Церезим : инструкция по применению

После разведения 10,2 мл воды для инъекций каждый флакон содержит:

активное вещество-. 40 единиц*/мл имиглюцеразы**.

вспомогательные вещества: маннитол, цитрат натрия, моногидрат лимонной кислоты, полисорбат 80.

*Ферментная единица (Ед) равна количеству фермента, необходимому для катализа гидролиза одного микромоля синтетического субстрата пара-нитрофенил β-D- глюкопиранозида (pNP-Glc) в минуту при 37°С.

**Имиглюцераза представляет собой модифицированную форму кислой β-глюкозидазы человека, получаемую технологией рекомбинантной ДНК в культуре клеток яичника китайского хомячка, гликозилированная маннозой для облегчения проникновения в макрофаги.

Белый или беловатый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ. Ферменты. Имиглюцераза. Код ATX: А16АВ02.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Болезнь Гоше является редкой рецессивно-наследуемой метаболической патологией, вызываемой недостаточностью лизосомального фермента кислой р-глюкозидазы. Фермент участвует в расщеплении глюкозилцерамида, который является ключевым компонентом липидных структур клеточных мембран, до глюкозы и церамида. У пациентов с болезнью Гоше расщепление глюкозилцерамида нарушено, что приводит к накоплению большого количества этого субстрата в лизосомах макрофагов (так называемых «клетках Гоше») и ведет к развитию вторичной патологии.

Клетки Гоше обычно находят в печени, селезенке и костном мозге, иногда - в легких, почках и кишечнике. Клинически болезнь Гоше проявляется гетерогенно. Наиболее частыми проявлениями болезни являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, анемия и патология скелета. Аномалии скелета чаще всего являются наиболее ослабляющими и инвалидизирующими при болезни Гоше. Проявления со стороны скелета включают инфильтрацию костного мозга, остеонекроз, боль в костях и костные кризы, остеопению и остеопороз, патологические переломы, нарушение роста.

Болезнь Гоше ассоциирована с увеличенной продукцией глюкозы и увеличенным уровнем расхода энергии в покое, что может привезти к утомляемости и кахексии. У пациентов с болезнью Гоше также может наблюдаться не явно выраженный воспалительный процесс. К тому же, болезнь Гоше ассоциируется с повышенным риском нарушений иммунной системы, таких как гипериммуноглобулинемия, поликлональная гаммапатия, моноклональная гаммапатия неопределенной значимости (MGUS) и множественная миелома.

Течение болезни Гоше обычно характеризуется прогрессированием с риском развития необратимых изменений в различных органах. Клинические проявления болезни Гоше отрицательно сказываются на качестве жизни. Болезнь Гоше связана с повышенной заболеваемостью и ранней смертностью. Симптомы, проявляющиеся в детстве, обычно связаны с более серьезным случаем болезни Гоше. У детей заболевание приводит к задержке роста и отсроченному половому созреванию.

Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. У пациентов после спленэктомии риск легочной гипертензии повышен. Терапия Церезимом снижает потребность в спленэктомии в большинстве случаев, а раннее начало лечения Церезимом ассоциировано со сниженным риском развития легочной гипертензии. Необходимо периодически тестировать пациента с болезнью Гоше на наличие легочной гипертензии.

Пациенты с установленным диагнозом легочной гипертензии должны получать адекватные дозы Церезима для того, чтобы контролировать течение имеющейся болезни Гоше, а также им может потребоваться дополнительная специфическая терапия легочной гипертензии.

Имиглюцераза (рекомбинантная тропная к макрофагам кислая β-глюкозидаза) замещает дефектный фермент, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом, коррегируя патофизиологию и предотвращая развитие вторичной патологии. Церезим уменьшает размеры печени и селезенки, устраняет или уменьшает анемию и тромбоцитопению, улучшает минеральную плотность костей, уменьшает поражение костного мозга, а также боль в костях, предотвращает костные кризы. Церезим снижает уровень расходования энергии в покое. Препарат улучшает психические и физические аспекты качества жизни при болезни Гоше. Церезим снижает содержание хитотриозидазы, биомаркера накопления гликозилцерамида в макрофагах, что является показателем ответа на терапию. У детей Церезим способствует нормальному пубертатному развитию, индуцирует скачок роста, что приводит к нормальному росту и нормальной минерализации костной ткани во взрослом возрасте.

Скорость и выраженность ответа на терапию Церезимом дозозависимы. В основном, улучшения по системам органов с высокой скоростью обновления, таких как система кроветворения, можно заметить за более короткий срок, в сравнении с системами с низкой скоростью обновления, такими как костная.

