Себиво : инструкция по применению

действующее вещество: telbivudine;

1 таблетка содержит 600 мг телбивудина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия

крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, полиэтиленгликоль (макрогол) 4000, тальк, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171).

 Телбивудин является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, которому присуща активность по отношению к полимеразе ДНК вируса гепатита В. Подвергается активному фосфорилированию клеточными киназами до активной трифосфатной формы, с внутриклеточным периодом полувыведения 14 часов. Телбивудин- 5’-трифосфат тормозит ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу), конкурируя с тимидин-5’-трифосфатом. Включение телбивудин-5’-трифосфата в вирусную так и второй цепочки (50% эффективная концентрация 0,12 - 0,24 мкМ). При этом телбивудин-5’-трифосфат в концентрациях до 100 мкМ не тормозит клеточные ДНК-полимеразы а, р и у у человека. В исследованиях структуры митохондрий человека, их функции и содержания в них ДНК телбивудин не проявлял токсического эффекта в концентрациях до 10 мкМ и не увеличивал продукцию молочной кислоты in vitro.

Данные исследования GLOBE 007 за один год - популяция, сформированная в соответствии с назначенным вмешательством.

На 48-й неделе применения телбивудина в исследовании 007 GLOBE наблюдался вирусологический прорыв с подтвержденной генотипической резистентностью у 5% (23/458) HBeAg-позитивных и у 2% (5/222) HBeAg-негативных пациентов.

Фармакокинетика одинарных и множественных доз телбивудина оценивалась среди здоровых добровольцев и среди пациентов с хроническим гепатитом В.

Фармакокинетика телбивудина в обеих группах была схожей.

Всасывание и биокумуляция

При пероральном приеме 600 мг телбивудина 1 раз в день здоровыми добровольцами (п=12) максимальные концентрации телбивудина в плазме (С_тах) в стационарном состоянии составляли 3,69±1,25 мкг/мл и достигались через 1 - 4 часа (медиана 2,0 часа) после приема дозы. Экспозиция телбивудина(А11С), составляла 26,1 ± 7,2 мкгчас/мл, концентрация плато (Ctrough) около 0,2 - 0,3 мкг/мл. Стационарное состояние достигалось приблизительно через 5 - 7 дней применения телбивудина 1 раз в сутки с примерно 1,5 кратной кумуляцией, эффективный период полувыведения составлял около 15 часов.

Влияние еды на пероральное всасывание

Всасывание и экспозиция телбивудина при приеме с пищей однократных доз 600 мг не изменялись.

Распределение

In vitro связывание телбивудина с человеческими белками плазмы низкое (3,3%). После перорального приема кажущийся объем распределения превышал общий объем воды в организме, что свидетельствовало о хорошем распределении телбивудина в ткани. Телбивудин распределялся поровну между плазмой и клетками крови.

Биотрансформация

После приема меченого изотопом С¹⁴-телбивудина людьми метаболиты этого вещества не определялись. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP450).

Выведение

После достижения пиковой концентрации содержание телбивудина в плазме уменьшалось по биэкспоненциальной зависимости с конечным периодом полувыведения (Ь/_г) 40 - 49 часов. Телбивудин в основном выводится в начальной форме в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс этого вещества приближается к скорости гломерулярной фильтрации. Это означает, что основным механизмом выведения является пассивная диффузия. В течение 7 дней после однократного приема пероральной дозы телбивудина 600 мг с мочой выводится 42% дозы. Поскольку доминирующим путем выведения являются почки, пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией или находящимся на гемодиализе необходимо подбирать соответствующий интервал между приемом доз препарата.

Характеристики пациентов

Пол

Фармакокинетика телбивудина не имеет достоверных отличий у мужчин и женщин. Раса

Фармакокинетика телбивудина не имеет достоверных отличий, связанных с расой.

