Симулект : инструкция по применению

Лиофилизат белого цвета, допускается его фрагментация, обусловленная транспортированием.

Растворитель: Прозрачная бесцветная жидкость.

1 флакон содержит 20 мг базиликсимаба;

Вспомогательные вещества: маннит, глицин, сахароза, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, динатрия фосфат безводный.

Ампула с растворителем содержит 5 мл воды для инъекций.

Противоопухолевые средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы интерлейкина. Код АТХ: L04AC02.

Фармакодинамика. Симулект является мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG_1k), своим действием направленным против α-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Симулект специфично связывается с антигеном CD25 на активированных лимфоцитах, экспрессирующих высоко аффинитивный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и стойкое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрации падают ниже этого уровня, проявление антигена CD25 возвращается к исходным долечебным значениям в течение 1-2 недель. Симулект не вызывает миелосупрессию.

Фармакокинетика.

Были проведены фармакокинетические исследования после введения однократной и многократных доз на больных, подвергающихся трансплантации почек. Суммарная доза изменялась от 15 мг до 150 мг.

Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови через 30 минут после внутривенной инфузии в дозе 20 мг составляет 7,1±5,1 мг/л. Отмечается пропорциональное увеличение показателей С_mах и AUC относительно дозы вплоть до самой высокой испытанной однократной дозы 60 мг.

Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6±4,1 л. Широта и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовались. Исследования in vitro, использующие ткани человека, показывают, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.

Конечный период полувыведения составляет 7,2±3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41±19 мл/час.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика препарата Симулект была оценена у 39 педиатрических пациентов после de novo трансплантации почки. У детей в возрасте от 1 до 11 лет (n=25) объем распределения при равновесной концентрации составил 4,8±2,1 л, период полувыведения - 9,5±4,5 дня, а клиренс составил 17±6 мл/ч. Объем распределения и клиренс были снижены примерно на 50% по сравнению с пациентами, подвергшимися трансплантации почки. Фармакокинетические параметры у этой возрастной группы клинически значимым образом не зависели от возраста (1-11 лет), массы тела (9-37 кг) или площади поверхности тела (0,44-1,20 м²). У детей в возрасте от 12 до 16 лет (n=14) объем распределения при равновесной концентрации составил 7,8±5,1 л, период полувыведения - 9,1±3,9 дня, а клиренс - 31±19 мл/ч. Распределение, метаболизм и выведение у детей этой возрастной группы были аналогичными тому, что отмечается у взрослых пациентов после трансплантации почки. Взаимосвязь между концентрациями в сыворотке и насыщением рецептора была оценена у 13 пациентов и была аналогичной тому, что отмечалось у взрослых пациентов после трансплантации почки.

Клиническая эффективность

Эффективность Симулекта в профилактике отторжения органов при de novo трансплантации почек была продемонстрирована в плацебо-контролируемых испытаниях. Результаты многоцентровых испытаний, сравнивающих Симулект с плацебо, показывают, что Симулект при сопутствующем использовании циклоспорина (в виде микроэмульсии) и кортикостероидов значительно снижает число эпизодов острого отторжения.

Клиническая эффективность у детей

Базиликсимаб вводили одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии) и кортикостероидами в неконтролируемом исследовании у педиатрических пациентов с трансплантацией почки de novo. Острое отторжение произошло у 14,6% пациентов в период до 6 месяцев и у 24,3% пациентов в период до 12 месяцев после трансплантации. В целом, профиль нежелательных явлений соответствовал общему клиническому опыту у детей с трансплантацией почки и профилю нежелательных реакций при проведении контролируемых испытаний у взрослых.

Из 339 пациентов с трансплантацией почки, получавших Симулект и протестированных на антиидиотипические антитела, у 4 (1,2%) развился ответ на антиидиотипические антитела. Из 172 пациентов, получавших Симулект в клиническом испытании, 2 из 138, не подвергавшихся воздействию муромонаб-СD3, и 4 из 34, получавших муромонаб-СD3 одновременно, проявили реакцию НАМА (человеческое-мышиное антитело). Имеющиеся клинические данные об использовании муромонаб-СD3 у пациентов, ранее получавших Симулект, позволяют предположить, что не исключается последующее использование муромонаб-СD3 или других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител.

