Состав
1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг циклоспорина.
Неактивные ингредиенты: полиоксиэтилированное касторовое масло и этанол.
1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 278 мг этанола.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуносупрессивные средства, ингибиторы кальциневрина.
Код АТС: L04AD01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует Т-лимфоциты в состоянии покоя в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, которые получают циклоспорин, в меньшей мере склонны к инфекциям, нежели те пациенты, которые получают другие иммуносупрессивные препараты. Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения и БТПХ. Положительные результаты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении разных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.
Фармакокинетика. Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. В крови 33–47 % циклоспорина находится в плазме, 4–9 % – в лимфоцитах, 5–12 % – в гранулоцитах и 41–58 % – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90 %.
Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6 % введенной пероральной дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 1 %).
Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Значения конечного периода полувыведения колеблются от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч у больных с тяжелыми заболеваниями печени.
Метаболизм. Циклоспорин в значительной степени проходит биотрансформацию. Главным центром метаболизма является цитохром Р450 (CYP450 3A4)-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование на различных молекулярных сайтах. Были обнаружены препараты, влияющие на цитохром P 450 (CYP450 3A4)-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные на это время метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10 % от действия циклоспорина).
Пациенты пожилого возраста. Распределение циклоспорина у пациентов пожилого возраста не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.
Дети. В среднем у детей выведение циклоспорина более быстрое по сравнению с взрослыми. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.
Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.
Показания к применению
Трансплантация солидных органов
Профилактика отторжения аллотрансплантатов почек, печени, сердца, легких, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.
Лечение отторжения трансплантата у больных, которые раньше получали другие иммунодепрессанты.
Трансплантация костного мозга
Профилактика отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга.
Лечение развитой болезни «трансплантат против хозяина».
Из-за риска анафилаксии форму для внутривенной инфузии назначают только в тех случаях, когда пациент не может принимать препараты внутрь (например, сразу после операции), или когда абсорбция пероральных форм может привести к желудочно-кишечным расстройствам. В таких случаях рекомендуют перейти на оральное применение, как только это станет возможно.
Способ применения и дозы
Приведенные ниже рекомендации по дозированию носят характер общих указаний. Рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 мг/кг, что соответствует приблизительно одной трети соответствующей пероральной дозы. Регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови имеет важное значение. Он может быть осуществлен методом радиоиммунологического анализа с использованием моноклональных антител. Полученные результаты служат руководством для определения дозы, необходимой для достижения целевой концентрации у индивидуального пациента.
Трансплантация костного мозга у взрослых
Следует назначить первую дозу в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев рекомендована внутривенная инфузия в дозе 3–5 мг/кг/день. Введение этой дозы следует повторять ежедневно в раннем посттрансплантационном периоде продолжительностью максимально до двух недель, до перевода пациента на пероральную поддерживающую терапию в дозе около 12,5 мг/кг/день.
Продолжение внутривенных инфузий может потребоваться пациентам с наличием желудочно-кишечных заболеваний, которые нарушают всасывание препарата. У некоторых пациентов после отмены Сандиммуна может возникнуть болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии.
Трансплантация солидных органов
При пересадке солидных органов за 4–12 ч перед операцией назначают однократно в/в капельно в дозе 3–5 мг/кг массы тела. В течение 1–2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего под контролем концентрации циклоспорина в крови дозу постепенно снижают до поддерживающей суточной дозы около 0,7–2 мг/кг, поделенной на 2 введения.
При назначении Сандиммуна в сочетании с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикоидами или в составе 3-х или 4-компонентной схемы), можно назначать более низкие дозы (например, 1–2 мг/кг/день внутривенно, а затем от 3 до 6 мг/кг/день перорально). Пациентов следует как можно раньше переводить на пероральную терапию препаратом Сандиммун Неорал.
Рекомендуется, по возможности, как можно раньше переводить пациентов на пероральную терапию. Доза Сандиммуна составляет примерно треть от соответствующей пероральной дозы Сандиммуна Неорала.
Правила приготовления и введения инфузионного раствора
Концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20 – 1:100 физиологическим раствором или 5-% раствором глюкозы и вводить в течение примерно 2–6 ч. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 ч следует выбрасывать.
Доза должна подбираться индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови, которые определяют ежедневно.
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек (см. подробнее в разделе «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.