В анализе ICGG регистра болезни Гоше большой когорты пациентов (n=528) с I типом заболевания, исследовались временные и дозозависимые эффекты Церезима на гематологические и висцеральные параметры (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, объем печени и селезенки) в диапазоне доз от 15, 30 до 60 ЕД/кг массы тела один раз каждые 2 недели. У пациентов, получавших дозу 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели улучшение было более быстрым и эффективным, в сравнении с терапией более низкими дозами.

Подобно этому, при анализе ICGG регистра болезни Гоше и оценке минеральной плотности костной ткани при помощи двойной рентгеновской абсорбциометрии (DXA) у 342 пациентов после 8 лет лечения было выявлено, что нормальные показатели костной плотности были достигнуты у пациентов, получавших дозу Церезима 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели, но не при более низких дозах 15 и 30 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели (Wenstrup et al, 2007).

В исследовании, изучавшем 2 когорты пациентов, получавших среднюю дозу 80 ЕД/кг массы тела каждые 4 недели и 30 ЕД/кг массы тела каждые 4 недели было выявлено, что среди пациентов с показателем нагруженности костного мозга клетками Гоше ≥ 6 у большинства из когорты с более высокой дозой (33%, n=22) отмечалось снижение показателя на 2 пункта после 24 месяцев терапии Церезимом, в сравнении с пациентами из когорты с более низкой дозой (10%, n=13) (de Fost, 2006).

Терапия Церезимом в дозе 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели приводила к уменьшению боли в костях через 3 месяца, к снижению частоты костных кризов через 12 месяцев, а также к улучшению минеральной плотности костной ткани через 24 месяца (Sims et al, 2008).

Обычной частотой ведения является раз в 2 недели. У пациентов со стабильной болезнью Гоше 1 типа исследовалась поддерживающая терапия при введении каждые 4 недели (Q4) в той же накопительной дозе, как и при введении каждые две недели (Q2). Составной итоговый показатель включал изменение уровня гемоглобина, тромбоцитов, объема печени и селезенки, числа костных кризов, а также показателей патологии костной ткани; вторым итоговым показателем считалось достижение определенных терапевтических целей при болезни Гоше по гематологическим и висцеральным показателям. Достигли составного итогового показателя к 24 месяцам терапии 63% из Q4- и 81% из Q2-rpynm>i лечения; разница не являлась статистически значимой, основываясь на 95% ДИ (-0,357, 0,058). 89% пациентов из группы Q4 и 100% пациентов из группы Q2 достигли определенных терапевтических целей; разница не являлась статистически значимой, основываясь на 95% ДИ (-0,231, 0,060). Таким образом, режим Q4 является вариантом терапии для взрослых пациентов со стабильной резидуальной болезнью Гоше 1 типа, но клинические данные ограничены.

Не проводилось контролируемых клинических исследований в отношении эффективности Церезима при неврологических проявлениях заболевания. Таким образом, нельзя сделать вывод об эффекте ферментзаместительной терапии на неврологические симптомы болезни Гоше.

Медицинским работникам и работникам системы здравоохранения рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Гоше в «ICGG Gaucher Registry», включая тех, у кого наблюдаются хронические нейропатические симптомы. Данные пациента в регистре анонимны. Целью создания «ICGG Gaucher Registry» является изучение болезни Гоше и эффектов ферментзаместительной терапии, что в конечном счете приведет к более безопасному и эффективному применению Церезима.

Фармакокинетика

При 1-часовой внутривенной инфузии 4 доз (7,5, 15, 30, 60 ЕД/кг) имиглюцеразы равновесное состояние ферментативной активности достигалось через 30 минут. После инфузии ферментная активность в плазме быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс равнялся от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее ±SD, 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг). Объем распределения, адаптированный под массу тела составлял от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее ±SD, 0,12 ± 0,02 л/кг). Данные показатели не зависят от дозы и продолжительности инфузии, однако было исследовано только 1 или 2 пациента при каждом уровне дозы и скорости введения.

Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические данные не выявили опасности применения у людей, основываясь на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной и повторной доз, а также генотоксичности.

Лекарственное средство Церезим (имиглюцераза) показано для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без нейронопатических проявлений (Тип 1) или с хроническими нейронопатическими проявлениями (Тип 3), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания.

Неневрологические проявления болезни Гоше включают одно или несколько из следующих состояний:

Повышенная чувствительность к активному веществу или любым вспомогательным веществам.

Способ применения и дозы

Лечение заболевания должно проводиться под контролем врача, обладающего знаниями о лечении болезни Гоше.

