Тарка: инструкция по применению

2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «182» с одной стороны.

Состав лекарственного средства

Каждая таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, 2 мг/180 мг содержит:

Активные вещества: трандолаприл - 2.00 мг верапамила гидрохлорид - 180.00 мг; Вспомогательные вещества:

Слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74.30 мг, лактозы моногидрат - 107.00 мг, повидон (К25) - 10.70 мг, гипромеллоза 6 мПа∙с (тип 2910) - 4.00 мг, натрия стеарилфумарат - 2.00 мг;

Слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 59.10 мг, натрия альгинат - 240.00 мг, повидон (КЗО) - 36.00 мг, магния стеарат - 2.40 мг, вода очищенная - 22.50 мг;

Пленочное покрытие (Опадрай розовый (эластичный) - OY-S-24943): гипромеллоза 6 мПа*с (тип 2910), гипромеллоза 15 мПа«с (тип 2910), гидроксипропилцеллюлоза 7 мПа∙с, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172).

Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция.

Код ATX: С09ВВ10

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат является фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.

Механизм действия верапамила обеспечивает следующие эффекты:

Артериальная вазодилатация.

Верапамил снижает артериальное давление, как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол.

Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов (постнагрузка) ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.

Уменьшение сократимости миокарда.

Негативное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительное, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя, примерно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.

Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.

Антигипертензивный эффект трандолаприла устанавливается через 1 час после приема дозы и длится в течение, по меньшей мере, 24 часов, без влияния на циркадный ритм артериального давления.

Тарка®

Исследования не обнаружили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдающаяся синергическая активность этих двух действующих веществ обусловлена их комплементарными фармакологическими действиями.

В клинических исследованиях, препарат Тарка® был эффективнее относительно снижения повышенного артериального давления, чем каждое из его действующих веществ в отдельности.

Исследования, проведенные у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией:

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET - исследование, которое проводилось у пациентов с анамнезом сердечнососудистого или цереброваскулярного заболевания, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней.

VA NEPHRON-D - исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного благоприятного влияния комбинированной терапии на исходы и смертность, связанные с почками и/или сердечно-сосудистой системой, вместе с тем наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также являются релевантными для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, учитывая их сходные фармакодинамические свойства.

Таким образом, пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно принимать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Исследования, проведенные у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/ 1.73 м2):

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, которое было предназначено для определения преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или при обоих состояниях. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смертность и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция), чаще сообщались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Таблетки препарата Тарка® двухслойные: один слой - для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприла. Верапамил

Абсорбция

Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила в тонком кишечнике. Средняя биодоступность составляет 22% из-за экстенсивной гепатической экстракции первого прохождения и демонстрирует большую вариабельность (10-35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%.

Еда не влияет на биодоступность верапамила.

Распределение и биотрансформация

Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет 4 часа. Пиковая концентрация норверапамила в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов после приема дозы.

Равновесная концентрация после многократного дозирования, с режимом 1 раз в сутки, достигается через 3-4 дня.

Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%. Выведение

Период полувыведения после многократного приема составляет 8 часов. 3-4% введенной дозы выводится почками в неизмененном состоянии. Метаболит выводится с мочой (70%) и фекалиями (16%). Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяющихся в моче, который имеет 10-20% от фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови являются одинаковыми. Кинетика верапамила не изменяется при недостаточности функции почек.

Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не изменяется у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.

Функция почек не влияет на выведение верапамила.

Трандолаприл

Абсорбция

При пероральном применении трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30-60% и не зависит от приема пищи.

Время достижения пика концентрации в плазме крови составляет около 30 минут. Распределение и биотрансформация

Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, период его полувыведения составляет менее 1 часа. Трандолаприл гидролизируется в плазме крови до трандолаприлата - специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи.

Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозы трандолаприла составляет 13%.

Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание с АПФ является насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами. Состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного приема дозы 1 раз в сутки, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с артериальной гипертензией. Эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах 15-23 часов.

Выведение

9-14% введенной дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченого трандолаприла, 1/3 обнаруживается в моче и 2/3 - в фекалиях.

Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию с клиренсом креатинина и варьирует в пределах 0.15-4 л/час в зависимости от дозы. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина ≤ 30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническими нарушениями функции почек равновесное состояние достигается через 4 дня независимо от степени нарушения функции почек.

Концентрация трандолаприла в плазме крови пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у пациентов с циррозом, хотя и в несколько меньшей степени.

У пациентов с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не изменяется.