Применение у детей. Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года с применением стандартных доз циклоспорина без возникновения особых проблем. Сандиммун назначают в тех же дозах, что и взрослым. Имеется опыт применения у детей более высоких доз препарата в сравнении с дозами взрослых. Содержание этанола в составе Сандиммуна должно быть принято во внимание при применении препарата детям.
Применение у пожилых людей. Клинические исследования с Сандиммуном среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше для того, чтобы сделать любые выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к циклоспорину и/или любому вспомогательному компоненту, включая полиоксиэтилированное касторовое масло.
Меры предосторожности
Медицинское наблюдение
Сандиммун должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больными, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.
Из-за риска анафилаксии форму для внутривенной инфузии назначают только в тех случаях, когда пациент не может принимать препараты внутрь (например, сразу после операции), или когда абсорбция пероральных форм может привести к желудочно-кишечным расстройствам. В таких случаях рекомендуют перейти на оральное применение, как только это станет возможно.
Полиоксиэтилированное касторовое масло и анафилактоидные реакции
Для полиоксиэтилированного касторового масла, входящего в состава Сандиммуна концентрата для в/в введения, были описаны случаи анафилактоидных реакций, проявлявшихся приливами крови к лицу и верхней части туловища, бронхоспазмом с одышкой и стридорозным дыханием, колебаниями артериального давления и тахикардией. Особую осторожность следует соблюдать в отношении пациентов, которым ранее в/в вводились препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло (например, препараты, содержащие Cremophor EL), а также в отношении пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям. Больные, получающие Сандиммун концентрат для в/в введения, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение по крайней мере первых 30 мин после начала вливания и через частые промежутки времени в дальнейшем. При появлении первых признаков анафилактоидной реакции вливание следует прекратить. Для профилактики анафилактоидных реакций можно применять введение антигистаминных препаратов (блокаторов гистаминовых H1-рецепторов) перед в/в инфузией Сандиммуна.
Лимфомы и другие злокачественные новообразования
Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск может быть связан как с употреблением специфических агентов, так и с комплексной иммуносупрессией. Так, применение иммуносупрессантов в комплексе требует внимания для предотвращения лимфопролиферативных нарушений и развития опухолей солидных органов.
В связи с потенциальным риском развития злокачественных опухолей кожи, пациентов, получающих Сандиммун, в особенности проходящих лечение при псориазе или атопическом дерматите, следует предупреждать о необходимости избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей без надлежащей защиты; они не должны получать сопутствующую терапию ультрафиолетовыми излучением типа B или ПУВА-терапию (см. раздел «Взаимодействия»).
Инфекции
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию циклоспорином, как и у применяющих другие иммунодепрессанты, риск развития различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается реактивация полиомавирусной инфекции, которая может приводить к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN), особенно к BK-вирус ассоциированной нефропатии (BKVN), или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML), связанной с JC-вирусом. Эти состояния часто вторичны по отношению к высокой степени иммуносупрессии, их следует учитывать при дифференциальной диагностике при ухудшении функции почек или появлении неврологической симптоматики симптомов у пациентов с иммуносупрессией. Сообщалось о серьезных случаях и/или летальных исходах. BKVN может приводить к отторжению трансплантата. Следует применять эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов с множественной длительной иммуносупрессивной терапией. У пациентов с PVAN или PML необходимо рассматривать возможность снижения общей иммуносупрессии, но снижение иммуносупрессии также может подвергнуть опасности трансплантат.
Нефротоксичность
В течение первых нескольких недель терапии циклоспорином может проявиться частое и потенциально опасное осложнение – повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, обычно реагируют на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, гиалиноз артериол, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Необходим регулярный контроль показателей функции почек; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.
Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени
Циклоспорин может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени. При лечении циклоспорином имелись сообщения о гепатотоксичности и нарушениях со стороны печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. В большинстве случаев у пациентов были сопутствующие заболевания, состояния и другие факторы, включая инфекционные осложнения и сопутствующую терапию препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. В некоторых случаях, в основном при трансплантации печени, имелись сообщения о фатальных исходах. Необходим регулярный контроль показателей функции печени; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.