Дозы

Учитывая гетерогенность и мультисистемный характер болезни Гоше, дозу для каждого пациента следует подбирать индивидуально после тщательной оценки клинических проявлений заболевания. Как только будет определен индивидуальный ответ пациента на основании оценки клинической картины заболевания, принимается решение о дозе и частоте приема препарата для поддержания уже достигнутого уровня или дальнейшего улучшения клинических показателей.

Для терапии некоторых или всех неневрологических проявлений болезни был одобрен ряд режимов дозирования. При начальной дозе 60 ЕД/кг массы тела каждые 2 недели отмечалось улучшение гематологических и висцеральных параметров через 6 месяцев терапии, а более продолжительный прием либо приостанавливал поражение, либо улучшал состояние костной ткани. Назначение таких низких доз, как 15 Ед/кг массы тела каждые 2 недели улучшало гематологические параметры и уменьшало органомегалию, но не влияло на состояние костной ткани. Обычной частотой применения является один раз в 2 недели; большинство данных получено для этой частоты.

Применение в педиатрии

Для педиатрических пациентов не требуется коррекции дозы.

Эффективность Церезима в отношении неврологических проявлений при болезни Гоше с повреждением нервной системы не установлена, таким образом, при данных симптомах режимы дозирования не могут быть рекомендованы.

Способ применения

После разведения препарат вводят с помощью в/в инфузии. При первых применениях скорость введения Церезима не должна превышать 0,5 ЕД/кг массы тела в минуту. При последующих введениях скорость может быть увеличена, но не должна превышать 1 Ед на кг массы тела в минуту. Повышение скорости введения должно проводится под контролем медицинского работника.

Медицинским работникам следует регистрировать пациентов с болезнью Гоше в «ICGG Gaucher Registry», включая пациентов с симптомами хронического повреждения нервной системы.

Особые предупреждения и меры предосторожности

Повышенная чувствительность

Согласно последним данным скрининга ELISA и последующего подтверждающего теста радиоиммунопреципитации, в течение первого года терапии у 15% пациентов образуются антитела IgG к имиглюцеразе. По всей видимости, антитела к имиглюцеразе у данных пациентов образуются к 6 месяцу терапии и редко - после 12 месяцев терапии. Предполагается, что пациенты с низким ответом на терапию должны периодически тестироваться на формирование IgG антител к имиглюцеразе.

У пациентов с антителами к имиглюцеразе риск развития реакций гиперчувствительности выше. Если у пациента развилась реакция, похожая на реакцию гиперчувствительности, рекомендуется провести тестирование на антитела к имиглюцеразе. Как и в случае любого внутривенного белкового продукта, могут развиваться выраженные аллергические реакции гиперчувствительности, но они наблюдаются нечасто. При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить терапию Церезимом и назначить соответствующее лечение. Необходимо руководствоваться современными стандартами неотложной терапии.

У пациентов с антителами или симптомами гиперчувствительности к Цередазе (алглюцеразе) следует соблюдать осторожность при назначении Церезима (имиглюцеразы).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит натрий, применяется в/в после разведения в 0,9% растворе хлорида натрия. После разведения раствор содержит 1,24 ммоль натрия (400 Ед/10 мл). Данный факт следует учитывать при назначении пациентам на низкосолевой диете.

Инструкции по применению и обращению

Каждый флакон с препаратом предназначен для однократного применения.

Концентрат для приготовления раствора должен быть восстановлен водой для инъекций, затем разведен 0,9% раствором натрия хлорида и только после этого введен посредством внутривенной инфузии.

Следует подсчитать количество флаконов для использования, на основании индивидуальной дозы пациента, затем достать флаконы из холодильника.

Может потребоваться небольшая коррекция дозы во избежание утилизации частично использованных флаконов. Доза может быть округлена до ближайшего целого флакона, в то время как общая месячная доза не меняется.

Соблюдение правил асептики

Восстановление

Каждый флакон восстановите 10,2 мл воды для инъекций. Избегайте интенсивного перемешивания раствора. Аккуратно перемешайте без вспенивания раствор. Восстановленный объем равен 10,6 мл. pH восстановленного раствора приблизительно равна 6,1.

После восстановления раствор представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без инородных примесей. Восстановленный раствор перед применением должен быть разведен. Перед дальнейшим разведением осмотрите раствор в каждом флаконе на предмет инородных частиц и изменения цвета. Не применяйте раствор с инородными частицами или измененным цветом. После восстановления, быстро разведите раствор и не храните для последующего применения.

Разведение

Восстановленный раствор содержит 40 единиц имиглюцеразы в одном мл. Восстановленный объем позволяет аккуратно извлечь 10,0 мл (что соответствует 400 ЕД имиглюцеразы) из каждого флакона. Извлеките 10,0 мл восстановленного раствора из каждого флакона и объедините забранные объемы в зависимости от назначенной дозы. Затем разведите объединенный объем при помощи 0,9% раствора хлорида натрия для внутривенного введения до общего объема от 100 до 200 мл. Аккуратно перемешайте полученный раствор.

