Описание
2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и «182» с одной стороны.
Состав лекарственного средства
Каждая таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, 2 мг/180 мг содержит:
Активные вещества: трандолаприл - 2.00 мг верапамила гидрохлорид - 180.00 мг; Вспомогательные вещества:
Слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74.30 мг, лактозы моногидрат - 107.00 мг, повидон (К25) - 10.70 мг, гипромеллоза 6 мПа∙с (тип 2910) - 4.00 мг, натрия стеарилфумарат - 2.00 мг;
Слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 59.10 мг, натрия альгинат - 240.00 мг, повидон (КЗО) - 36.00 мг, магния стеарат - 2.40 мг, вода очищенная - 22.50 мг;
Пленочное покрытие (Опадрай розовый (эластичный) - OY-S-24943): гипромеллоза 6 мПа*с (тип 2910), гипромеллоза 15 мПа«с (тип 2910), гидроксипропилцеллюлоза 7 мПа∙с, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия докузат, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа оксид черный (Е172).
Фармакотерапевтическая группа
Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция.
Код ATX: С09ВВ10
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат является фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамила и ингибитора АПФ трандолаприла.
Верапамил
Фармакологическое действие верапамила обусловлено угнетением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.
Механизм действия верапамила обеспечивает следующие эффекты:
Артериальная вазодилатация.Верапамил снижает артериальное давление, как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол.
Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов (постнагрузка) ведет к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.
Уменьшение сократимости миокарда.Негативное инотропное действие верапамила компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренергические рецепторы. Поэтому бронхоспазм и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамила.
Трандолаприл
Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерона. Несмотря на то, что последнее снижение незначительное, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Прекращение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина вызывает усиление активности плазменного ренина. Трандолаприл также способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм принимает участие в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определенные побочные реакции. У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к снижению артериального давления как в положении лежа, так и в положении стоя, примерно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечного выброса.
Наблюдается повышение почечного кровотока, однако скорость клубочковой фильтрации остается неизменной. Достижение оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может потребовать нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты сохраняются во время длительной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.
Антигипертензивный эффект трандолаприла устанавливается через 1 час после приема дозы и длится в течение, по меньшей мере, 24 часов, без влияния на циркадный ритм артериального давления.
Тарка®
Исследования не обнаружили фармакокинетических или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому наблюдающаяся синергическая активность этих двух действующих веществ обусловлена их комплементарными фармакологическими действиями.
В клинических исследованиях, препарат Тарка® был эффективнее относительно снижения повышенного артериального давления, чем каждое из его действующих веществ в отдельности.
Исследования, проведенные у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией:
Два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали использование комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET - исследование, которое проводилось у пациентов с анамнезом сердечнососудистого или цереброваскулярного заболевания, или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками повреждения органов-мишеней.
VA NEPHRON-D - исследование у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значительного благоприятного влияния комбинированной терапии на исходы и смертность, связанные с почками и/или сердечно-сосудистой системой, вместе с тем наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также являются релевантными для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, учитывая их сходные фармакодинамические свойства.
Таким образом, пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно принимать ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Исследования, проведенные у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/ 1.73 м2):
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, которое было предназначено для определения преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием, или при обоих состояниях. Исследование было досрочно прекращено в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смертность и инсульт были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие интерес (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция), чаще сообщались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Таблетки препарата Тарка® двухслойные: один слой - для замедленного высвобождения верапамила гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприла. Верапамил
Абсорбция
Абсорбируется около 90% перорально принятого верапамила в тонком кишечнике. Средняя биодоступность составляет 22% из-за экстенсивной гепатической экстракции первого прохождения и демонстрирует большую вариабельность (10-35%). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30%.
Еда не влияет на биодоступность верапамила.
Распределение и биотрансформация
Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме крови составляет 4 часа. Пиковая концентрация норверапамила в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов после приема дозы.
Равновесная концентрация после многократного дозирования, с режимом 1 раз в сутки, достигается через 3-4 дня.