 Почечная недостаточность

 Фармакокинетика одинарных доз телбивудина оценивалась среди пациентов (больных хроническим гепатитом В) с разной степенью почечной недостаточности (которая оценивалась по клиренсу креатинина) недостаточности Пациенты с почечной недостаточностью на гемодиализе

Гемодиализ (продолжительностью до 4 часов) уменьшает системную экспозицию телбивудина приблизительно на 23%. После приведения интервала между дозами в соответствие с клиренсом креатинина дополнительное коррекция дозы при плановом диализе не нужна. Телбивудин принимают после гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика телбивудина после одноразовой дозы 600 мг исследовалась среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. В сравнении со здоровыми лицами фармакокинетика телбивудина не имела существенных отличий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Фармацевтические характеристики. основные физико-химические свойства:

от белого до слегка желтоватого цвета, овальной формы, немного изогнутые таблетки с пленочным покрытием, со скошенными гранями, на одной стороне оттиск “LDT”.

Лечение хронического гепатита В у пациентов с явными признаками репликации вируса и активного воспаления печени.

Показания определены на основе вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В, позитивных и негативных на антиген вируса гепатита В (HBeAg).

Повышенная чувствительность к одному из ингредиентов препарата или к активному веществу.

Комбинация телбивудина бООмг/сут и пегилированного интерферона альфа-2а 180мкг один раз в неделю (подкожно) (См. разделы «Меры предосторожности. Периферическая невропатия» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Клинические данные о влиянии телбивудина на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие. Во время беременности Себиво следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.

Матери необходимо применить соответствующие профилактические меры.

Телбивудин проникает в молоко крыс. Не известно проникает ли телбивудин в грудное молоко человека. Во время грудного вскармливания женщинам не рекомендуется применять Себиво.

Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют. В исследованиях репродуктивной токсикологии было отмечено небольшое уменьшение репродуктивной функции, когда самки и самцы крыс получали телбивудин при системном воздействии препарата в 2,5 раза выше, чем у человека при приеме терапевтической дозы.

Пациентам с терминальной стадией почечной болезни Себиво следует принимать после гемодиализа.

Пациентам с печеночной недостаточностью коррекция рекомендуемой дозы Себиво не требуется.

Данные, указывающие на необходимость коррекции дозы у пациентов старше 65 лет, отсутствуют.

Оценка побочных реакций основана, в основном, на двух двойных слепых исследованиях 007 GLOBE и NV-02B-015, в ходе которых 1699 пациентов на протяжении 104 недель принимали телбивудин в дозе 600 мг в день (п=847) либо ламивудин (п=852). В целом, оба препарата имели сопоставимый профиль безопасности.

В клинических исследованиях продолжительностью 104 недели переносимость телбивудина была признана хорошей, большинство побочных эффектов классифицировались как легкой или умеренной степени тяжести. В исследованиях 007 GLOBE и NV-02B-015 количество пациентов, прекративших терапию из-за побочных реакций, прогрессирования заболевания или недостаточной эффективности составило 1,5% для телбивудина и 4,1% для ламивудина.

В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные в данных исследованиях, с классификацией по органам/системам и со следующим определением частоты возникновения: распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1000, < 1/100).

Повышение креатинкиназы.  

В указанных исследованиях наблюдалось повышение крратинкйатеыи41Ж>лвдй, назначении обоих препаратов. Однако медианные уровни КК были выше у пациёнтов'Г’поЛучя^ших телбивудин. В ходе объединенных исследований 007 GLOBE и NV-02B-015 продолжительностью 104 недели наблюдалось повышение КК до У* степени у 12,6% пациентов, получавших телбивудин (п=847) и у 4% пациентов, получавших ламивудин. В большинстве случаев возрастание КК было бессимптомным, при дальнейшем лечении уровень КК, как правило, снижался. Анализ клинических побочных эффектов у пациентов с повышением КК не выявил достоверного различия между пациентами, получавшими телбивудин и ламивудин.

В открытом исследовании у 2206 китайских пациентов (CLDT600ACN03) сообщалось о повышении КК до ³А степени на 52 неделе у 3,1% пациентов, получавших телбивудин.

Повышение AJIT

Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) было сходным в обеих группах в течение первых шести месяцев. После 24-ой недели в обеих группах повышение АЛТ происходило реже с более низкой частотой у пациентов, получавших телбивудин (2,0%) по сравнению с пациентами, получавшими ламивудин (5,3%). Во время лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.