Рекомендуется вводить разведенный раствор через продольный низкобелковый 0,2 мкм фильтр для удаления любых белковых частиц. Это не приведет к потере активности имиглюцеразы. Рекомендовано ввести разведенный раствор в течение 3 часов. Препарат, разведенный в 0,9% растворе натрия хлорида, остается химически стабильным при хранении до 24 часов при температуре от 2°С до 8°С в защищенном от света месте; однако микробиологическая безопасность зависит от того, было ли восстановление и разведение проведено асептически.

Церезим не содержит консервантов. Любой неиспользованный продукт или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Не проводилось исследований лекарственных взаимодействий.

Влияние на фертильность, применение при беременности и кормлении грудью

Доступен ограниченный опыт применения при 150 случаях беременности (в основном основанный на спонтанных сообщениях и обзоре литературы), подтверждающий, что применение Церезима во время беременности позволяет контролировать симптомы болезни Гоше. Более того, согласно данным источникам, не были выявлены случаи мальформаций у плода при применении Церезима, несмотря на низкую статистическую доказательность. Гибель плода регистрировалась редко, однако остается неясным, следует ли ее связывать с приемом Церезима или имеющейся болезнью Гоше.

Не было проведено исследований на животных для оценки эффектов Церезима при беременности, эмбрио/фетогенезе, родах и постнатальном периоде. Неизвестно, проникает ли Церезим через плаценту в организм развивающегося плода.

У беременных с болезнью Гоше или желающих забеременеть необходимо проводить оценку соотношения польза/риск. При беременности у пациенток с болезнью Гоше может наблюдаться период повышения активности болезни во время беременности или послеродового периода, что проявляется повышением риска поражения костей, развития цитопении, кровотечений, повышением потребности в трансфузионной терапии. И беременность, и лактация влияют на кальциевый гомеостаз, ускоряя костный обмен, что вносит вклад в поражение костной системы при болезни Гоше.

Следует рекомендовать рассмотреть возможность начала терапии Церезимом женщинам с болезнью Гоше до наступления беременности для достижения оптимального результата. Для женщин, уже принимающих Церезим, следует рассмотреть возможность продолжения терапии во время беременности. Необходимо тщательно следить за течением беременности и проявлениями заболевания для индивидуального подбора дозы в соответствии с потребностями пациентки и ответом на терапию.

Неизвестно, выделяется ли активное вещество с молоком, однако, фермент, скорее всего, разрушается в желудочно-кишечном тракте ребенка.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Церезим не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

В таблице ниже нежелательные эффекты представлены в соответствие с системами органов и частотой развития (частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000). В каждой группе по частоте развития эффекты представлены в порядке убывания их тяжести.

Симптомы гиперчувствительности (отмечены в таблице знаком *) были отмечены у около 3% пациентов. Данные симптомы проявлялись во время или сразу после введения, купировались антигистаминными средствами и/или кортикостероидами. Пациентам рекомендуется прекратить введение препарата и связаться со своим врачом при возникновении данной симптоматики.

Не было зарегистрировано случаев передозировки. Применялись дозы до 240 Ед/кг массы тела один раз в две недели.

Несовместимость

В отсутствии исследований совместимости данный медицинский препарат не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами.

Форма выпуска и упаковка

Церезим выпускается во флаконах из боросиликатного прозрачного стекла гидролитического класса 1 вместимостью 20 мл, укупоренных пробкой из силиконизированного бутилкаучука и крышкой типа «флип-офф» с защитой от несанкционированного доступа. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

После восстановления с 10,2 мл воды для инъекций отбирают только 10,0 мл раствора, что эквивалентно дозе 400 ЕД имиглюцеразы.

Для обеспечения объема, достаточного для точного дозирования, каждый флакон после разведения 10,2 мл воды для инъекций содержит дополнительные 0,6 мл раствора.

Хранить при температуре 2°С - 8°С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Невскрытые флаконы:

2 года/

Готовый раствор:

С точки зрения микробиологической безопасности продукт следует использовать немедленно. Если этого не сделано, за условия хранения до введения отвечает потребитель, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2° до 8° С в защищенном от света месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Джензайм Европа Б.В., Гуимиир 10, 1411 ДД Наарден, Нидерланды.

Производитель

Джензайм Ирландия Лтд, АйДиЭй Индастриал Парк, Олд Килмиден Роуд, Уотерфорд, Ирландия.