Симулект предназначен для профилактики острого отторжения органов при трансплантации почек de novo у взрослых и детей (1-17 лет). Препарат должен назначаться одновременно c циклоспорином (в форме микроэмульсии) и кортикостероидами для иммуносупрессии пациентам (взрослым и детям) с уровнем панель-реактивных антител менее 80% или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащем циклоспорин (в форме микроэмульсии), кортикостероиды и азатиоприн или микофенолата мофетил (только взрослые пациенты).

Применение у взрослых

Восстановленный Симулект может быть введен либо в виде внутривенной инфузии в течение 20-30 минут, либо как болюс-инъекция.

Стандартная суммарная доза препарата составляет 40 мг, назначаемая в два приема по 20 мг каждый. Первая доза 20 мг должна быть введена не позднее 2 часов до операции трансплантации. Вторая доза 20 мг должна вводиться через 4 дня после трансплантации. Эту вторую дозу следует отменить при возникновении реакции гиперчувствительности к базиликсимабу или послеоперационных осложнений, таких как гибель трансплантата. Симулект можно вводить только в том случае, когда гарантировано, что пациент получит трансплантат и одновременно иммуносупрессивную терапию.

Режим дозирования в особых группах пациентов.

В педиатрической практике для больных весом менее 35 кг рекомендованная суммарная доза составляет 20 мг, вводимая в двух отдельных дозах по 10 мг каждая. При весе таких больных 35 кг и более рекомендованная доза равна дозе для взрослых, т.е. суммарной дозе 40 мг, вводимой в двух отдельных дозах по 20 мг каждая. Первая доза должна быть введена за два часа до операции трансплантации, а вторая - через 4 дня после операции. Симулект не должен применяться, если нет абсолютной уверенности в том, что пациент получит трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию. Вторая доза препарата должна быть отменена, если имеют место тяжелые реакции гиперчувствительности на Симулект или происходит гибель трансплантата.

Опыт использования Симулекта у детей ограничен. Симулект до сих пор изучался у детей в неконтролируемых исследованиях, которые включали базовую иммуносупрессию с циклоспорином и кортикостероидами (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Данные о применении Симулекта у пожилых пациентов (65 лет и старше) ограничены. Но следует учитывать, что пожилые пациенты не требуют другого дозирования, чем более молодые пациенты.

Инструкции по приготовлению раствора

Для приготовления раствора для инъекции/инфузии асептически прибавляют во флакон, который содержит лиофилизат, 5 мл воды для инъекций из комплекта. Осторожно встряхивают флакон до растворения лиофилизированного порошка, избегая образования пены. Приготовленный раствор представляет собой бесцветную прозрачную или опалесцирующую жидкость, перед введением его следует визуально проверить на отсутствие механических включений. При наличии инородных частиц раствор использовать нельзя. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора может сохраняться 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C или при комнатной температуре в течение 4 часов. Неиспользованный раствор, который остался во флаконе, нельзя применять, если он не использовался в течение 24 часов.

Приготовленный раствор является изотоническим, его можно использовать как болюсную инъекцию или как разведенный до объема 50 мл и более физиологическим раствором или 5% раствором декстрозы для инфузий.

Данные по совместимости Симулекта с другими субстанциями для внутривенных введений отсутствуют. Препарат не следует смешивать с другими препаратами/субстанциями и следует вводить через отдельную инфузионную систему.

Подтверждена совместимость препарата со следующими инфузионными устройствами: Пакет для инфузии

• Минипакет Baxter NaCl 0.9%

Системы для инфузии

• Luer Lock™, Н. Noolens

• Набор Abbott для внутривенного введения со стерильным входом

• Система для инфузионного введения Abbott

• Инфузомат™ Braun

• Infusionsgerat R87 plus Ohmeda

• Lifecare 5000™ Plumset Microdrip Abbott

• Базовая установка для введения Baxter

• Flashball device, Baxter

• Основная система для введения Imed

Совместимость с другими коммерческими системами не тестировалась.

Симулект противопоказан для больных с известной гиперчувствительностью к базиликсимабу или любому другому компоненту состава препарата.