Результаты через 208 недель

Спустя 104 недели применения телбивудина, 78% пациентов (530/680) исследования 007 GLOBE и 82% (137/167) пациентов исследования NV-02B-015 были включены в расширенное исследование CLDT600A2303 для продления срока лечения до 208 недель. В популяцию оценки долгосрочной безопасности вошли 655 пациентов, из которых 518 были участниками исследования 007 GLOBE и 137 - исследования NV-02B-015. Общий профиль безопасности по данным совокупного анализа до 104 и 208 недель был сходным. Повышение уровня КК % степени отмечалось у 15,9% пациентов (104/655), принимавших телбивудин в исследовании CLDT600A2303. В большинстве случаев повышение уровня КК % степени протекало бессимптомно и было преходящим, разрешалось спонтанно или уровень КК возвращался к исходному значению. Среди 655 пациентов, принимавших телбивудин, сообщалось о двух случаях миозита и двух случаях миопатии.

Обострение гепатита В после прекращения лечения.

После прекращения терапии гепатита В у пациентов сообщалось о тяжелых обострениях гепатита В. Есть неполные данные об обострении гепатита В после прекращения терапии телбивудином.

Опыт применения в постмаркетинговый период

Ниже перечислены побочные реакции с классификацией по органам/системам, о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Поскольку о таких реакциях сообщается добровольно от неопределенного числа населения, не всегда возможно надежно оценить их частоту.

Скелетно-мышечные нарушения, нарушения соединительной и костной тканей Рабдомиолиз - очень редко.

О случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозы до 1 800 мг/кг (в 3 раза больше рекомендованной суточной дозы) переносились хорошо. Максимальная переносимая доза телбивудина не определялась. При передозировке лечение необходимо прекратить и назначить соответствующую общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

Поскольку телбивудин, в основном, выводится почками, применение Себиво вместе с веществами, способными влиять на функцию почек, может способствовать повышению в плазме концентраций телбивудина или сопутствующих препаратов.

Концентрации телбивудина, превышающие в 12 раз рекомендованные для людей значения, не угнетали in vitro метаболизм, который осуществлялся посредством перечисленных далее микросомальных изоферментов: цитохрома Р450 (CYP), известных участием в метаболизме лекарственных препаратов в организме человека: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4. У животных телбивудин не стимулировал изоферменты цитохрома Р450. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Принимая во внимание приведенные выше результаты и известные пути выведения телбивудина, можно отметить низкую вероятность опосредованных через CYP450 взаимодействий Себиво с другими медицинскими препаратами.

Фармакокинетика постоянных уровней телбивудина не изменялась при постоянном приеме в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином, пегилированным интерфероном-а 2а или тенофовиром. Кроме того, телбивудин не влияет на фармакокинетику ламивудина, адефовира, дипивоксила, циклоспорина или тенофовира. Нет никакого определенного вывода относительно влияния телбивудина на фармакокинетику пегилированного интерферона-а-2а вследствие высокой постоянной изменчивости концентраций последнего. Клинически доказано, что комбинация телбивудина, 600 мг ежедневно, и пегилированного интерферона-а-2а, 180 мкг один раз в неделю подкожное введение, увеличивает риск развития периферической невропатии.

После прекращения терапии гепатита В телбивудином сообщалось о тяжелых обострениях болезни у пациентов. Необходимо тщательно контролировать функцию печени по клиническим и лабораторным показателям в течение не менее 1 года у пациентов, приостановивших лечение телбивудином. В случае необходимости сразу возобновить терапию препаратами для лечения гепатита В.

Спонтанные обострения хронического гепатита В появляются относительно часто и характеризуются транзиторным повышением сывороточного АЛТ. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может повышаться АЛТ в сыворотке при одновременном снижении сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. У пациентов, получающих терапию телбивудином, обострение возникает в среднем через 4-5 недель. У пациентов с компенсированной функцией печени такое повышение сывороточного АЛТ, в основном, не сопровождается повышением уровня билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. Риск декомпенсации функции печени и дальнейшего обострения гепатита повышается у пациентов с циррозом. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами.

Об обострениях гепатита сообщалось также у пациентов, которые завершили терапию гепатита В. Как правило, обострение болезни после лечения было связано с повышением сывороточного уровня ДНК вируса гепатита Вив большинстве случаев степень его выраженности была небольшой. Тем не менее, имелись сообщения о тяжелых обострениях, некоторые из них приводили к летальному исходу. По телбивудину такого опыта нет.