Связывание верапамила с белками плазмы крови составляет приблизительно 90%. Выведение
Период полувыведения после многократного приема составляет 8 часов. 3-4% введенной дозы выводится почками в неизмененном состоянии. Метаболит выводится с мочой (70%) и фекалиями (16%). Норверапамил является одним из 12 метаболитов, определяющихся в моче, который имеет 10-20% от фармакологической активности верапамила и составляет 6% выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови являются одинаковыми. Кинетика верапамила не изменяется при недостаточности функции почек.
Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетика верапамила не изменяется у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.
Функция почек не влияет на выведение верапамила.
Трандолаприл
Абсорбция
При пероральном применении трандолаприл быстро всасывается. Абсорбция составляет 30-60% и не зависит от приема пищи.
Время достижения пика концентрации в плазме крови составляет около 30 минут. Распределение и биотрансформация
Трандолаприл очень быстро выводится из плазмы крови, период его полувыведения составляет менее 1 часа. Трандолаприл гидролизируется в плазме крови до трандолаприлата - специфического ингибитора АПФ. Количество образованного трандолаприлата не зависит от приема пищи.
Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3-8 часов. Абсолютная биодоступность трандолаприлата после приема дозы трандолаприла составляет 13%.
Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет приблизительно 80%. Связывание с АПФ является насыщенным, с высоким сродством. Большая часть циркулирующего трандолаприлата также связывается (ненасыщенная связь) с альбуминами. Состояние равновесных концентраций трандолаприлата достигается приблизительно через 4 дня регулярного приема дозы 1 раз в сутки, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов разного возраста с артериальной гипертензией. Эффективный период полувыведения трандолаприлата находится в пределах 15-23 часов.
Выведение
9-14% введенной дозы трандолаприла выводится с мочой в виде неизмененного трандолаприлата. После перорального приема радиоактивно меченого трандолаприла, 1/3 обнаруживается в моче и 2/3 - в фекалиях.
Почечный клиренс трандолаприлата демонстрирует линейную корреляцию с клиренсом креатинина и варьирует в пределах 0.15-4 л/час в зависимости от дозы. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина ≤ 30 мл/мин. При повторном введении больным с хроническими нарушениями функции почек равновесное состояние достигается через 4 дня независимо от степени нарушения функции почек.
Концентрация трандолаприла в плазме крови пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение трандолаприлата также увеличиваются у пациентов с циррозом, хотя и в несколько меньшей степени.
У пациентов с компенсированным нарушением функции печени кинетика трандолаприла/трандолаприлата не изменяется.
Тарка®
Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлено, то относительно данного комбинированного препарата в целом применяются индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.
Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией
Эффекты, наблюдаемые у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца:
В рандомизированном, открытом, слепом исследовании INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study) была проведена оценка смертности и заболеваемости при терапии, основанной на применении верапамила SR, по сравнению с терапией, основанной на использовании атенолола, у 22576 пациентов в возрасте 50 лет и старше с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы до максимальной переносимой и/или назначать другой антигипертензивный препарат. Трандолаприл был рекомендован всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью, независимо от группы лечения. Период наблюдения составил в среднем 2.7 года. Стратегия лечения с применением верапамила была эквивалентна терапии, основанной на использовании атенолола, в профилактике смертности от всех причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ИБС. Результаты двухлетнего контроля артериального давления были похожи между группами. Более чем у 80% пациентов потребовалось назначение двух и более лекарственных препаратов для достижения целевых показателей артериального давления. Трандолаприл использовался одновременно с верапамилом у 63% пациентов, а у 52% пациентов - одновременно с атенололом. Более 70% участников исследования INVEST достигли целевого уровня артериального давления <140/90 мм рт. ст. Пациенты с высоким риском, например, с диабетом или почечной недостаточностью, должны были добиться еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно было считать контролируемым. В целом, зарегистрированные нежелательные явления были минимальными и аналогичными по частоте возникновения при обеих стратегиях лечения. У пациентов без сахарного диабета, на момент включения в исследование, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамила SR по сравнению с группой атенолола (7% против 8.2%, отношение рисков: 0.85, р<0.01).
Показания к применению
Лечение артериальной гипертензии у пациентов, у которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприла и верапамила по отдельности в тех же дозировках.
Способ применения и дозировка
Взрослым назначают 1 таблетку один раз в сутки, утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целой, не разжевывая и запивая водой.
