Состав
Каждая таблетка содержит:
активное вещество: симвастатин - 10 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кислота аскорбиновая, тальк, кислоты лимонной моногидрат, магния стеарат, бутилгид- роксианизол, лактоза моногидрат, Опадрай II розовый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).
Фармакологическое действие
Г иполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus tereus, является неактивным лактоном. В организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3- гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных сте- ролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.
Вызывает понижение содержания в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестерине- мии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска). Повышает содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП. Не обладает мутагенным эффектом.
Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии содержание холестерина постепенно возвращается к уровню до начала лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция симвастатина - высокая. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,3 - 2,4 часа и снижается на 90% через 12 часов. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %.
Метаболизируется в печени, имеет эффект «первого прохождения» через печень (гидролизуется с образованием активного производного: бета - гидроксикислоты; обнаружены и другие активные, а также неактивные метаболиты). Период полувыведения активных метаболитов составляет 1,9 часа.
Выводится преимущественно с каловыми массами (60%) в виде метаболитов. Около 10 - 15% выводится почками в неактивной форме.
Кинетические исследования с другими статинами, имеющими аналогичный основной путь элиминации, показали, что при данном уровне доз может быть достигнуто более высокое системное воздействие у больных с тяжелой почечной недостаточностью (по результатам измерения клиренса креатинина).
Клинические исследования не выявили существенных различий в безопасности или эффективности симвастатина у пациентов пожилого возраста, но повышенная чувствительность некоторых людей старшего возраста не может быть исключена. Фармакокинетические исследования с симвастатином показали, что средняя концентрация активности ста- тинов в плазме на 45% выше у пожилых пациентов 70-78 лет по сравнению с пациентами в возрасте 18-30 лет. Гиполипидемическая эффективность была больше у пожилых пациентов по сравнению с молодыми пациентами, и симвастатин значительно снижал общую смертность и смертность от ИБС у пожилых пациентов с ИБС в анамнезе. В тоже время в клиническом испытании с участием пациентов, получавших симвастатин 80 мг/сут, пациенты > 65 лет имели более высокий риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами < 65 лет. Поскольку пожилой возраст (> 65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии, симвастатин следует применять с осторожностью у пожилых людей.
Показания к применению
Препарат показан для лечения первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипи- демии - как дополнение к диете, когда диета и немедикаментозные методы лечения (физическая нагрузка и снижение массы тела) недостаточно эффективны.
Препарат показан для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии - как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или когда такие методы лечения неэффективны. Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
Препарат показан пациентам с целью снижения общей смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно - сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина - как дополнение при коррекции других факторов риска или при применении других кардио- протекторных препаратов.
Противопоказания
- заболевание печени (в активной фазе);
- стойкое повышение активности трансаминаз неясной этиологии;
- беременность и лактация (грудное вскармливание);
- повышенная чувствительность к препарату или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
- одновременное применение с сильными ингибиторами СУРЗА4 (средства, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или выше, например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нельфинавир), боцепре- вир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
- одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.
Способ применения и дозы
Препарат необходимо принимать внутрь, однократно, вечером, запивая достаточным количеством воды. Рекомендуемые дозы препарата - от 5 до 80 мг в сутки. При необходимости коррекцию дозы надо делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно - сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначать стандартную холестеринсодержащую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Обычная начальная доза - 10-20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг/сутки. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендованная доза симвастатина составляет 40 мг/сутки вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
Рекомендованная доза симвастатина составляет от 20 до 40 мг/сутки вечером. Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Сопутствующая терапия
Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
У пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами (за исключением гемфиброзила или фенофибрата) максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сутки.
У пациентов, применяющих одновременно амиодарон, амлодипин, ранолазин максимальная доза симвастатина не должна быть более 20 мг/сутки.
У пациентов, применяющих одновременно верапамил, дилтиазем, дронедарон максимальная доза симвастатина не должна быть более 10 мг/сутки.
Нарушение функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/минуту) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью. Нарушение функции печени
Симвалип-ЛФ противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени, стойкими высокими концентрациями печеночных трансаминаз неясной этиологии.
Пациенты пожилого возраста
Поскольку пожилой возраст (> 65 лет) является предрасполагающим фактором для миопа- тии, симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Коррекция доз не требуется.
Побочное действие
Безопасность и переносимость препарата сопоставимы с применением плацебо. Побочные эффекты слабо выражены и носят преходящий характер.
