Тафлотан бк: инструкция по применению

1 мл раствора содержит:

Активное вещество:

Тафлупрост - 15 мкг.

Вспомогательные вещества:

Глицерол, натрия дигидрофосфата дигидрат, динатрия эдетат, полисорбат 80, натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота (для регулирования pH), вода для инъекций.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Средства для лечения заболеваний глаз. Аналоги простагландина.

Код ATX: S01EE05

Фармакодинамика

Механизм действия

Тафлупрост - фторированный аналог простагландина F_2α. Тафлупрост-кислота, биологически активный метаболит тафлупроста, высокоактивный и селективный агонист простагландиновых FP-рецепторов человека. Сродство тафлупрост-кислоты к FP рецептору в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление посредством усиления увеосклерального оттока водянистой влаги.

Фармакодинамические эффекты

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным внутриглазным давлением (ВГД) продемонстрировали, что Тафлупрост является эффективным лекарственным препаратом для снижения ВГД. В исследовании по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследования на кроликах, пролеченных в течение 4 недель офтальмологическим раствором тафлупроста, 0,0015%, один раз в день, показали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15%) усилился, по сравнению с исходным уровнем, при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спекл флоуграфии.

Клиническая эффективность

Снижение внутриглазного давления начинается в период между 2 и 4 часом после первой инстилляции препарата, а максимальный эффект достигается примерно через 12 часов после его закапывания. Этот эффект сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 часов. Ведущие исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии к тимололу, демонстрируя аддитивный эффект: в 6-месячном исследовании тафлупрост, в различных временных точках в течение дня, продемонстрировал существенный ВГД-понижающий эффект: от 6 до 8 мм рт. ст., по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7-9 мм рт. ст. Во втором 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5-7 мм рт. ст., а тимолол на 4-6 мм рт. ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся так же и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев. В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнили с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в совокупности с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4 недель применения с тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составлял 5-6 мм рт. ст. в тимолол- тафлупрост группе и 3-4 мм рт. ст. в группе тимолол-индифферентный наполнитель. В небольшом перекрестном исследовании с 4-недельным лечебным периодом, лекарственные формы с консервантом и без консерванта продемонстрировали сходный ВГД-понижающий эффект - более 5 мм рт. ст. Кроме того, в 3-месячном исследовании в США при сравнении состава тафлупроста без консерванта с тимололом, так же без консерванта, было установлено, что тафлупрост снижал ВГД на 6,2-7,4 мм рт.ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5,3 и 7,5 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Абсорбция

После закапывания тафлупроста 0,0015% один раз в день по одной капле в оба глаза в течение 8 дней, его концентрации в плазме были низкими и имели сходный профиль в Дни 1 и 8. Концентрации в плазме достигали максимума через 10 минут после закапывания и снижались до уровня более низкого, чем нижний предел обнаружения (10 пг/мл) до истечения одного часа после введения препарата. Средние величины С_mах (26,2 и 26,6 пг/мл) и AUC_o-last (394,3 и 431,9 пг*мин/мл) были сходными в Дни 1 и 8. Это свидетельствует о том, что в течение первой недели лечения достигалась стабильная концентрация препарата. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах абсорбция тафлупроста в-водянистую влагу, после однократного закапывания офтальмологического pacтвора талуфлупроста, 0,0015% с консервантом и без консерванта, была сопоставима.

Распределение

В исследовании на обезьянах не было отмечено специфического распределения тафлупроста с радиоактивной меткой в радужно-цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая ретинальный пигментный эпителий, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту. В ходе исследования на крысах методом авторадиографии тела максимальная концентрация радиоактивности наблюдалась в порядке убывания в роговице, веках, склере и радужной оболочке. Вне глаз радиоактивность распространилась на слезный аппарат, небо, пищевод, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Связывание кислоты тафлупроста с сывороточным альбумином человека in vitro составляет 99% для 500 нг/мл тафлупростовой кислоты.

Биотрансформация

Основной путь метаболизма тафлупроста в организме человека - гидролиз с образованием тафлупрост-кислоты и затем бета-окисление с образованием фармакологически неактивных 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор тафлупрост кислот, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. Ферментативная система цитохром Р450 (CYP) не участвует в метаболизме тафлупрост кислоты. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика с рафинированными энзимами, было выявлено, что основной эстеразой отвечающей за эфирный гидролиз тафлупростовой кислоты является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.

Выведение

В исследовании на крысах, после однократной инстилляции ³Н-тафлупроста (0,005% офтальмологического раствора, 5 мкл /глаз) в оба глаза в течение 21 дня, около 87% от общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. С мочой выводилось примерно 27-38% от общей дозы, а около 44-58%, с калом.

Результаты доклинических исследований

Доклинические исследования не выявили особого вреда для человека, что было продемонстрировано при оценке фармакологической безопасности, системной токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Как и при применении других PGF₂ агонистов, введение в глаз многократных доз тафлупроста вызывало у обезьян необратимые изменения пигментации радужной оболочки и обратимое увеличение глазной щели.

Повышенное сокращение матки у крыс и кроликов in vitro наблюдалось при концентрациях тафлупрост-кислоты, превышающих максимальные её концентрации в организме человека в 4-40 раз. Утеротоническая активность тафлупроста не исследовалась на препаратах человеческой матки.

Токсическое воздействие на репродуктивную систему изучали на крысах и кроликах, применяя внутривенное введение тафлупроста. У крыс не было выявлено никаких неблагоприятных воздействий на фертильность или раннее эмбриональное развитие при системных экспозициях, в 12000 раз превышающих максимальную клиническую экспозицию, основываясь на С_mах или более чем в 2200 раз, основываясь на AUC.

В традиционных исследованиях по изучению эффекта на эмбриональное развитие плода, тафлупрост вызывал снижение веса плода и увеличение пост-имплантационных потерь. Тафлупрост вызывал увеличение частоты костных аномалий у крыс, а также частоты мальформаций черепа, головного и спинного мозга у кроликов. В исследовании на кроликах было показано, что концентрации тафлупроста и его метаболитов в плазме были ниже уровня количественного определения.

При изучении воздействия на пренатальное и постнатальное развитие крыс, при применении доз тафлупроста более, чем в 20 раз превышающих клиническую дозу, наблюдались повышенная смертность новорожденных особей, пониженный вес тела и задержка в развитии ушных раковин у детенышей.

Опыты на крысах с применением радиоактивного тафлупроста показали, что примерно 0,1% дозы, закапываемой в глаз, переходит в молоко. Поскольку период полувыведения активного метаболита (тафлупрост-кислоты) из плазмы очень непродолжителен (препарат не обнаруживается в организме человека через 30 минут), по-видимому, наиболее радиоактивны метаболиты с незначительной или вообще отсутствующей у них фармакологической активностью. Основываясь на данных о метаболизме препарата и природных простагландинов, можно ожидать, что оральная биодоступность тафлупроста окажется очень низкой.

Для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией.

В качестве монотерапии у пациентов:

- которым показаны глазные капли, не содержащие консерванта;

- с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии;

- с непереносимостью препаратов первой линии терапии или имеющих противопоказания к этим препаратам.

В качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам.

Тафлотан^®БК показан взрослым старше 18 лет.

Применение у детей и подростков

Тафлупрост не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у этой категории пациентов.