения. Платина выводится также желчью.

Цисплатин предназначен для лечения:

распространенного или метастатического рака яичек

распространенного или метастатического рака яичников

распространенного или метастатической карциномы мочевого пузыря

распространенной или метастатической плоскоклеточной карцинома головы и шеи

распространенной или метастатической немелкоклеточной карциномы легких

распространенной или метастатической мелкоклеточной карциномы легких.

Цисплатин в комбинации с лучевой терапией применяют для лечения карциномы шейки матки.

Цисплатин может применяться в виде монотерапии или в комбинированной терапии.

Перед введением цисплатин-ЛЭНС следует разбавить, см подраздел «Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий», «способ введения» и «меры предосторожности».

Применение у взрослых и детей

Доза цисплатина зависит от основного заболевания, ожидаемой реакции, а также от того, используется ли цисплатин в качестве монотерапии или как компонент комбинированной химиотерапии. Рекомендации по дозированию применимы в равной степени для взрослых и детей.

Для монотерапии рекомендуется следующий режим дозирования:

− однократная доза 50 − 120 мг/м2 каждые 3 − 4 недели;

− 15 − 20 мг/м2 в сутки в течение 5 дней каждые 3 − 4 недели.

В случае применения в комбинированной химиотерапии, доза цисплатина должна быть снижена. Доза цисплатина составляет от 20 мг/м2 каждые 3 − 4 недели.

При лечении рака шейки матки цисплатин применяется в комбинации с лучевой терапией.

Доза цисплатина составляет 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 недель.

Следует соблюдать меры предосторожности до начала следующего цикла лечения, как описано в разделе «Меры предосторожности».

У больных с почечной недостаточностью или угнетением функции костного мозга дозу препарата следует снизить.

Достаточная гидратация должна поддерживаться в течение 2 − 12 часов перед применением препарата и минимум 6 часов после введения цисплатина. Гидратация необходима, чтобы обеспечить достаточный диурез во время и по окончании введения цисплатина. Гидратация проводится путем внутривенного введения одного из следующих растворов:

− 0,9 % раствора натрия хлорида;

− смесь 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы (1:1).

Гидратация перед применением цисплатина:

Внутривенная инфузия общим объемом не менее 1 л со скоростью введения 100 − 200 мл/ч в течение 6 − 2 часов.

Гидратация после применения цисплатина:

Внутривенная инфузия еще 2 л со скоростью 100 − 200 мл/ч в течение 6 − 12 часов. Форсированный диурез может потребоваться, если мочеотделение составляет менее 100-200 мл/ч после гидратации. Форсированный диурез можно провести путем внутривенного введения 37,5 г маннитола в виде 10 % раствора (375 мл 10 % раствора маннитола) или при нормальной функции почек посредством приема мочегонного средства. Применение маннитола или мочегонного средства является обязательным, если применяемая доза цисплатина составляет более 60 г/м2.

Пациентам необходимо потреблять большое количество жидкости в течение 24 часов после инфузии цисплатина, чтобы обеспечить соответствующее мочеотделение.

Применение в детской практике

Рекомендации по дозированию применимы в равной степени для взрослых и детей (см. подраздел «Применение у взрослых и детей»).

Применение у лиц с нарушением функции почек

Цисплатин притивопоказан пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести дозу препарата следует снизить. Дозу подбирают с учетом индивидуальной переносимости.

Применение у лиц с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий

Перед применением Цисплатин-ЛЭНС следует разбавить.

Как и в случае с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать меры предосторожности при работе с цисплатином. Разведение препарата должно проводиться в асептических условиях персоналом, имеющим опыт в данной области. Необходимо использовать защитные перчатки. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы избежать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками (использовать маску, защитный костюм, защитные очки). При случайном контакте раствора с кожей пораженную область необходимо тщательно промыть водой с мылом. После контакта раствора с кожей могут наблюдаться такие реакции как зуд, жжение и покраснение. При контакте раствора со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой. При вдыхании сообщалось об одышке, боли в груди, раздражении горла и тошноте.

Беременным женщинам следует избегать контакта с цитотоксическими препаратами. Физиологические отходы и рвотные массы необходимо утилизировать с осторожностью. Если раствор становится мутным или имеется нерастворимый осадок, флакон с препаратом необходимо уничтожить.

Поврежденные флаконы следует осматривать при соблюдении мер предосторожности и обращаться с ними как с загрязненными отходами. Загрязненные отходы должны храниться в специально предназначенных для этого контейнерах лечебного заведения. Все материалы, используемые для приготовления и введения препарата, или которые контактировали с цисплатином, а также остатки лекарственного средства должны утилизироваться согласно местным требованиям по утилизации опасных отходов.