Частота побочных реакций указана согласно следующему: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, > 1/100), редко (> 1/10000, > 1/1000), очень редко (> 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - анемия. Нарушения со стороны психики: очень редко - бессонница; неизвестно - депрессия. Нарушения со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко - ухудшение памяти.
Нарушения со стороны респираторного тракта, грудной клетки и средостения: неизвестно - интерстициальное заболевание легких.
Нарушения со стороны ЖКТ: редко - запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: редко - гепатит/желтуха; очень редко - фатальная/нефатальная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - кожная сыпь, зуд, алопеция.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с/без острой почечной недостаточности, миал- гия, мышечные спазмы; неизвестно - тендинопатия, осложненная разрывом.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - эректильная дисфункция.
Нарушения общего состояния: редко - астения.
Прочие: редко сообщалось об очевидном синдроме гиперчувствительности, который включал: ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром, ревматическую по- лимиалгию, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопению, эозинофилию, повышение СОЭ, артрит и артралгию, крапивницу, фоточувствительность, лихорадку, приливы крови, диспноэ и недомогание.
Влияние на результаты лабораторных исследований: редко - повьппение уровня транса- миназ в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма- глутамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови.Сообщалось о повышении уровней НЬА1 и глюкозы в сыворотке крови при применении симвастатина.
В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о дополнительных побочных реакциях при применении некоторых статинов:
- когнитивные нарушения (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), как правило, несерьезные и обратимые после прекращения приема статинов, с различным временем начала (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (медиана - 3 недели);
- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;
- нарушение сексуальной функции;
- сахарный диабет: частота развития будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (глюкоза натощак > 5,6; индекс массы тела > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).
При появлении перечисленных побочных реакций, а также реакции, не упомянутой, в данной инструкции, необходимо обратиться к врачу.
Передозировка
Значительная частота летальных исходов наблюдалась у мышей при единичной дозе 9 г/м2. Не наблюдалось летальных исходов у крыс и собак, получавших дозы 30 и 100 г/м2, соответственно. У грызунов не наблюдалось никаких конкретных симптомов передозировки. У собак, в указанных дозах, единственными симптомами передозировки были рвота и мукоидные выделения.
До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений.
Лечение: вызвать рвоту, принять активированный уголь. Симптоматическая терапия. Следует контролировать функции печени и почек, уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении симвастина и фенофибрата не выявлено признаков того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого из препаратов.
Симвастатин потенцирует действие пероральных антикоагулянтов (например, фенпроку- мон, варфарин) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует необходимости проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а так же достаточно часто в начальный период терапии.
Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (прием препарата возможен через 4 часа после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).Употребление сока грейпфрута в больших количествах увеличивает Стах и AUC симвастатина и риск развития миопатии. В связи с этим необходимо избегать потребления грейп- фрутового сока во время приема препарата.
С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами СУРЗА4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом.
Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. ;Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (> 1 г/сутки).
Сообщалось о случаях миопатии рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов. Поскольку рифампицин является мощным индуктором СУРЗА4, у пациентов, длительно получающих терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) может наблюдаться потеря эффективности симвастатина.
Особенности применения
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, иногда (очень редко) вызывает развитие миопатии, которая проявляется мышечной болью, болезненностью или слабостью, повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы в плазме крови. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без развития острой почечной недостаточности, которая иногда заканчивается смертью. Риск развития миопатии повышается при повышении уровня ГМК-КоА-редуктазы в плазме крови.
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с применением более низких доз симвастатина или других статинов. Применять симвастатин в дозе 80 мг в сутки следует только, если пациент уже принимает данный препарат более 12 месяцев без клинического подтверждения токсичности для мышечной ткани. Не следует начинать применение симвастатина в дозе 80 мг у новых пациентов. Если пациент хорошо переносит приём 80 мг симвастатина в сутки, но необходимо начать терапию лекарственным средством, которое ввиду риска развития реакции взаимодействия противопоказано, для,совместного применения с симвастатином или существуют ограничения дозы при совместном применении, пациента необходимо перевести на терапию другими статинами с меньшим потенциальным риском развития реакции взаимодействия. Если симптомы миопатии появляются, терапию следует немедленно прекратить.
Измерение креатинфосфокиназы
Креатинфосфокиназу (КФК) не следует измерять после активной физической нагрузки или других состояний, которые могут вызывать повышение КФК. При значительном повышение уровня КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы) через 5- 7 дней необходимо повторить измерение.
До лечения
Все пациенты, начинающие терапию симвастатином, или при переводе на более высокую дозу симвастатина, должны быть извещены о риске развития миопатии, и при появлении необъяснимой мышечной боли или слабости срочно информировать врача.