Применение у детей и подростков: применение препарата Тарка® не рекомендуется у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с тем, что эффективность и безопасность препарата не установлены (см. также раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста: у некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления из-за более высокой системной биодоступности по сравнению с более молодыми пациентами с артериальной гипертензией.
Пациенты с нарушениями функиии печени: препарат Тарка® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Препарат Тарка® противопоказан пациентам с циррозом печени и асцитом (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Пациенты с нарушениями функиии почек: препарат Тарка® противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).
В случае пропуска очередного приема лекарственного средства Тарка®
В случае пропуска очередного приема препарата Тарка® в назначенное время, необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее. Никогда не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Побочное действие
Перечисленные нежелательные побочные реакции были получены во время клинической фазы исследований, постмаркетингового использования или в клинических исследованиях 4 фазы.
Побочные реакции представлены по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, но <1/10); нечастые (≥1/1000, но <1/100); редкие (≥1/10000, но <1/1000); очень редкие (<1/10000), включая изолированные отчеты; частота не установлена (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: редкие - простой герпес; очень редкие - бронхит; частота не установлена - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, синусит, ринит, глоссит, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редкие - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения; частота не установлена - агранулоцитоз, сниженный гемоглобин, сниженный гематокрит, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - гиперлипидемия; редкие - анорексия; частота не установлена - повышенный аппетит, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, отклонения от нормы уровня ферментов.
Нарушения психики: очень редкие - депрессия, нервозность, тревожность, агрессия; частота не установлена - бессонница, нарушения сна, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: частые - головные боли, головокружение; нечастые - тремор, сонливость; редкие - обморок; очень редкие - кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия; частота не установлена - транзиторная ишемическая атака , нарушение мозгового кровообращения, миоклонус, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез).
Нарушения со стороны органа зрения: очень редкие - нарушение зрения, нечеткость зрения; частота не установлена - блефарит, конъюнктивальный отек, расстройства со стороны зрительного аппарата.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые - вертиго; частота не установлена - звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца: частые - атриовентрикулярная блокада I степени; нечастые - сердцебиение; очень редкие - стенокардия, брадикардия, тахикардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, остановка сердца; частота не установлена - инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада (II и III степени), синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмии, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, нарушения ЭКГ.
Нарушения со стороны сосудов: очень частые - гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редкие - колебания артериального давления; частота не установлена - гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное расширение вен.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - кашель; очень редкие - астма, одышка, заложенность пазух; частота не установлена - бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, отек верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, воспаление фарингеальной области, ротоглоточная боль, носовое кровотечение, расстройство деятельности органов дыхания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - запор; нечастые - тошнота, диарея, боль в области живота, желудочно-кишечные нарушения; очень редкие - рвота, сухость в гортани, сухость во рту, панкреатит; частота не установлена - желудочно- кишечный дискомфорт, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, кровавая рвота, кишечная непроходимость, ангионевротический отек кишечника*.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - нарушение функциональных проб печени; редкие - гипербилирубинемия; очень редкие - гепатит, желтуха, холестаз; частота не установлена - холестатическая желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - сыпь, зуд, отек лица, повышенное потоотделение; редкие - алопеция, поражения кожи; очень редкие - ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, дерматит, крапивница; частота не установлена - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редкие - артралгия, миалгия, мышечная слабость; частота не установлена - боль в спине, боли в конечностях, боли в костях, остеоартрит, мышечный спазм.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - полиурия; редкие - азотемия; очень редкие - острая почечная недостаточность; частота не установлена - поллакиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редкие - эректильная дисфункция, гинекомастия; частота не установлена - галакторея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечастые - боли в груди; очень редкие - отек, периферический отек, астения, утомляемость; частота не установлена - гипертермия, аномальные ощущения, недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень редкие - повышение уровня трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня липазы, повышение уровня калия в сыворотке, повышение уровня иммуноглобулина, повышение уровня гамма-глутамил-трансферазы; частота не установлена - повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня пролактина крови.
*Указывает побочные реакции класса ингибиторов АПФ
При появлении перечисленных побочных реакций или реакции, не упомянутой в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.
