Церезим: инструкция по применению

Каждый флакон содержит 400 ЕД* имиглюцеразы **.

После восстановления раствор содержит 40 ЕД (приблизительно 1,0 мг) имиглюцеразы в 1 мл (400 ЕД 10мл).

* ЕД обозначает количество фермента, которое катализирует гидролиз одного микромоля синтетического субстрата пара-нитрофенил β-D-глюкопиранозида (рNP-Glc) за 1 минуту при температуре 37°С.

** Имиглюцераза - модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, продуцируемая клетками яичников китайских хомячков с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, с маннозной модификацией для направленного взаимодействия макрофагами.

вспомогательные вещества: маннитол, цитрат натрия, моногидрат лимонной кислоты, полисорбат 80.

Белый или беловатый лиофилизированный порошок.

Прочие средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушения обмена веществ. Ферменты. Имиглюцераза.

Код ATX: А16АВ02.

Фармакодинамика

Болезнь Гоше является редкой рецессивно-наследуемой метаболической патологией, вызываемой недостаточностью лизосомального фермента кислой β-глюкозидазы. Фермент участвует в расщеплении глюкозилцерамида, который является ключевым компонентом липидных структур клеточных мембран, до глюкозы и церамида. У пациентов с болезнью Гоше расщепление глюкозилцерамида нарушено, что приводит к накоплению большого количества этого субстрата в лизосомах макрофагов (так называемых «клетках Гоше») и ведет к развитию вторичной патологии.

Клетки Гоше обычно находят в печени, селезенке и костном мозге, иногда - в легких, почках и кишечнике. С клинической точки зрения болезнь Гоше характеризуется гетерогенным и фенотипическим спектром. Наиболее частыми проявлениями болезни являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, анемия и патологические изменения костной ткани. Патологические изменения костной ткани часто являются наиболее инвалидизирующими проявлениями болезни Гоше. Они включают инфильтрацию костного мозга, остеонекроз, боль в костях и костные кризы, остеопению и остеопороз, патологические переломы, нарушение роста.

Болезнь Гоше связана с повышенной продукцией глюкозы и повышенной степенью энергетических затрат в покое, что может вносить вклад в появление повышенной утомляемости и развитие кахексии. У пациентов с болезнью Гоше также могут быть слабо выраженные воспалительные изменения. Кроме того, болезнь Гоше связана с повышенным риском развития диспротеинемии в форме гипергаммаглобулинемии, поликлональной гаммапатии, моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии и миеломной болезни.

Как правило, течение болезни Гоше характеризуется прогрессированием с риском развития необратимых осложнений, с течением времени появляющихся со стороны различных органов. Клинические проявления болезни Гоше могут неблагоприятно сказываться на качестве жизни. Болезнь Гоше характеризуется проблемой повышенной заболеваемости и ранней смертности. При появлении признаков и симптомов в детском возрасте, как правило, заболевание протекает тяжелее. У детей болезнь Гоше может привести к задержке роста и полового развития.

Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. У пациентов после спленэктомии риск легочной гипертензии повышен. Терапия Церезимом снижает потребность в спленэктомии в большинстве случаев, а раннее начало лечения Церезимом ассоциировано со сниженным риском развития легочной гипертензии. Необходимо периодически тестировать пациента с болезнью Гоше на наличие легочной гипертензии и проводить сравнительную оценку в динамике.

Пациенты с установленным диагнозом легочной гипертензии должны получать, в частности, адекватные дозы Церезима для того, чтобы контролировать течение имеющейся фоновой болезни Гоше, а также следует провести оценку на необходимость назначения дополнительной специфической терапии легочной гипертензии.

Фармакодинамические свойства

Имиглюцераза (рекомбинантная макрофаг-таргетированная кислая β-глюкозидаза) замещает недостаток фермента, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом корректируя начальные патофизиологические изменения и предотвращая развитие вторичных патологических проявлений заболевания.

Церезим приводит к уменьшению размеров селезенки и печени, уменьшает или устраняет анемию и тромбоцитопению, улучшает минеральную плотность костей, уменьшает поражение костного мозга, ослабляет или устраняет боль в костях и костные кризы. Церезим снижает степень энергетических затрат в покое.

Было показано, что он улучшает как ментальные, так и физические характеристики качества жизни пациентов с болезнью Гоше. Церезим снижает уровень хитотриозидазы биомаркера накопления глюкозилцерамида в макрофагах и ответа на проводимую терапию. Было показано, что при применении у детей Церезим способствует нормальному половому развитию и наверстыванию роста, что во взрослом возрасте проявляется нормальным ростом и нормальной минеральной плотностью костной ткани.

Данные о клинической эффективности и безопасности

Скорость и степень выраженности ответа на назначение Церезима зависят от дозы. Как правило, улучшения со стороны систем органов быстрее появляются в системах с более высокой скоростью метаболизма, например, - со стороны системы крови, по сравнению с теми, где этот процесс происходит медленнее, - как, например, костная ткань.

