Церезим: инструкция по применению

После разведения 10,2 мл воды для инъекций каждый флакон содержит:

активное вещество-. 40 единиц*/мл имиглюцеразы**.

вспомогательные вещества: маннитол, цитрат натрия, моногидрат лимонной кислоты, полисорбат 80.

*Ферментная единица (Ед) равна количеству фермента, необходимому для катализа гидролиза одного микромоля синтетического субстрата пара-нитрофенил β-D- глюкопиранозида (pNP-Glc) в минуту при 37°С.

**Имиглюцераза представляет собой модифицированную форму кислой β-глюкозидазы человека, получаемую технологией рекомбинантной ДНК в культуре клеток яичника китайского хомячка, гликозилированная маннозой для облегчения проникновения в макрофаги.

Белый или беловатый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ. Ферменты. Имиглюцераза. Код ATX: А16АВ02.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Болезнь Гоше является редкой рецессивно-наследуемой метаболической патологией, вызываемой недостаточностью лизосомального фермента кислой р-глюкозидазы. Фермент участвует в расщеплении глюкозилцерамида, который является ключевым компонентом липидных структур клеточных мембран, до глюкозы и церамида. У пациентов с болезнью Гоше расщепление глюкозилцерамида нарушено, что приводит к накоплению большого количества этого субстрата в лизосомах макрофагов (так называемых «клетках Гоше») и ведет к развитию вторичной патологии.

Клетки Гоше обычно находят в печени, селезенке и костном мозге, иногда - в легких, почках и кишечнике. Клинически болезнь Гоше проявляется гетерогенно. Наиболее частыми проявлениями болезни являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, анемия и патология скелета. Аномалии скелета чаще всего являются наиболее ослабляющими и инвалидизирующими при болезни Гоше. Проявления со стороны скелета включают инфильтрацию костного мозга, остеонекроз, боль в костях и костные кризы, остеопению и остеопороз, патологические переломы, нарушение роста.

Болезнь Гоше ассоциирована с увеличенной продукцией глюкозы и увеличенным уровнем расхода энергии в покое, что может привезти к утомляемости и кахексии. У пациентов с болезнью Гоше также может наблюдаться не явно выраженный воспалительный процесс. К тому же, болезнь Гоше ассоциируется с повышенным риском нарушений иммунной системы, таких как гипериммуноглобулинемия, поликлональная гаммапатия, моноклональная гаммапатия неопределенной значимости (MGUS) и множественная миелома.

Течение болезни Гоше обычно характеризуется прогрессированием с риском развития необратимых изменений в различных органах. Клинические проявления болезни Гоше отрицательно сказываются на качестве жизни. Болезнь Гоше связана с повышенной заболеваемостью и ранней смертностью. Симптомы, проявляющиеся в детстве, обычно связаны с более серьезным случаем болезни Гоше. У детей заболевание приводит к задержке роста и отсроченному половому созреванию.

Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. У пациентов после спленэктомии риск легочной гипертензии повышен. Терапия Церезимом снижает потребность в спленэктомии в большинстве случаев, а раннее начало лечения Церезимом ассоциировано со сниженным риском развития легочной гипертензии. Необходимо периодически тестировать пациента с болезнью Гоше на наличие легочной гипертензии.

Пациенты с установленным диагнозом легочной гипертензии должны получать адекватные дозы Церезима для того, чтобы контролировать течение имеющейся болезни Гоше, а также им может потребоваться дополнительная специфическая терапия легочной гипертензии.

Имиглюцераза (рекомбинантная тропная к макрофагам кислая β-глюкозидаза) замещает дефектный фермент, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом, коррегируя патофизиологию и предотвращая развитие вторичной патологии. Церезим уменьшает размеры печени и селезенки, устраняет или уменьшает анемию и тромбоцитопению, улучшает минеральную плотность костей, уменьшает поражение костного мозга, а также боль в костях, предотвращает костные кризы. Церезим снижает уровень расходования энергии в покое. Препарат улучшает психические и физические аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим снижает содержание хитотриозидазы, биомаркера накопления гликозилцерамида в макрофагах, что является показателем ответа на терапию. У детей Церезим способствует нормальному пубертатному развитию, индуцирует скачок роста, что приводит к нормальному росту и нормальной минерализации костной ткани во взрослом возрасте.

Скорость и выраженность ответа на терапию Церезимом дозозависимы. В основном, улучшения по системам органов с высокой скоростью обновления, таких как система кроветворения, можно заметить за более короткий срок, в сравнении с системами с низкой скоростью обновления, такими как костная.

