Сандиммун: инструкция по применению

1 ампула из бесцветного стекла. Прозрачная, коричнево-желтая маслянистая жидкость.

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг циклоспорина.

Неактивные ингредиенты: полиоксиэтилированное касторовое масло и этанол.

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 278 мг этанола.

Иммуносупрессивные средства, ингибиторы кальциневрина.

Код АТС: L04AD01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует Т-лимфоциты в состоянии покоя в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, которые получают циклоспорин, в меньшей мере склонны к инфекциям, нежели те пациенты, которые получают другие иммуносупрессивные препараты. Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения и БТПХ. Положительные результаты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении разных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика. Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. В крови 33–47 % циклоспорина находится в плазме, 4–9 % – в лимфоцитах, 5–12 % – в гранулоцитах и 41–58 % – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90 %.

Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6 % введенной пероральной дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 1 %).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Значения конечного периода полувыведения колеблются от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч у больных с тяжелыми заболеваниями печени.

Метаболизм. Циклоспорин в значительной степени проходит биотрансформацию. Главным центром метаболизма является цитохром Р450 (CYP450 3A4)-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование на различных молекулярных сайтах. Были обнаружены препараты, влияющие на цитохром P 450 (CYP450 3A4)-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные на это время метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10 % от действия циклоспорина).

Пациенты пожилого возраста. Распределение циклоспорина у пациентов пожилого возраста не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети. В среднем у детей выведение циклоспорина более быстрое по сравнению с взрослыми. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Трансплантация солидных органов

Профилактика отторжения аллотрансплантатов почек, печени, сердца, легких, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

Лечение отторжения трансплантата у больных, которые раньше получали другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

Профилактика отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга.

Лечение развитой болезни «трансплантат против хозяина».

Из-за риска анафилаксии форму для внутривенной инфузии назначают только в тех случаях, когда пациент не может принимать препараты внутрь (например, сразу после операции), или когда абсорбция пероральных форм может привести к желудочно-кишечным расстройствам. В таких случаях рекомендуют перейти на оральное применение, как только это станет возможно.

Приведенные ниже рекомендации по дозированию носят характер общих указаний. Рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 мг/кг, что соответствует приблизительно одной трети соответствующей пероральной дозы. Регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови имеет важное значение. Он может быть осуществлен методом радиоиммунологического анализа с использованием моноклональных антител. Полученные результаты служат руководством для определения дозы, необходимой для достижения целевой концентрации у индивидуального пациента.

Трансплантация костного мозга у взрослых

Следует назначить первую дозу в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев рекомендована внутривенная инфузия в дозе 3–5 мг/кг/день. Введение этой дозы следует повторять ежедневно в раннем посттрансплантационном периоде продолжительностью максимально до двух недель, до перевода пациента на пероральную поддерживающую терапию в дозе около 12,5 мг/кг/день.

Продолжение внутривенных инфузий может потребоваться пациентам с наличием желудочно-кишечных заболеваний, которые нарушают всасывание препарата. У некоторых пациентов после отмены Сандиммуна может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии.

Трансплантация солидных органов

При пересадке солидных органов за 4–12 ч перед операцией назначают однократно в/в капельно в дозе 3–5 мг/кг массы тела. В течение 1–2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего под контролем концентрации циклоспорина в крови дозу постепенно снижают до поддерживающей суточной дозы около 0,7–2 мг/кг, поделенной на 2 введения.

При назначении Сандиммуна в сочетании с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикоидами или в составе 3-х или 4-компонентной схемы), можно назначать более низкие дозы (например, 1–2 мг/кг/день внутривенно, а затем от 3 до 6 мг/кг/день перорально). Пациентов следует как можно раньше переводить на пероральную терапию препаратом Сандиммун Неорал.

Рекомендуется, по возможности, как можно раньше переводить пациентов на пероральную терапию. Доза Сандиммуна составляет примерно треть от соответствующей пероральной дозы Сандиммуна Неорала.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора

Концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20 – 1:100 физиологическим раствором или 5-% раствором глюкозы и вводить в течение примерно 2–6 ч. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 ч следует выбрасывать.

Доза должна подбираться индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови, которые определяют ежедневно.

Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек (см. подробнее в разделе «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.

Применение у детей. Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года с применением стандартных доз циклоспорина без возникновения особых проблем. Сандиммун назначают в тех же дозах, что и взрослым. Имеется опыт применения у детей более высоких доз препарата в сравнении с дозами взрослых. Содержание этанола в составе Сандиммуна должно быть принято во внимание при применении препарата детям.

Применение у пожилых людей. Клинические исследования с Сандиммуном среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше для того, чтобы сделать любые выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.