При лечении гепатита В аналогичными препаратами у пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, медианное время до возникновения обострений после лечения составляло около полугода. Большинство обострений наблюдалось у HBeAg-негативных пациентов. У пациентов, завершивших терапию телбивудином, необходимо регулярно контролировать функцию печени по клиническим и лабораторным показателям в течение не менее 1 года. При необходимости терапию гепатита В следует возобновить.

При применении аналогов нуклеотида/нуклеозида в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, иногда с летальным исходом.

При применении телбивудина были сообщения о случаях миопатии, возникавших через несколько недель или месяцев после начала терапии. Миопатия также была диагностирована при применении других препаратов этого класса. При постмаркетинговом применении телбивудина были зарегистрированы единичные случаи рабдомиолиза. Неосложненная миалгия была зафиксирована у пациентов, принимавших лечение телбивудином. Миопатию, которая определяется как устойчивая необъяснимая мышечная боль и/или мышечная слабость, независимо от степени повышения уровней КК, следует учитывать у всех пациентов с диффузными необъяснимыми миалгиями, мышечной  слабостью. Среди больных с миопатией, ассоциированной с телбивудином, не было выявлено единого принципа, который бы связывал степень или время повышения КК с приемом телбивудина. Кроме того, факторы, способствующие развитию миопатии среди пациентов, принимающих телбивудин, неизвестны. Пациентам необходимо советовать сообщать немедленно о какой-либо постоянной необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости. Терапию телбивудином необходимо прекратить, если миопатия диагностирована.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии во время лечения телбивудином при одновременном назначении других лекарственных средств, связанных с миопатией. Врачи, назначающие одновременное лечение с другими препаратами, связанными с миопатией, должны тщательно взвесить потенциальные пользу и риск и наблюдать за пациентами по любым признакам или симптомам необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости.

Периферическая невропатия

При применении телбивудина были сообщения о случаях периферической невропатии. В случае развития периферической невропатии лечение телбивудином должно быть пересмотрено.

Повышение риска развития периферической невропатии наблюдалось при одновременном применении телбивудина и пегилированного интерферона-ос-2а. Такой повышенный риск не может быть исключен для других интерферонов-а (пегилированный или стандартный). Кроме того, польза данной комбинации телбивудина и интерферона-а (пегилированного или стандартного) в настоящее время не установлена.

Функция почек

Телбивудин, в основном, выводится почками, поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, необходимо подобрать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями. Кроме того, прием Себиво вместе с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или сопутствующих препаратов в плазме.

Инфицированные вирусом гепатита В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам

Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro телбивудин показал эффективность в отношении одинарных мутаций штамму вируса гепатита В M204V при отсутствии активности к двойным мутациям M204V/L180M и одинарным мутациям штаммов вируса M204I.

Также не проводились соответствующие и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к адефовиру. В культуре клеток вирус гепатита В, кодирующий замену N236T и A181V, ассоциированную с резистентностью к адефовиру, сохраняет полную чувствительность к телбивудину (коэффициент чувствительности 0,5 и 1,0 соответственно).

Пациенты с пересаженной печенью

Безопасность и эффективность телбивудина у пациентов с пересаженной печенью неизвестна. Фармакокинетика постоянных уровней телбивудина не изменялась при постоянном приеме в комбинации и циклоспорином. Если есть необходимость назначить лечение телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности, циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.

Паттиенты с декомпенсированным циррозом печени.

Эффективность и безопасность применения телбивудинау  циррозом не изучалась. По сравнению с пациентами с $омпенсировавной.фздасциеи п гчени, у пациентов с декомпенсированным циррозом доля серьезных побочных реакции со стороны печени была выше.

Отдельные группы пациентов

Себиво не исследовался среди пациентов с гепатитом В, имевших сопутствующие инфекции (например, одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования телбивудина не проводились у пациентов старше 65 лет, в количестве достаточном для определения отличия их реакций в сравнении с младшими пациентами. В целом, назначать Себиво пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе ослабление функции печени из-за сопутствующих заболеваний и параллельный прием других медицинских препаратов.

Информация для пациентов

Пациентов необходимо информировать, что лечение Себиво не уменьшает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, которые при приеме Себиво испытывают головокружение или усталость, не должны управлять автотранспортом или работать с механизмами.

По 28 таблеток в упаковке.

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

3 года.

По рецепту.