Тарка®

Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Эффекты, наблюдаемые у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца:

В рандомизированном, открытом, слепом исследовании INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study) была проведена оценка смертности и заболеваемости при терапии, основанной на применении верапамила SR, по сравнению с терапией, основанной на использовании атенолола, у 22576 пациентов в возрасте 50 лет и старше с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимальной переносимой и/или назначать другой антигипертензивный препарат. Трандолаприл был рекомендован всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью, независимо от группы лечения. Период наблюдения составил в среднем 2.7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапии, основанной на использовании атенолола, в профилактике смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были похожи между группами. Более чем у 80% пациентов потребовалось назначение двух и более лекарственных препаратов для достижения целевых показателей артериального давления. Трандолаприл использовался одновременно с верапамилом у 63% пациентов, а у 52% пациентов - одновременно с атенололом. Более 70% участников исследования INVEST достигли целевого уровня артериального давления <140/90 мм рт. ст. Пациенты с высоким риском, например, с диабетом или почечной недостаточностью, должны были добиться еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно было считать контролируемым. В целом, зарегистрированные нежелательные явления были минимальными и аналогичными по частоте возникновения при обеих стратегиях лечения. У пациентов без сахарного диабета, на момент включения в исследование, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR по сравнению с группой атенолола (7% против 8.2%, отношение рисков: 0.85, р<0.01).

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила по отдельности в тех же дозировках.

Способ применения и дозировка

Взрослым назначают 1 таблетку один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целой, не разжевывая и запивая водой.

Применение у детей и подростков: применение препарата Тарка® не рекомендуется у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с тем, что эффективность и безопасность препарата не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста: у некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с более молодыми пациентами с артериальной гипертензией.

Пациенты с нарушениями функиии печени: препарат Тарка® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Препарат Тарка® противопоказан пациентам с циррозом печени и асцитом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушениями функиии почек: препарат Тарка® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

В случае пропуска очередного приема лекарственного средства Тарка®

В случае пропуска очередного приема препарата Тарка® в назначенное время, необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее. Никогда не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.

Перечисленные нежелательные побочные реакции были получены во время клинической фазы исследований, постмаркетингового использования или в клинических исследованиях 4 фазы.

Побочные реакции представлены по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, но <1/10); нечастые (≥1/1000, но <1/100); редкие (≥1/10000, но <1/1000); очень редкие (<1/10000), включая изолированные отчеты; частота не установлена (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редкие - простой герпес; очень редкие - бронхит; частота не установлена - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит, ринит, глоссит, инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редкие - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения; частота не установлена - агранулоцитоз, сниженный гемоглобин, сниженный гематокрит, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - гиперлипидемия; редкие - анорексия; частота не установлена - повышенный аппетит, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, отклонения от нормы уровня ферментов.

Нарушения психики: очень редкие - депрессия, нервозность, тревожность, агрессия; частота не установлена - бессонница, нарушения сна, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головные боли, головокружение; нечастые - тремор, сонливость; редкие - обморок; очень редкие - кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия; частота не установлена - транзиторная ишемическая атака , нарушение мозгового кровообращения, миоклонус, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез).

Нарушения со стороны органа зрения: очень редкие - нарушение зрения, нечеткость зрения; частота не установлена - блефарит, конъюнктивальный отек, расстройства со стороны зрительного аппарата.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - вертиго; частота не установлена - звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: частые - атриовентрикулярная блокада I степени; нечастые - сердцебиение; очень редкие - стенокардия, брадикардия, тахикардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, остановка сердца; частота не установлена - инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада (II и III степени), синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмии, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, нарушения ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов: очень частые - гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редкие - колебания артериального давления; частота не установлена - гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное расширение вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - кашель; очень редкие - астма, одышка, заложенность пазух; частота не установлена - бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, отек верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, воспаление фарингеальной области, ротоглоточная боль, носовое кровотечение, расстройство деятельности органов дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - запор; нечастые - тошнота, диарея, боль в области живота, желудочно-кишечные нарушения; очень редкие - рвота, сухость в гортани, сухость во рту, панкреатит; частота не установлена - желудочно- кишечный дискомфорт, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, кровавая рвота, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - нарушение функциональных проб печени; редкие - гипербилирубинемия; очень редкие - гепатит, желтуха, холестаз; частота не установлена - холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - сыпь, зуд, отек лица, повышенное потоотделение; редкие - алопеция, поражения кожи; очень редкие - ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, дерматит, крапивница; частота не установлена - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редкие - артралгия, миалгия, мышечная слабость; частота не установлена - боль в спине, боли в конечностях, боли в костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - полиурия; редкие - азотемия; очень редкие - острая почечная недостаточность; частота не установлена - поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редкие - эректильная дисфункция, гинекомастия; частота не установлена - галакторея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечастые - боли в груди; очень редкие - отек, периферический отек, астения, утомляемость; частота не установлена - гипертермия, аномальные ощущения, недомогание.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень редкие - повышение уровня трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня липазы, повышение уровня калия в сыворотке, повышение уровня иммуноглобулина, повышение уровня гамма-глутамил-трансферазы; частота не установлена - повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня пролактина крови.

*Указывает побочные реакции класса ингибиторов АПФ

При появлении перечисленных побочных реакций или реакции, не упомянутой в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.