Способ введения

Необходимое количество раствора из флакона разводят по меньшей мере в 1 л одного из следующих растворов:

− 0,9 % раствор натрия хлорида;

− смесь 0,9 % раствора натрия хлорида и 5 % раствора глюкозы (1:1), (конечная концентрация: натрия хлорида 0,45 %/глюкозы 2,5 %).

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора составляет 6 − 8 ч при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Нельзя хранить разбавленные растворы в холодильнике или замораживать. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить медленно.

Перед применением следует проверить внешний вид раствора для введения. Использовать можно только прозрачный раствор без видимых частиц.

Не применяйте неразведенный препарат.

Раствор цисплатина для инфузии, должен вводиться в виде внутривенной инфузии в течение 6 − 8 часов.

Не допускайте контакта раствора с материалом, который содержит алюминий. Цисплатин вступает в реакцию с алюминием, образуя черный платиновый осадок.

При введении раствора следует избегать любого устройства, содержащего алюминий, (наборы для внутривенного введения, иглы, катетеры, шприцы и другое оборудование). Цисплатин разлагается при растворении в растворах с низким содержанием хлорида; концентрация хлорида должна быть эквивалентна по меньшей мере 0,45 % раствору натрия хлорида.

В связи с отсутствием исследований о несовместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

Антиоксиданты (такие как натрия метабисульфит), бикарбонаты (натрия бикарбонат), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионной системе.

Побочные реакции зависят от применяемой дозы и могут быть кумулятивными.

Наиболее часто наблюдаемыми (> 10 %) побочными реакциями при применении цисплатина являются гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея), нарушения слуха, нарушения со стороны почек (почечная недостаточность, нефротоксичность, гиперурикемия) и лихорадка. После однократного применения цисплатина примерно у трети пациентов наблюдались тяжелые токсические эффекты со стороны почек, костного мозга и органа слуха; эти эффекты, как правило, были дозозависимыми и кумулятивными. Ототоксичность может быть более тяжелой у детей.

Побочные реакции классифицированы по частоте развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: инфекцииa, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: острый лейкоз, цисплатин увеличивает риск вторичного лейкоза. Риск возникновения вторичного лейкоза зависит от дозы, и не связан с возрастом и половой принадлежностью.

Канцерогенность теоретически возможна (на основе механизма действия цисплатина). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: дозозависимая, кумулятивная и, чаще всего, обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия, наблюдается у 25 – 30 % пациентов, получающих цисплатин. Дисфункция костного мозга.

Часто: значительное снижение уровня лейкоцитов часто происходит примерно через 14 дней после применения препарата (менее 1,5 x 109/л у 5 % пациентов). Примерно через 21 день наблюдается снижение количества тромбоцитов (до 10 % пациентов имели общее количество тромбоцитов менее 50 x 109/л) (период восстановления составляет около 39 дней). Анемия (снижение уровня гемоглобина не более чем 2 г/дл) может возникать с той же частотой, однако обычно начинается позже, чем лейкопения и тромбоцитопения.

Редко: сообщалось о случаях положительной гемолитической анемии (положительная проба Кумбса) которые были обратимыми при условии прекращения применения цисплатина. Имеются данные, опубликованные в литературе о случаях гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. Серьезная дисфункция костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию) может развиться после повышения дозы цисплатина.

Очень редко: тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитико-уремическим синдромом.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности может проявляться в виде сыпи, крапивницы, эритемы или аллергического зуда.

Редко: сообщалось об анафилактических реакциях; гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке.

Может потребоваться лечение с применением антигистаминных препаратов, стероидов, эпинефрина (адреналина). Зафиксированы случаи подавления иммунитета.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко: повышение уровня амилазы в крови.

Очень редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипонатриемия

Нечасто: гипомагниемия

Редко: гипокальциемия, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями электрокардиограммы, которые происходят в результате повреждения почек, вызванного цисплатином, в результате чего канальцевая реабсорбция катионов уменьшается. Гиперхолестеринемия.

Очень редко: повышение уровня железа в крови.

Неизвестно: гиперурикемия, обезвоживание, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нейротоксичность, вызванная цисплатином, характеризуется периферической нейропатией (обычно двусторонней и сенсорной), и редко − потерей вкуса, чувства осязания, либо ретробульбарным оптическим невритом, сопровождающимся понижением остроты зрения и церебральной дисфункцией (спутанность сознания, дизартрия, отдельные случаи корковой слепоты, потери памяти, паралич). Сообщалось о симптоме Лермитта, вегетативной нейропатии и миелопатии спинного мозга.

Редко: церебральные расстройства (включая острые цереброваскулярные осложнения, церебральный артериит, окклюзию сонной артерии, энцефалопатию), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Очень редко: судороги.

Неизвестно: кровоизлияние в мозг, ишемический инсульт, агевзия.

