Такпан: инструкция по применению

активное вещество:
такролимус – 0,5 мг (для дозировки 0,5 мг);
такролимус – 1,0 мг (для дозировки 1,0 мг);
такролимус – 5,0 мг (для дозировки 5,0 мг).
Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е-5), гипромеллоза (Е-15), лактоза безводная, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки капсулы:
желатин, титана диоксид (Е171), оксид железа желтый (Е172) – для дозировки 0,5 мг и 1,0 мг;
желатин, титана диоксид (Е171), оксид железа красный (Е172) – для дозировки 5,0 мг.
Состав красной краски TekPrint™ SB-1033 Red Ink: шеллак, безводный этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, концентрированный раствор аммиака, краситель железа оксид красный (Е172).

Капсулы дозировкой 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка – светло-желтого цвета. На корпусе надпись – «0.5» красного цвета, на крышечке – «РВТ» красного цвета.
Капсулы дозировкой 1.0 мг: твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка – белого цвета. На корпусе надпись – «1.0» красного цвета, на крышечке – «РВТ» красного цвета.
Капсулы дозировкой 5.0 мг: твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка – розового цвета. На корпусе надпись – «5.0» красного цвета, на крышечке – «РВТ» красного цвета.
Содержимое капсул – гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.
Код ATX: L04AD02

Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных путей сигнальной трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы генов лимфокинов.
Такролимус является крайне высокоактивным иммунодепрессантом, и его активность была доказана в экспериментах in vitro и in vivo.
В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Результаты, согласно опубликованным данным, при первичной трансплантации других органов
Такролимус стал общепризнанным первичным иммунодепрессантом при проведении терапии после трансплантации поджелудочной железы, легкого и кишечника. В проспективных опубликованных исследованиях применение такролимуса в качестве первичного иммунодепрессанта было изучено примерно на 175 пациентах после трансплантации легких, на 475 пациентах после трансплантации поджелудочной железы и на 630 пациентах после трансплантации кишечника. В целом, профиль безопасности такролимуса в этих опубликованных исследованиях был аналогичен профилю, описанному в крупномасштабных исследованиях, в которых такролимус применяли в качестве первичной терапии при трансплантации печени, почек и сердца. Ниже кратко представлены результаты оценки эффективности в наиболее крупномасштабных исследованиях при применении по каждому показанию.
Трансплантация легкого
В промежуточном анализе многоцентрового исследования были рассмотрены 110 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения такролимусом и группу лечения циклоспорином. Терапию такролимусом начинали в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,01-0,03 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,05-0,3 мг/кг/сутки. У пациентов группы такролимуса по сравнению с пациентами группы циклоспорина в первый год после проведения трансплантации была отмечена более низкая частота развития эпизодов острого отторжения (11,5 % по сравнению с 22,6 %) и более низкая частота развития хронического отторжения, синдрома облитерирующего бронхиолита (2,86 % по сравнению с 8,57 %). Годичная выживаемость составила 80,8 % в группе такролимуса и 83 % в группе циклоспорина (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
В другое рандомизированное исследование было включено 66 пациентов, получавших такролимус, и 67 пациентов, получавших циклоспорин. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,025 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,15 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевых минимальных концентраций 10-20 нг/мл. Годичная выживаемость пациентов составила 83 % в группе такролимуса и 71 % в группе циклоспорина, выживаемость в течение 2 лет составила 76 % и 66 %, соответственно. Число эпизодов острого отторжения на 100 пациенто-дней было меньше в группе такролимуса (0,85 эпизода) по сравнению с таковой в группе циклоспорина (1,09 эпизода). Облитерирующий бронхиолит развился у 21,7 % пациентов в группе такролимуса и у 38,0 % пациентов в группе циклоспорина (р=0,025). Значимо большему числу пациентов, получавшим циклоспорин (n=13), потребовался переход на такролимус по сравнению с количеством пациентов группы такролимуса (n=2), которым потребовался переход на циклоспорин (р=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). В дополнительном двухцентровом исследовании 26 пациентов были рандомизированы в группу такролимуса, а 24 пациента – в группу циклоспорина. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,05 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,1-0,3 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевой минимальной концентрации 12-15 нг/мл. Годичная выживаемость составила 73,1 % в группе такролимуса и 79,2 % в группе циклоспорина. Доля пациентов с отсутствием острого отторжения была выше в группе такролимуса через 6 месяцев (57,7 % по сравнению с 45,8 %) и 1 год после трансплантации легкого (50 % по сравнению с 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ;20:511).
В трех исследованиях была продемонстрирована сходная выживаемость. Частота развития острого отторжения была численно ниже при применении такролимуса во всех трех исследованиях, и в одном исследовании была отмечена значимо более низкая частота развития синдрома облитерирующего бронхиолита при применении такролимуса.
Трансплантация поджелудочной железы
В многоцентровое исследование были включены 205 пациентов, которым была проведена одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки; пациенты были рандомизированы на получение такролимуса (n=103) или циклоспорина (n=102). Начальная соответствующая протоколу доза такролимуса при приеме внутрь составила 0,2 мг/кг/сутки, затем была проведена коррекция дозы до достижения целевой минимальной концентрации 8-15 нг/мл к 5 дню и 5-10 нг/мл через 6 месяцев. Выживаемость трансплантатов поджелудочной железы через 1 год была значимо выше в группе такролимуса: 91,3 % по сравнению с 74,5 % в группе циклоспорина (р < 0,0005), в то время как выживаемость трансплантатов почки была одинаковой в обеих группах. Всего 34 пациента были переведены с терапии циклоспорином на терапию такролимусом, и лишь 6 пациентам, получавшим такролимус, потребовалась альтернативная терапия (Bechestein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Трансплантация кишечника
В опубликованном клиническом опыте одного центра по применению такролимуса в качестве первичной терапии после трансплантации кишечника показано, что актуарная выживаемость 155 пациентов (65 пациентов после трансплантации только кишечника, 75 – после трансплантации печени и кишечника, 25 – после трансплантации нескольких внутренних органов), получавших такролимус и преднизолон, составил 75 % через 1 год, 54 % – через 5 лет и 42 % – через 10 лет. В первые годы начальная доза такролимуса при приеме внутрь составляла 0,3 мг/кг/сутки. В течение 11 лет результаты непрерывно улучшались с увеличением опыта. Было сделано заключение о том, что улучшению результатов в динамике при применении лекарственного препарата по данному показанию способствовали различные инновации, такие как методы раннего выявления инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусом (ЦМВ), аугментация костного мозга, дополнительное применение антагониста интерлейкина-2 даклизумаба, более низкие начальные дозы такролимуса и целевые минимальные концентрации 10-15 нг/мл, и самая последняя разработка, облучение аллотрансплантата (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При пероральном приеме такролимуса среднее время достижения С_max составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции.
Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20- 25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность такролимуса при пероральном приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С_max (50%) и увеличение Тс_max (173%) в цельной крови.
В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, принимавших такролимус сразу после стандартного континентального завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и С_max (на 15-38%), и увеличение Тс_max (на 38-80%). Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии такролимусом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови при приеме лекарственного средства может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение и элиминация
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус – вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям такролимуса в цельной крови составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После внутривенного и перорального введения, ¹⁴С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Профилактика отторжения аллотрансплантатов печени, почки или сердца.
Терапия отторжения аллотрансплантата при резистентности к лечению другими иммунодепрессантами.