Противопоказания
Передозировка
Симптомы
При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные верапамилом: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости (например, атриовентрикулярный ритм с атриовентрикулярной диссоциацией и с атриовентрикулярной блокадой высокой степени, включая асистолию) и негативное инотропное действие (например, сердечная недостаточность). Вследствие передозировки были зафиксированы летальные исходы. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например, метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.
При передозировке препарата могут возникнуть следующие признаки и симптомы, обусловленные трандолаприлом: тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружение, тревожность и кашель.
Лечение
После приема слишком высокой дозы трандолаприла/верапамила необходимо провести промывание кишечника. Дальнейшее всасывание верапамила из желудочно-кишечного тракта необходимо предотвратить путем промывания желудка, приема абсорбента (активированного угля) и слабительного.
Помимо общих мероприятий (поддержание адекватного объема циркулирующей крови с помощью применения плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии (например, шока), также можно использовать инотропную поддержку с применением допамина, добутамина или изопреналина.
Лечение передозировки препаратом Тарка® должно быть поддерживающим. Лечение передозировки верапамилом гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергическую стимуляцию и промывание желудочно-кишечного тракта. Из-за возможной отсроченной абсорбции верапамила вследствие замедленного высвобождения пациентам может потребоваться медицинское наблюдение и госпитализация на период до 48 часов.
Верапамил не удаляется при гемодиализе.
Рекомендуемым лечением при передозировке трандолаприлом является внутривенная инфузия физиологического раствора. При возникновении гипотензии, пациенту необходимо принять противошоковое положение. При возможности, можно рассмотреть применение инфузии ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов. При недавнем приеме внутрь, нужно принять меры по удалению трандолаприла из организма (например, рвота, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, можно ли удалить из организма трандолаприл (или его активный метаболит, трандолаприлат) с помощью гемодиализа. При брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показано использование кардиостимулятора. Необходимо проводить повторяющийся мониторинг основных показателей жизнедеятельности, электролитов сыворотки крови и концентрации креатинина.
Меры предосторожности
Симптоматическая артериальная гипотензия
В некоторых случаях препарат Тарка® может вызывать симптоматическую гипотензию. Ее риск увеличивается у больных, у которых повышена активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон (например, в случае дефицита жидкости или соли в результате приема диуретиков, диеты с низким содержанием натрия, гемодиализа, диареи и рвоты; в случае снижения функции левого желудочка сердца, реноваскулярной гипертензии).
У таких пациентов сначала необходимо скорректировать показатели водно-солевого обмена и лечение желательно начинать в стационаре. Пациенты, у которых наблюдается артериальная гипотензия, во время подбора дозы должны соблюдать постельный режим и у них может потребоваться увеличение объема жидкости путем увеличения количества принимаемой жидкости или путем внутривенного введения физиологического раствора. После эффективной коррекции артериального давления и объемов жидкости лечение препаратом Тарка® обычно может продолжаться.
Тщательное медицинское наблюдение необходимо в начале лечения и при изменении дозы у пациентов с ишемической болезнью сердца, у которых значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения. Пациенты с реноваскулярной гипертензией
Ингибиторы АПФ могут использоваться до тех пор, пока не будет проведено радикальное лечение реноваскулярной гипертензии, или в случае, когда такая процедура не должна применяться. При приеме ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии повышается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Диуретики могут еще больше повысить этот риск. Нарушение функции почек может проявиться лишь в виде небольшого изменения уровня креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение необходимо начинать в стационаре под бдительным медицинским наблюдением, с малых доз и их тщательным подбором. Применение диуретиков необходимо прекратить, и в первые недели лечения необходимо осуществлять мониторинг функции почек и контроль уровня калия в сыворотке крови.
Нарушения функции почек (см. также раздел «Противопоказания»)
Функцию почек следует регулярно исследовать у пациентов с умеренными нарушениями функции почек.
Препарат Тарка® может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с почечной дисфункцией. Острое ухудшение функции почек (острая почечная недостаточность) может возникнуть в особенности у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек или сердечной недостаточностью.
До настоящего времени получен ограниченный опыт в лечении пациентов с вторичной гипертензией, и реноваскулярной гипертензии в частности. Таким пациентам не следует принимать препарат Тарка®, так как может развиться острая почечная дисфункция, особенно у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, или односторонним стенозом почечной артерии у пациентов с одной почкой (например, пациенты с трансплантированной почкой).