Не обнаружено, что Симулект вносит дополнительные побочные эффекты в общую картину значительных побочных эффектов, наблюдаемых у больных с органной трансплантацией, как следствие их основного заболевания и сопутствующего применения иммунодепрессантов и других препаратов. Наиболее часто определялись (>20%) во время лечения эффекты: запор, диарея, инфекция мочевого тракта, боль, тошнота, периферический отек, повышенное артериальное давление, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, послеоперационное осложнение со стороны раны, нарастание уровня креатинина сыворотки крови, гипофосфатемия, увеличение массы тела, повышение риска респираторных заболеваний.

Опыт применения у детей: наиболее часто отмечаемыми (>20%) осложнениями в двух (<35 кг и ≥35 кг веса) группах пациентов были инфекция мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, лихорадка, артериальная гипертензия, инфекция верхних дыхательных путей и вирусная инфекция, сепсис и запор.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования: Общая заболеваемость злокачественными новообразованиями среди всех пациентов в исследованиях была одинаковой в подгруппах Симулекта и препарата сравнения. Частота лимфом/лимфопролиферативных заболеваний составляла 0,1% у пациентов группы базиликсимаба и 0,3% группы плацебо; частота других новообразований составляла примерно 1% в обоих группах.

Частота инфекционных заболеваний: Общая частота и профиль вирусных, бактериальных и грибковых инфекций были одинаковыми в группе пациентов с использованием Симулекта (75,9%) и в группе плацебо (75,6%).

Частота и причины смерти после двойной или тройной терапии были одинаковыми в группах базиликсимаба (2,9%) и плацебо (2,6%), причем наиболее частой причиной смерти в обеих группах лечения были инфекции (базиликсимаб -1,3%, плацебо -1,4%).

Реакции гиперчувствительности

Как при начальной, так и при повторных курсах терапии редко наблюдались реакции гиперчувствительности, такие, как сыпь, крапивница, зуд, чиханье, хрипы, а также гипотензия, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек легких, дыхательная и сердечная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров. У больных, получающих Симулект, эти реакции возникают редко (<1/1000 пациентов). Если возникает тяжелая гиперчувствительность, то терапию Симулектом нужно отменить и последующие дозы не вводить. Если пациенты получали Симулект в прошлом, нужно соблюдать осторожность при повторном назначении курсов терапии этим лекарственным препаратом.

Перечень побочных реакций препарата из пост-маркетинговых спонтанных сообщений

Следующие побочные реакции были получены из постмаркетинговых спонтанных сообщений и распределены по классам систем и органов. Поскольку эти реакции сообщались на добровольной основе из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту.

Нарушения иммунной системы

Реакции гиперчувствительности/анафилактоидные реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, чихание, нарушения дыхания, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, тахикардия, синдром проницаемости капилляров, синдром высвобождения цитокинов.

В клинических испытаниях Симулект назначался больным в однократных дозах до 60 мг и в многократных дозах до 150 мг в течение 24 суток без проявления неблагоприятных острых эффектов.

Симулект должен назначаться только врачами, имеющими опыт использования иммуносупрессивной терапии после органной трансплантации, которые работают в учреждениях, оборудованных и обеспеченных адекватными лабораторными и поддерживающими ресурсами.

Симулект не усиливает побочные действия, которые наблюдаются у пациентов с трансплантацией, связанные с основным заболеванием и сопутствующим введением имммуносупрессивных препаратов.

Реакции гиперчувствительности

После введения белков могут возникнуть анафилактические реакции. Тяжелые острые реакции гиперчувствительности наблюдались менее, чем через 24 ч после первоначального и повторного введения препарата Симулект (см. раздел «Побочное действие»). Если возникает тяжелая гиперчувствительность, то терапию Симулектом нужно отменить и последующие дозы не вводить. Если пациенты получали Симулект в прошлом, нужно соблюдать осторожность при повторном назначении курсов терапии этим лекарственным препаратом.

Существуют доказательства того, что есть подгруппа пациентов с повышенным риском развития реакции гиперчувствительности. Это пациенты, у которых после первого применения Симулекта сопутствующая иммуносупрессия была остановлена преждевременно из-за, например, отмены трансплантации или ранней гибели трансплантата. Острые реакции гиперчувствительности наблюдались после повторного применения Симулекта для последующей трансплантации у некоторых из этих пациентов.