В анализе ICGG регистра болезни Гоше большой когорты пациентов (n=528) с I типом заболевания, исследовались временные и дозозависимые эффекты Церезима на гематологические и висцеральные параметры (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объем печени и селезенки) в диапазоне доз от 15, 30 до 60 ЕД/кг массы тела один раз каждые 2 недели. У пациентов, получавших дозу 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели улучшение было более быстрым и эффективным, в сравнении с терапией более низкими дозами.

Подобно этому, при анализе ICGG регистра болезни Гоше и оценке минеральной плотности костной ткани при помощи двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) у 342 пациентов после 8 лет лечения было выявлено, что нормальные показатели костной плотности были достигнуты у пациентов, получавших дозу Церезима 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели, но не при более низких дозах 15 и 30 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели (Wenstrup et al, 2007).

В исследовании, изучавшем 2 когорты пациентов, получавших среднюю дозу 80 ЕД/кг массы тела каждые 4 недели и 30 ЕД/кг массы тела каждые 4 недели было выявлено, что среди пациентов с показателем нагруженности костного мозга клетками Гоше ≥ 6 у большинства из когорты с более высокой дозой (33%, n=22) отмечалось снижение показателя на 2 пункта после 24 месяцев терапии Церезимом, в сравнении с пациентами из когорты с более низкой дозой (10%, n=13) (de Fost, 2006).

Терапия Церезимом в дозе 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели приводила к уменьшению боли в костях через 3 месяца, к снижению частоты костных кризов через 12 месяцев, а также к улучшению минеральной плотности костной ткани через 24 месяца (Sims et al, 2008).

Обычной частотой ведения является раз в 2 недели. У пациентов со стабильной болезнью Гоше 1 типа исследовалась поддерживающая терапия при введении каждые 4 недели (Q4) в той же накопительной дозе, как и при введении каждые две недели (Q2). Составной итоговый показатель включал изменение уровня гемоглобина, тромбоцитов, объема печени и селезенки, числа костных кризов, а также показателей патологии костной ткани; вторым итоговым показателем считалось достижение определенных терапевтических целей при болезни Гоше по гематологическим и висцеральным показателям. Достигли составного итогового показателя к 24 месяцам терапии 63% из Q4- и 81% из Q2-rpynm>i лечения; разница не являлась статистически значимой, основываясь на 95% ДИ (-0,357, 0,058). 89% пациентов из группы Q4 и 100% пациентов из группы Q2 достигли определенных терапевтических целей; разница не являлась статистически значимой, основываясь на 95% ДИ (-0,231, 0,060). Таким образом, режим Q4 является вариантом терапии для взрослых пациентов со стабильной резидуальной болезнью Гоше 1 типа, но клинические данные ограничены.

Не проводилось контролируемых клинических исследований в отношении эффективности Церезима при неврологических проявлениях заболевания. Таким образом, нельзя сделать вывод об эффекте ферментзаместительной терапии на неврологические симптомы болезни Гоше.

Медицинским работникам и работникам системы здравоохранения рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Гоше в «ICGG Gaucher Registry», включая тех, у кого наблюдаются хронические нейропатические симптомы. Данные пациента в регистре анонимны. Целью создания «ICGG Gaucher Registry» является изучение болезни Гоше и эффектов ферментзаместительной терапии, что в конечном счете приведет к более безопасному и эффективному применению Церезима.

Фармакокинетика

При 1-часовой внутривенной инфузии 4 доз (7,5, 15, 30, 60 ЕД/кг) имиглюцеразы равновесное состояние ферментативной активности достигалось через 30 минут. После инфузии ферментная активность в плазме быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс равнялся от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее ±SD, 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг). Объем распределения, адаптированный под массу тела составлял от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее ±SD, 0,12 ± 0,02 л/кг). Данные показатели не зависят от дозы и продолжительности инфузии, однако было исследовано только 1 или 2 пациента при каждом уровне дозы и скорости введения.

Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические данные не выявили опасности применения у людей, основываясь на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной и повторной доз, а также генотоксичности.

Лекарственное средство Церезим (имиглюцераза) показано для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без нейронопатических проявлений (Тип 1) или с хроническими нейронопатическими проявлениями (Тип 3), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания.

Неневрологические проявления болезни Гоше включают одно или несколько из следующих состояний:

анемия (после исключения других возможных причин, таких как дефицит железа);

тромбоцитопения;

поражение костной ткани (после исключения других причин, таких как дефицит витамина D);

гепатомегалия или спленомегалия.