Протеинурия
Протеинурия может возникать у пациентов с существующим нарушением функции почек или при использовании относительно высоких доз ингибиторов АПФ.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии препаратом Тарка®, необходимо тщательно контролировать содержание глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Существует доказательство того, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, или алискирена, увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. развития острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, или алискирена, не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства, «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
В случае, когда двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста со строгим мониторингом функции почек, электролитов и артериального давления.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно назначать пациентам с диабетической нефропатией.
Тяжелые нарушения функции печени
Препарат Тарка® не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с отсутствием терапевтических данных. Препарат Тарка® противопоказан пациентам с циррозом печени и сопутствующим асцитом (см. также раздел «Противопоказания»). В очень редких случаях, лечение ингибитором АПФ ассоциируется с синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита, переходящих в прогрессирующий некроз, и в некоторых случаях приводящий к смерти. Механизм синдрома неизвестен. Применение препарата Тарка® следует прекратить и начать соответствующую терапию у пациентов, у которых развилась желтуха или повысились показатели печеночных ферментов.
Ангионевротический отек
Ингибиторы АПФ (такие как трандолаприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека лица, нижних конечностей, языка, голосовой щели и/или гортани. Пациентам, у которых отмечается ангионевротический отек, следует немедленно отменить лечение трандолаприлом и они должны находиться под наблюдением до разрешения отека. Ангионевротический отек только на лице обычно разрешается спонтанно. Отек, распространяющийся не только на лицо, но также затрагивающий и глотку, может представлять угрозу жизни, поскольку существует вероятность обструкции дыхательных путей. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями иных рас. Ангионевротический отек с вовлечением легких, голосовой щели или гортани требует немедленного подкожного введения 0.3-0.5 мл раствора адреналина (1:1000) вместе с проведением других лечебных мероприятий, в зависимости от обстоятельств. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам со спонтанным ангионевротическим отеком в анамнезе. Препарат Тарка® противопоказан, когда ангионевротический отек присутствует в списке побочных реакций при терапии ингибитором АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).
Ангионевротический отек кишечника
Ангионевротический отек кишечника возникал у пациентов, принимавших лечение ингибиторами АПФ. Это следует учесть, если у пациентов имеют место боли в области живота (с тошнотой или рвотой, или без этих симптомов).
Нейтропения/агранулоцитоз
Риск развития нейтропении непосредственно зависит от дозы и от принимаемого препарата, а также клинического состояния пациента. У пациентов без сопутствующих заболеваний, нейтропения возникает редко, риск ее развития увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью, системными заболеваниями соединительной ткани, например, при системной красной волчанке, склеродермии, и при лечении иммунодепрессантами. Это состояние обратимо после отмены ингибиторов АПФ.
Кашель
Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, исчезающий после прекращения приема препарата.
Гиперкалиемия
Препарат Тарка® может привести к развитию гиперкалиемии у пациентов с гипертонической болезнью, особенно на фоне нарушения функции почек. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, прием калийсберегающих диуретиков, одновременное назначение препаратов для лечения гипокалиемии, сахарного диабета и/или дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда. Препараты калия или калийсберегающие диуретики в основном не рекомендуются, так как они могут привести к существенному повышению уровней калия в плазме. Уровни калия в плазме следует контролировать у пациентов, которые нуждаются в одновременном применении вышеупомянутых препаратов.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Тарка® изучался у ограниченного количества пациентов пожилого возраста, страдающих артериальной гипертензией. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что системная биодоступность (эффективность) препарата Тарка® выше у пожилых пациентов, чем у пациентов более молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией. У некоторых пожилых пациентов может наблюдаться более выраженное снижение артериального давления, чем у других пациентов. Рекомендуется проводить оценку функции почек в начале лечения.
Пациенты после операции
Ингибиторы АПФ могут привести к гипотензии у пациентов, нуждающихся в общей анестезии в связи с обширным оперативным вмешательством. Это может быть скорректировано введением плазмозаменителей.
Нарушения проводимости
Препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени (см. также раздел «Противопоказания»).
Брадикардия
Следует с осторожностью назначать препарат Тарка® пациентам с брадикардией (см. также раздел «Противопоказания»).