Неоплазмы и инфекции

Пациенты, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации, включая комбинации с наличием или без Симулекта, подвержены повышенному риску развития лимфопролиферативных расстройств (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирус). В клинических исследованиях частота оппортунистических инфекций была одинаковой у пациентов, получающих иммуносупрессивные схемы с наличием или без Симулекта. В объединенном анализе двух пятилетних расширенных исследований не было обнаружено различий в частоте возникновения злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений между иммуносупрессивными схемами с наличием или без Симулекта.

Вакцинация

Отсутствуют данные о воздействии живых и инактивированных вакцин или передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих Симулект. Тем не менее, живые вакцины не рекомендуется вводить пациентам с иммуносупрессией. Использование живых ослабленных вакцин следует избегать у пациентов, получавших Симулект. Инактивированные вакцины можно вводить пациентам с ослабленным иммунитетом, однако ответ на введение вакцины может зависеть от степени иммуносупрессии, поэтому вакцинация во время лечения препаратом Симулект может быть менее эффективной.

Трансплантация сердца

Эффективность и безопасность Симулекта для профилактики острого отторжения органов при трансплантации всех паренхиматозных (солидных) органов, за исключением почек, не была продемонстрирована. В ходе проведения ряда ограниченных клинических испытаний при выполнении трансплантации сердца была выявлена более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений при применении Симулекта по сравнению с другой индукционной терапией: остановка сердца (2,2%), трепетание предсердий (1,9%), учащенное сердцебиение (1,4%).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение 4-х месяцев после приема последней дозы Симулекта.

Беременность

Нет достаточной информации об использовании у беременных женщин. Симулект не следует назначать беременным женщинам за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Поскольку Симулект является антителом иммуноглобулина G (IgG_1k), он может проникать через человеческую плаценту и экскретироваться с молоком. Женщины, принимающие Симулект, не должны кормить грудью в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата.

Исследования по влиянию препарата на способность управлять автомобилем не проводились. Не ожидается, что Симулект может влиять на качество управления автомобилем или другими механизмами.

Поскольку Симулект является иммуноглобулином, не следует ожидать метаболических реакций взаимодействия по схеме «препарат-препарат».

В дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, стероидам, азатиоприну и микофенолату мофетилу, использование других лекарственных препаратов, которые обычно вводят при трансплантации органов, не увеличивает проявлений побочных реакций. Эти средства сопутствующей терапии включают системные антивирусные, антибактериальные и противогрибковые агенты, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов, и диуретики.

В ходе трех клинических исследований изучалось применение Симулекта в комбинации с трехкомпонентной схемой терапии, которая включала либо азатиоприн, либо микофенолата мофетил. Общий клиренс Симулекта был снижен, в среднем, на 22% при добавлении азатиоприна в режим, включающий циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды. Общий клиренс Симулекта из организма был снижен, в среднем, на 51% при добавлении микофенолата мофетила в режим, включающий циклоспорин в форме микроэмульсии и кортикостероиды. Применение базиликсимаба в режиме тройной терапии, включающей азатиоприн или микофенолат мофетил, не увеличивало побочных эффектов или инфекций в группе базиликсимаба по сравнению с плацебо.

Опыт использования Симулекта с иммуносупрессивными препаратами, отличными от циклоспорина и кортикостероидов, носит ограниченный характер. Иммунологический ответ на человеческие противомышиные антитела (реакция НАМА) у больных, принимавших Симулект, наблюдался в редких случаях (3,5%). Использование Симулекта не мешает последующему лечению препаратами мышиных антилимфоцитарных антител.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2°C до 8°C.

После растворения срок годности составляет 24 часа при температуре от 2°C до 8°C и не более 4 часов при комнатной температуре.

Хранить в недоступном для детей месте.

Транспортировка и хранение должны осуществляться при условиях охлаждения (от 2°C до 8°C).

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Стеклянный флакон, содержащий лиофилизат для приготовления раствора для инъекций/инфузий, в комплекте с растворителем (5 мл воды для инъекций в ампуле) вместе с инструкцией по применению упакованы в картонную пачку.

Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ,
4332 Штейн, Швейцария
При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65 или по электронной почте на адрес drugsafetv.cis@novartis.сот