Особое внимание следует обратить на пациентов с факторами риска развития рабдомио- лиза. До начала терапии симвастатином необходимо измерить уровень КФК у следующей категории пациентов:
• пожилой возраст (> 65 лет);
• женщины;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе;
• в анамнезе - мышечная токсичность при применении статинов или фибратов;
• злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях необходимо оценивать соотношение риска терапии статинами к возможной пользе их применения. Если у пациентов в анамнезе имеется поражение мышечной системы, вызванное фибратами или статинами, терапию статинами следует начинать с осторожностью. При значительном повышении КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы) лечение не следует начинать.
Во время лечения
Если во время лечения статинами появляется мышечная боль, слабость, судороги, необходимо измерить уровень креатинфосфокиназы. При значительном повышении КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы) при отсутствии активной физической нагрузки лечение статинами необходимо прекратить. При развитии мышечных симптомов, вызывающих дискомфорт, даже при уровне КФК, менее чем в 5 раз превышающем верхнюю границу нормы, лечение следует прекратить. При подозрении на развитие миопатии терапию статинами необходимо прекратить.
При исчезновении мышечных симптомов и нормализации уровня КФК терапию статинами можно продолжить, начиная с минимальных доз при тщательном клиническом мониторинге.
За несколько дней до крупного хирургического вмешательства терапию симвастатином необходимо временно прекратить.
Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами.
Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами СУРЗА4 (таким как итраконазол, ке- токоназол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазадон), а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Использование этих препаратов противопаказано.
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении других фибратов (кроме фенофибрата), амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах. Риск повышается, если одновременно применяется амлодипин с симвастатином в дозе 80 мг.Если короткий курс лечения мощными ингибиторами СУРЗА4 является необходимым, применение симвастатина следует временно прекратить на время курса лечения. Более того, следует с осторожностью комбинировать применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами СУРЗА4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, умеренно ингибирующие СУРЗА4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора СУРЗ А4 может быть необходима коррекция дозы симвастатина. Противопоказано совместное применение симвастатина с гемфиброзилом. Не следует превышать суточную дозу в 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата.
Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Одновременное применении с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.
Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах выше 20 мг/сутки и амиодарона, амлодипина или ранолазина; комбинированного применения симвастатина в дозах выше 10 мг/сутки и верапамила, дилтиазема или дронедарона.
В лабораторных исследованиях была продемонстрирована возможность вориконазола ингибировать метаболизм симвастатина. Для снижения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, необходимо корректировать дозу симвастатина, если вориконазол необходимо использовать одновременно с симвастатином.
Описаны случаи развития миопатии, включая рабдомиолиз, при совместном применении с колхицином. Данную комбинацию рекомендуют применять с осторожностью.
Следует с осторожностью применять симвастатин в дозе более 20 мг/сутки с ниацин - содержащими продуктами в липидо - снижающих дозах (> 1 г/день).
При необходимости применения циклоспорина, противогрибковых препаратов для системного применения следует прекратить на этот период терапию симвастатином.
Влияние на печень
Перед началом лечения всем больным рекомендуется проводить исследование функции печени, которое следует периодически (например, раз в полгода) повторять в ходе 1 года лечения или в течение 1 года после последнего повышения дозы. Пациентам, у которых суточная доза составляет 80 мг, следует проводить исследование 1 раз в 3 месяца. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью трансаминаз. Этим пациентам исследование необходимо в ближайшее время повторить и в последующем проводить его более часто. В тех случаях, когда уровень трансаминаз нарастает, особенно при превышении в 3 раза верхней границы нормы, и имеет устойчивый характер, препарат следует отменить.
Не рекомендовано назначать препарат детям.
Препарат противопоказан к применению в период беременности и лактации. При необходимости назначения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
До начала и во время всего курса терапии симвастатином пациент должен находиться на гипохолестериновой диете.
Симвастатин следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Во время терапии симвастатином возможно развитие транзиторного умеренного (менее чем в 3 раза) повышения активности трансаминаз, протекающего бессимптомно и не требующего отмены препарата.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать повышение уровня сахара в крови, которое требует соответствующего лечения. Однако преимущества ста- тинов в отношении снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний превышает небольшое увеличение риска развития диабета, поэтому не следует прекращать применение статинов. Есть основания для периодического мониторинга гликемии у пациентов из группы риска (глюкоза натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям. Интерстициальные заболевания легких
О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит лактозу. Не должны принимать препарат пациенты с такими редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Препарат не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о возникновении головокружения.