В случае проявления любого из вышеперечисленных церебральных расстройств, следует немедленно прекратить использование цисплатина. Нейротоксичность, вызванная цисплатином, может быть обратимой. Однако этот процесс необратим в 30 – 50 % случаев, даже после прекращения терапии. Нейротоксические симптомы могут появиться после первой дозы цисплатина либо после длительного лечения препаратом. Тяжелая нейротоксичность может появиться у пациентов, получавших цисплатин в высоких концентрациях или в течение длительного периода.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: слепота во время комбинированного лечения с применением цисплатина. После введения высоких доз цисплатина наблюдались нарушения цветового зрения и движения глаз.

Очень редко: после лечения цисплатином сообщалось о случаях отека диска зрительного нерва, неврита зрительного нерва и корковой слепоты. Зафиксирован один случай ретробульбарного одностороннего оптического неврита при снижении остроты зрения после комбинированной химиотерапии с применением цисплатина.

Неизвестно: помутнение зрения, дальтонизм, пигментация сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Очень часто: снижение остроты слуха было зафиксировано у 31 % пациентов, получавших цисплатин 50 мг/м2. Расстройство является кумулятивным, может быть необратимым и иногда ограничивается одним ухом. Ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и/или нарушения слуха на высоких частотах (4000 − 8000 Гц). Понижение остроты слуха на частотах 250 − 2000 Гц (нормальный слуховой диапазон) была отмечена у 10 – 15 % пациентов.

Часто: может наблюдаться глухота и вестибулярная токсичность в сочетании с головокружением. Предварительная или одновременная радиотерапия в краниальной области увеличивает риск потери слуха.

Редко: пациент может быть не в состоянии вести нормальный разговор. Цисплтин- индуцированное снижение слуха может иметь серьезные последствия для детей и пожилых пациентов.

Нарушение со стороны сердца

Часто: аритмия, включая брадикардию, тахикардию и другие изменения электрокардиограммы, например, изменения ST-сегмента, признаки ишемии миокарда, особенно в сочетании с другими цитотоксическими агентами.

Редко: возможны гипертония и инфаркт миокарда, даже спустя несколько лет после химиотерапии. Тяжелое поражение коронарных артерий.

Очень редко: остановка сердца. Согласно сообщению, была зафиксирована после лечения цисплатином в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

Неизвестно: расстройства сердечной деятельности.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: флебит в месте инъекции после внутривенного введения.

Очень редко: сосудистые расстройства (церебральная ишемия и ишемия миокарда, нарушение периферического кровообращения, связанные с синдромом Рейно).

Неизвестно: тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, пневмония и дыхательная недостаточность.

Неизвестно: тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: потеря аппетита, тошнота, рвота и диарея происходят через 1 − 4 ч после применения цисплатина.

Нечасто: металлический осадок на деснах.

Редко: стоматит, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения функции печени с повышением трансаминаз и билирубина в крови являются обратимыми.

Редко: были отмечены пониженные уровни альбумина в крови, что может быть связано с применением цисплатина.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема и язвы на коже могут возникать в месте инъекции после внутривенного введения.

Нечасто: алопеция.

Неизвестно: сыпь на коже.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Неизвестно: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: почечная недостаточностьb после применения однократной или нескольких доз цисплатина. Легкая обратимая почечная дисфункция может наблюдаться после введения однократной дозы цисплатина (20 − 50 м /м2). Применение однократной высокой дозы (50 − 120 мг/м2) или повторного ежедневного применения цисплатина может привести к почечной недостаточности с тубулярным некрозом, проявляющимся в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность является кумулятивной и может наступить через 2 − 3 дня или через две недели после введения первой дозы цисплатина. Уровни креатинина и мочевины в сыворотке могут быть повышенными. Нефротоксичность наблюдалась у 28 – 36 % пациентов без достаточной гидратации после применения однократной дозы цисплатина в дозе 50 мг/м2.

Гиперурикемия может протекать бессимптомно или в виде подагры. Гиперурикемия была зафиксирована у 25 – 30 % пациентов в сочетании с нефротоксичностью.

Гиперурикемия и гиперальбуминемия могут предрасполагать к цисплатин-индуцированной нефротоксичности.

Неизвестно: острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: аномальный сперматогенез и овуляция, а также болезненные гинекомастии. Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: экетравазацияс.

Нечасто: икота, астения, недомогание.

а. Инфекционные осложнения привели к смерти у некоторых пациентов.

b. Повышение уровня мочевины, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке и/или снижение клиренса креатинина приводят к почечной недостаточности /отказу почек.

c. Локальная токсикация мягких тканей, вызванная экстравазацией, включает целлюлит, фиброз и некроз тканей (часто), боль (часто), отек (часто), эритему (часто).