Расстройства нервно-мышечной передачи
Следует с осторожностью назначать препарат Тарка® пациентам с заболеваниями, при которых нарушается нервно-мышечная передача (миастения гравис, синдром Ламберта- Итона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).
Десенсибилизация
У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, к ядам животного происхождения), в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.
ЛПНП-аферез
При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций. Следует проводить исследование функции почек до и во время лечения. Следует всегда фиксировать показатели кровяного давления перед приемом очередной дозы, чтобы оценить терапевтический ответ на лечение препаратом Тарка®.
Лактоза
Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны его принимать.
Натрий
Тарка® 2 мг/180 мг содержит 1.12 ммоль (или 25.71 мг) натрия на одну таблетку, что должно учитываться при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Литий
Литий и препарат Тарка® не следует принимать одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»). Беременность
Нельзя начинать терапию ингибиторами АПФ во время беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на терапию лекарственными средствами, у которых профиль безопасности для беременных женщин является хорошо изученным. При диагностировании беременности, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, назначить альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Период грудного вскармливания
Трандолаприл/верапамил не рекомендуется использовать женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Комбинаиии, не рекомендуемые к применению
Комбинация с антагонистами рецепторов ангиотензина II или алискиреном: данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, или алискирена, связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного лекарственного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакологические свойства, «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),
Калийсберегающие диуретики или препараты калия: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или добавки, содержащие соли калия, могут существенно повысить риск гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Комбинированное применение этих препаратов не рекомендовано. Если одновременное применение инициируется из-за подтвержденной гипокалиемии, то назначать эти препараты следует с осторожностью, а также регулярно проверять уровни калия в сыворотке крови.
Дантролен: верапамил и дантролен не следует принимать одновременно.
Литий: при одновременном применении с верапамилом сообщалось как о повышении, так и понижении эффективности лития. Совместное лечение ингибиторами АПФ и литием может понизить уровень выведения лития из организма. Следует регулярно проверять уровни лития в сыворотке крови.
Внутривенные бета-блокаторы не следует назначать в период лечения препаратом Тарка® (см. раздел «Противопоказания»). Сочетание верапамила с бета-блокаторами может спровоцировать серьезное нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжелой брадикардии; также может возникнуть серьезное угнетение сердечной деятельности.
Колхицин - субстрат CYP3A и транспортного Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что верапамил является ингибитором CYP3A и Pgp. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина. Таким образом, совместное применение не рекомендуется.
Меры предосторожности при использовании
Антигипертензивные лекарственные средства: усиливают гипотензивный эффект препарата Тарка®.
Терапия диуретиками: у пациентов, которые получают диуретики, особенно у пациентов с дефицитом объема жидкости и/или соли, в начале лечения ингибиторами АПФ может чрезмерно понизиться артериальное давление. Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка® может быть минимизирована путем отмены диуретика, увеличения потребления жидкости или соли перед началом перед началом терапии препаратом Тарка®. Следует проявлять осторожность при последующем повышении дозы.
Анестетики: препарат Тарка® может усилить гипотензивный эффект некоторых анестетиков.
Наркотические/нейролептические средства: может развиться ортостатическая гипотензия.
Седативные средства/антидепрессанты: как и со всеми антигипертензивными препаратами, риск ортостатической гипотензии повышается при одновременном применении препарата Тарка® с сильными седативными препаратами или антидепрессантами, содержащими имипрамин.
Аллопуринол, цитостатические препараты или иммуносупрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид: совместное применение с ингибиторами АПФ может повысить риск возникновения лейкопении.
Кардиодепрессанты: одновременное применение верапамила с кардиодепрессантами (бета-адреноблокаторы, противоаритмические средства, ингаляционные анестетики) может привести к нежелательному аддитивному эффекту.
Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном применении (~35%). Одновременное применение хинидина и перорального верапамила в некоторых случаях вызывало артериальную гипотензию и отек легких у пациентов с гипертрофической (обструктивной) кардиомиопатией.
Дигоксин и дигитоксин: одновременное применение дигоксина и верапамила приводило к повышению концентраций дигоксина в плазме крови на 50-75%, что требовало снижения дозы дигоксина и дигитоксина. Верапамил также уменьшал общий клиренс (~27%) и внепочечный клиренс (~29%) дигитоксина.