Определение уровня циклоспорина в крови
Для мониторинга уровня циклоспорина в крови следует предпочтительно определение содержания неизмененного препарата с использованием специфических моноклональных антител, либо аналитический метод на основе ВЭЖХ. При количественном определении в плазме или сыворотке следует соблюдать стандартную методику разделения с определенными значениями времени и температуры.
Для начального мониторинга у пациентов с трансплантатами печени следует использовать либо специфические моноклональные антитела, либо проводить параллельные определения с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.
Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому следует рассматривать результаты измерений только как общие рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей (см. пункт «Трансплантация солидных органов» раздела «Способ применения и дозы»).
Пожилые пациенты
Необходимо также особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.
Гипертензия
При лечении циклоспорином нужно регулярно контролировать артериальное давление. При развитии артериальной гипертонии следует назначить адекватную антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать тому антигипертензивному средству, которое не влияет на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.
Увеличение липидов в крови
Поскольку в редких случаях Сандиммун вызывает обратимое небольшое повышение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна.
Гиперкалиемия
Поскольку препарат в ряде случаев вызывает гиперкалиемию или усиливает ранее существовавшую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке, особенно у больных с выраженным нарушением функции почек.
Пациенты, получающие Сандиммун, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны получать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II с учетом уровня калия в сыворотке.
Гипомагниемия
Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначить препараты магния.
Гиперурикемия
Осторожность следует соблюдать при лечении больных с гиперурикемией.
Вакцинация
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.
Взаимодействия при сопутствующем применении других лекарственных средств
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.
При совместном применении циклоспорин может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами для эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp) или органических анион-транспортных белков (ОАТБ), таких как алискирен, дабигатран или босентан. Одновременный прием циклоспорина с алискиреном не рекомендован. Следует избегать совместного применения циклоспорина с дабигатраном или босентаном. Данные рекомендации основаны на потенциальном клиническом влиянии упомянутых взаимодействий.
Этанол
Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун назначается ребенку.
Беременность, грудное вскармливание, фертильность
Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.
Опыт применения Сандиммуна у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или схемами, включающими циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Имеется ограниченное число наблюдений у детей с экспозицией циклоспорина in utero, до достижения ими возраста около 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.
Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в составе Сандиммуна должно быть принято во внимание.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые получают Сандиммун, не должны кормить грудью.
Имеющиеся данные о влиянии Сандиммуна на фертильность человека ограничены. В исследованиях на самцах и самках крыс не было продемонстрировано нарушения фертильности.
Взаимодействия
При одновременном применении с грейпфрутовым соком было обнаружено увеличение биодоступности циклоспорина.
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорин, в частности цитохрома Р450. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов.
Препаратами, повышающими концентрации циклоспорина в плазме или крови, являются:
хлорохин, антибиотики-макролиды, включая эритромицин, джозамицин, азитромицин и кларитромицин; кетоконазол, флуконазол и итраконазол, вориконазол, некоторые блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем, никардипин и верапамил, метоклопрамид, доксициклин, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеаз, иматиниб, колхицин, нефазодон, пропафенон.
Препаратами, уменьшающими концентрации циклоспорина в плазме или крови, являются:
барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин, а также сульфадимидин внутривенно, пробукол, орлистат, препараты зверобоя, троглитазон, тиклопидин, окскарбазепин, октреотид, триметоприм внутривенно, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, босентан.
Другие важные взаимодействия:
При сопутствующем применении препарата, который может проявить синергическую нефротоксичность, необходимо выполнить тщательный контроль функции почек (в частности, проверить креатинин сыворотки). Если имеет место значительное ухудшение функции почек, доза сопутствующего препарата должна быть уменьшена или рассмотрена возможность альтернативного лечения. Следует проявлять осторожность при использовании циклоспорина вместе с другими препаратами, проявляющими эффект синергической нефротоксичности, такими как: ацикловир, аминогликозиды (вкл. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), НПВС (диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин), метотрексат. Такое сопутствующее использование не рекомендуется из-за взаимодействия. Следует избегать совместного применения такролимуса из-за повышенного риска развития нефротоксичности. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, этопозида, алискирена, босентана, дабигатрана, а также ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов), повышая их потенциальную токсичность, что приводит к мышечной токсичности – боль, слабость мышц, миозит, рабдомиолиз. Если применяется дигоксин, колхицин или ингибиторы ГМГ-Ко-А-редуктазы одновременно с препаратом Сандиммун, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.