В регистре пациентов с болезнью Гоше Объединенной международной группы по изучению болезни Гоше (ICGG) анализ большой группы пациентов (n=528) с болезнью Гоше 1 типа показал эффект Церезима, зависимый от времени и дозы, в отношении гематологических и висцеральных проявлений (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, размеры печени и селезенки) в дозах, составлявших 15, 30 и 60 ЕД/кг массы тела один раз в 2 недели. Пациенты, получавшие 60 ЕД/кг массы тела один раз в 2 недели продемонстрировали более быстрое улучшение и наибольший максимальный эффект лечения по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы.

Сходным образом, в регистре пациентов с болезнью Гоше (ICGG) анализ минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показал, что у 342 пациентов после 8 лет терапии был достигнут нормальный уровень минеральной плотности костной ткани при применении дозы Церезима, равной 60 ЕД/кг массы тела один раз в 2 недели, но этого не было отмечено при более низких дозах 15 и 30 ЕД/кг массы тела один раз в 2 недели (Wenstrup и др., 2007).

В исследовании по оценке 2 групп пациентов, получавших средние дозы в 80 ЕД/кг массы тела и 30 ЕД/кг массы тела один раз в 4 недели, среди пациентов, степень инфильтрации костного мозга >6, у большего числа в группе с более высокой дозой (33%; п=22) было достигнуто снижение инфильтрации на 2 балла после 24 месяцев терапии Церезимом по сравнению с группой, получавшей более низкую дозу (10%; п=13) (de Fost и др., 2006).

Терапия Церезимом в дозе 60 ЕД/кг массы тела один раз в 2 недели привела к снижению выраженности болей в спине по прошествии 3 месяцев, в течение 12 месяцев уменьшилась выраженность костных кризов, а минеральная плотность костной ткани улучшилась в течение 24 месяцев терапии (Sims и др., 2008).

Обычно частота инфузий составляет один раз в 2 недели (см. раздел «Способ применения и дозы»). У взрослых пациентов со стабильными остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа исследовалась поддерживающая терапия при введении один раз в 4 недели (Q4) в той же суммарной дозе, как и при введении один раз в 2 недели (Q2). Предварительно определенная комбинированная конечная точка исследования включала изменение уровня гемоглобина, числа тромбоцитов, размеров печени и селезенки, показателя костных кризов и изменений со стороны костной ткани; дополнительной конечной точкой являлось достижение или поддержание определенных терапевтических эффектов при болезни Гоше по гематологическим и висцеральным показателям. Комбинированной конечной точки достигли к 24 месяцам терапии 63% пациентов из Q4- и 81% пациентов из Q2-группы лечения, различия не были статистически достоверны при доверительном интервале 95% (- 0,357; 0,058). 89% пациентов из группы Q4 и 100% пациентов из группы Q2 соответствовали конечной точке, основанной на положительном терапевтическом эффекте, различия не были статистически достоверны при доверительном интервале 95% (-0,231; 0,060). Режим введения Q4 может представлять собой вариант терапии для некоторых взрослых пациентов со стабильными остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа, но клинические данные ограничены.

Не проводилось контролируемых клинических исследований в отношении эффективности Церезима при неврологических проявлениях заболевания. Таким образом, отсутствуют выводы об эффекте ферментозаместительной терапии на неврологические проявления болезни Гоше.

Врачам и медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая тех, у которых были отмечены хронические нейропатические проявления данного заболевания, в регистре пациентов с болезнью Гоше Объединенной международной группы по изучению болезни Гоше (ICGG). В данном регистре собраны анонимные данные по пациентам. Целью создания регистра пациентов с болезнью Гоше (ICGG) является изучение болезни Гоше, и оценка эффективности ферментозаместительной терапии, что в конечном итоге является предпосылкой повышения безопасности и эффективности применения Церезима.

Фармакокинетика

В результате внутривенных инфузий 4 доз имиглюцеразы (7,5, 15, 30, 60 ЕД/кг массы тела) в течение одного часа, устойчивая ферментная активность достигалась к 30 минуте. После инфузии ферментная активность в плазме быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс варьировал от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее ± SD, 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг). Объем распределения в пересчете на вес пациента колебался от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее ± SD, 0,12 ± 0,02 л/кг). Вероятно, данные показатели не зависят от дозы или продолжительности инфузии, однако, каждую дозу и скорость инфузии изучали только у одного или двух пациентов.

Данные доклинических исследований безопасности

Доклинические данные не выявили опасности применения у людей, основываясь на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности однократной и повторной доз, а также генотоксичности.

Лекарственное средство Церезим (имиглюцераза) показано для длительной заместительной ферментной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше без нейронопатических проявлений (Тип 1) или с хроническими нейронопатическими проявлениями (Тип 3), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания.

Неневрологические проявления болезни Гоше включают одно или несколько из следующих состояний:

• анемия (после исключения других возможных причин, таких как дефицит железа);
• тромбоцитопения;
• поражение костной ткани (после исключения других причин, таких как дефицит витамина D);
• гепатомегалия или спленомегалия.