Миорелаксанты: эффект миорелаксантов (например, нейромышечных блокаторов) может быть усилен.
Следует принимать во внимание
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): применение НПВС может приводить к ослаблению гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ. При добавлении или отмене НПВС необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, принимающих трандолаприл. Кроме того, описано, что НПВС и ингибиторы АПФ проявляют аддитивный эффект относительно увеличения калия в сыворотке крови и снижения почечной функции. Обычно эти эффекты являются обратимыми и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.
Антациды: снижают биодоступность ингибиторов АПФ.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в достижении желаемого клинического эффекта.
Алкоголь: усиливает гипотензивный эффект. Уровень этанола в крови повышается. Противодиабетические средства: в отдельных случаях, особенно в начале лечения, больным сахарным диабетом может понадобиться подбор дозы противодиабетических средств или препарата Тарка® из-за повышенной утилизации глюкозы в крови.
Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты может повышать риск развития побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты (риск возникновения кровотечения).
Фармакокинетические взаимодействия с верапамилом
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств, следует учитывать возможность данного взаимодействия. Типичные примеры такого взаимодействия представлены ниже:
а) верапамил может увеличивать плазменные концентрации следующих препаратов: алмотриптан, буспирон, карбамазепин, циклоспорин, дигоксин, дигитоксин, доксорубицин, эверолимус, глибенкламид, имипрамин, метопролол, мидазолам, празозин, пропанолол, хинидин, сиролимус, такролимус, теразозин и теофиллин. Как следствие, может повышаться риск токсичности данных препаратов. Если требуется, нужно скорректировать дозу или дополнительно следить за плазменными концентрациями.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: сообщалось о повышенном уровне симвастатина (метаболизируется с помощью CYP3A4) в сыворотке крови при его одновременном применении с верапамилом. Согласно сообщениям, одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина повышало риск развития миопатии/рабдомиолиза. Доза симвастатина (и других статинов, таких как аторвастатин и ловастатин, которые метаболизируются CYP3А4) соответственно должна быть скорректирована;
б) концентрации верапамила в плазме могут быть увеличены при совместном применении с: аторвастатином, циметидином, кларитромицином, эритромицином и телитромицином.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок повышает концентрацию верапамила в плазме крови. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка®;
в) концентрации верапамила в плазме могут быть снижены при совместном применении с: фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, сульфинпиразоном и препаратами, содержащими зверобой продырявленный.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместре беременности (см. раздел «Меры предосторожности»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время II и III триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Безопасность применения препарата Тарка® у беременных не установлена, имеются отдельные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незарощенном артериальном протоке и гипоплазии костей черепа как следствие действия ингибиторов АПФ на плод.
Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя. У пациенток, планирующих беременность, следует назначить гипотензивные препараты, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приема ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить, и при необходимости назначить альтернативное лечение.
Известно, что при применении ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности возможно фетотоксическое действие препаратов (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае применения трандолаприла, начиная со II триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции почек плода и состояния черепа. Новорожденные, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.
Верапамил может подавлять сократительную деятельность матки при его применении в конце беременности. Кроме того, исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать вероятность развития брадикардии и гипотонии у плода.
Период грудного вскармливания
Верапамил выделяется в грудное молоко в малых количествах. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют. Применение препарата Тарка® в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Следует отдавать предпочтение препаратам с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами
Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились, но следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, поэтому эффекты алкоголя могут усиливаться.
Упаковка
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг/180 мг.
По 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ/ алюминиевой фольги.
По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.
Информация о производителе/заявителе
Владелец регистрационного удостоверения:
Эбботт Лабораториз ГмбХ,
Фройндаллее 9 А, 30173 Ганновер Германия.
Производитель:
ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ,
Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
______________________________________________________________________________
Сообщить в Abbott о нежелательном явлении или о жалобе на качество при применении лекарственного препарата Вы можете по телефонам (круглосуточно) или по адресу: Украина, 01032, Киев, ул. Жилянская, 110, 2 этаж, тел. +380 44 498 6080 (для Украины и других стран СНГ);
Республика Беларусь, 220073, Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503, представительство АО «Abbott Laboratories S.A.» (Швейцарская Конфедерация), тел. +375 17 256 7920.