С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать совместного применения нифедипина, если у пациентов развивается гиперплазия десен как побочный эффект циклоспорина.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина AUC лерканидипина возрастает втрое, a AUC циклоспорина увеличивается на 21 %. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.
Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС должны назначаться в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.
Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.
Циклоспорин является сильнодействующим ингибитором гликопротеина и может увеличить уровни в крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена, Cmax алискирена была увеличена примерно в 2,5 раза, a AUC примерно в 5 раз. Тем не менее, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменился. Рекомендуется с осторожностью совместно применять циклоспорин и алискирен.
Совместное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации в плазме дабигатрана вследствие активности циклоспорина как ингибитора P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение его концентрации в плазме может повышать риск кровотечений.
Циклоспорин может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.
При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции босентана и 35-% снижение экспозиции циклоспорина).
Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбрисентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10 %).
Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.
Рекомендации. Когда нельзя назначать терапию с потенциальным взаимодействием с циклоспорином, нужно придерживаться следующих правил:
при назначении лекарств, которые, возможно, проявляют нефротоксический синергизм, нужно внимательно контролировать почечные показатели (уровень креатинина). В случае недостаточной функции почек дозу препарата, который назначается одновременно с циклоспорином нужно немедленно откорректировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
препараты, которые уменьшают или увеличивают биокумуляцию циклоспорина, что наблюдается у пациентов с трансплантацией (измерение уровня циклоспорина в сыворотке), немедленно отменяются или корригируется доза циклоспорина под контролем показателей функции почек;
НПВС нужно назначать в меньших дозах, нежели пациентам, которые не принимают циклоспорин;
в случае назначения дигоксина, колхицина, ловастатина, симвастатина, аторвастатина или правастатина одновременно с циклоспорином, нужно контролировать клиническое возникновение показателей токсических манифестаций этих препаратов и адекватно уменьшать их дозу или отменить в случае этих токсических проявлений.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Данные о влиянии препарата Сандиммуна на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами отсутствуют.
Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдаемые при применении Сандиммуна, обычно зависят от дозы и уменьшаются при ее снижении. Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают гипертрихоз, тремор, гирсутизм, нарушение функции почек, артериальную гипертонию, нарушение функции печени, чувство усталости, гипертрофию десен, желудочно-кишечные расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея) и чувство жжения в кистях и ступня (обычно в первую неделю лечения).
Новообразования. Встречаются злокачественные опухоли и лимфопролиферативные расстройства, но частота их возникновения и распределение среди реципиентов трансплантата подобны аналогичным показателям у пациентов, которые лечились традиционными иммуносупрессивными препаратами.
Побочные эффекты в ходе клинических испытаний приведены согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия.
Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор (10–20 %), головная боль (больше, чем в 15 %); часто: судороги, парестезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия (15–40 %); часто: приливы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто: язвенная болезнь.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: гепатотоксичность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гирсутизм; нечасто: акне, высыпания.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушение функции почек (частота возникновения 10–50 %).
Со стороны репродуктивной системы. Редко: нарушение менструального цикла.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: лихорадка, отеки.
Побочные реакции на препарат из постмаркетинговых исследований (частота неизвестна)
Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Сандиммуна или из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции пациентов неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту; поэтому частота считается неизвестной. В каждом классе органов побочные реакции приведены ниже в порядке убывания серьезности реакции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.
Метаболизм и нарушения питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая нейропатия, мигрень.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом в некоторых случаях.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: гипертрихоз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость, боль в нижних конечностях.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: усталость, увеличение веса.
Описание отдельных побочных реакций
Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени
Имели место постмаркетинговые спонтанные сообщения и сообщения по запросу о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.
Нефротоксичность
Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNIs), в том числе циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Из клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, которые в большинстве случаев развились в течение первого месяца лечения. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.
Боль в нижних конечностях
Сообщалось об отдельных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Боль в нижних конечностях также является проявлением синдрома боли, индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.
Передозировка
Имеющийся опыт в отношении передозировки Сандиммуна ограничен. Возможно развитие нарушений функции почек, которые, вероятно, обратимы и исчезнут при отмене препарата. По показаниям следует провести общие поддерживающие мероприятия. Препарат может быть выведен из организма только при помощи неспецифических мер, включая промывание желудка, поскольку циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
