Состав
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ: J05AB04.
Фармакологическое действие
Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК- вируса гепатита С) или к улучшению гистологической картины печени после 6 – 12 мес терапии и в течение 6 мес периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b изменяет эффект на вирус гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика
Рибавирин легко всасывается после приема внутрь (Tmax = 1,5 ч), с калом выделяется менее 10 % принятой дозы. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 – 65 %, что связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Рибавирин не связывается с белками плазмы, транспорт осуществляется с участием эритроцитов (за счет нуклеозидного переносчика). Объём распределения составляет примерно 5000 л. При однократном применении период полураспределения составляет 3,73 ч; период полуэлиминации – 79 ч.
При многократном введении наблюдается кумуляция рибавирина в плазме и возрастание его биодоступности в 6 раз. При введении в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял около 298 ч.
Метаболизм осуществляется путем обратимого фосфорилирования и гидролиза (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита). Рибавирин и его метаболиты выводятся из организма с мочой.
У больных с почечной недостаточностью при однократном приеме возрастают показатели AUC и Сmax. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе значительно не изменяется. При однократном введении больным с печеночной недостаточностью (класс А-С по Чайлд-Пью) фармакокинетика не изменяется.
Способность проникать в семенную жидкость
Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.
Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном приеме еды с высоким содержанием жиров (два показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %).
Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счет замедленного транзита или измененной рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по оценке эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.
Фармакокинетика рибавирина в капсулах у детей 5-16 лет, страдающих хроническим гепатитом С, аналогична таковой у взрослых.
Показания к применению
Рибавирин в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали лечения или если предшествующее лечение было неэффективным.
Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если Рибавирин применяется в комбинации с этими препаратами.
Схема лечения двумя препаратами
Рибавирин показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте 3 года и старше. Препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат нельзя применять в качестве монотерапии.
Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат применяется в комбинации с этими препаратами.
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата в комбинации с другими формами интерферона (например, не являющимися альфа-2b формой). Пациенты, ранее не получавшие лечение альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b (ПегИнтрон) или интерфероном альфа-2b при наличии нормального или повышенных уровней АЛТ и НСV-РНК в сыворотке крови.
Дети с 3 лет: в комбинации с интерфероном альфа-2b при наличии НСV-РНК в сыворотке крови.
Пациенты при неэффективности предыдущей терапии альфа-интерферонами
Взрослые: в комбинации с интерфероном альфа-2b, которые получали монотерапию альфа-интерфероном с положительным эффектом (с нормализацией АЛТ в конце лечения), но с дальнейшим рецидивом. В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у пациентов при неэффективности предыдущей терапии или с дальнейшим рецидивом. Пациенты, инфицированные ВИЧ, с клинически стабильным течением
В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С.
Противопоказания
- тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и резистентные формы, проявившиеся в течение 6 месяцев до начала терапии рибавирином;
- беременность и период лактации (грудного вскармливания);
- гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия);
- тяжелые болезни почек (в т.ч. хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин) с необходимостью проведения гемодиализа);
- выраженные нарушения функции печени (класс В или С по Чайлд-Пью), декомпенсированный цирроз печени;
- дети и подростки в возрасте до 18 лет при сопутствующем психическом нарушении в анамнезе или в настоящее время, при депрессии, при суицидальных мыслях или действиях;
- аутоиммунные болезни (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
- пациенты с тяжелыми, изнуряющими заболеваниями; - назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени ≥ 6 баллов по классификации Чайлд-Пью.
Способ применения и дозы
Рибавирин принимают внутрь с пищей, ежедневно, в два приема (утром и вечером).
Доза зависит от массы тела пациента. Таблица 1. Рекомендуемые дозы для взрослых (в зависимости от массы тела) при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.
|
Масса тела пациента, кг |
Суточная доза Рибавирина, мг |
Количество капсул по 200 мг |
|
менее 65 |
800 |
4 (2 утром и 2 вечером) |
|
65 - 80 |
1000 |
5 (2 утром и 3 вечером) |
|
81 - 105 |
1200 |
6 (3 утром и 3 вечером) |
|
более 105 |
1400 |
7 (3 утром и 4 вечером) |
Необходимо рассматривать возможность отмены комбинированной терапии с рибавирином через 12 – 24 недели лечения, если у пациента не выявлен ранний вирусологический ответ, определяемый как отрицательный результат анализа на НСV-РНК или, по крайней мере, снижение вирусной нагрузки на 2 log по отношению к исходному уровню на 12-ой неделе терапии.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, и не достигших вирусологического ответа на 12-ой неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
- Генотип 1: пациентам, продемонстрировавшим вирусологический ответ на 12-ой неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 недель). Среди пациентов с НСV 1-го генотипа и низкой вирусной нагрузкой (< 2000000 копий/мл), у которых результат анализа на НСV-РНК становится отрицательным на 4-ой неделе лечения и остается отрицательным до 24-ой недели. Лечение может быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо проведено еще в течение дополнительных 24 недель (продолжительность лечения в целом составляет 48 недель). Однако 24-недельный курс лечения может быть ассоциирован с более высоким риском развития рецидива, чем 48-недельный курс.
- Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 недели.
- Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению, хотя ограниченные клинические данные (n=66) обнаружили схожесть в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Ко-инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
Длительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусного ответа: ранний вирусологический ответ на 12 неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 12 log или уровень НСV-РНК ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99 % пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2b/рибавирином. В группе позитивного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50 % пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение)
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом и пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень НСV-РНК в сыворотке крови находится ниже уровня определения, должны получать терапию последующие 9 мес (48 недель). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Рекомендуемые дозы при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b: при массе тела менее 75 кг – 1000 мг/сут (2 капсулы утром и 3 вечером), при массе тела более 75 кг – 1200 мг/сут (3 капсулы утром и 3 капсулы вечером).
Продолжительность лечения: основываясь на опыте клинических исследований рекомендованная продолжительность лечения составляет по меньшей мере 6 месяцев. Во время этих клинических исследований пациенты лечились на протяжении года и у пациентов, которые не достигли вирусологического ответа после 6 месяцев терапии (НСV-РНК ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (НСV-РНК ниже уровня определения на протяжении 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.
- генотип 1: лечение продолжают последующие 6 месяцев (в целом 1 год) у тех больных, у которых к концу первых 6 месяцев лечения произошла элиминация РНК вируса гепатита С из сыворотки крови.
- генотип не 1: решение о продлении терапии до 1 года у пациентов с отрицательным НСV-РНК после 6 месяцев лечения должно основываться на других прогностических факторах (например, возраст пациента > 40 лет, мужской пол, наличие фиброза).
Таблица 2. Рекомендуемые дозы для детей (в зависимости от массы тела) при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.
|
Масса тела пациента, кг |
Суточная доза Рибавирина, мг |
Количество капсул по 200 мг |
|
47 - 49 |
600 |
3 (1 утром и 2 вечером) |
|
50 - 65 |
800 |
4 (2 утром и 2 вечером) |
|
более 65 кг |
Соответствует дозированию для взрослых (см. таблицу 1) |
|
Продолжительность терапии у детей
Генотип 1. Рекомендованная продолжительность лечения двумя препаратами составляет 1 год. Согласно экстраполяции от клинических данных по комбинированной терапии со стандартным интерфероном у детей (показатель негативного прогноза – 96 % для интерферона альфа-2b/Рибавирин), чрезвычайно маловероятно достижение стойкого вирусологического ответа у пациентов, которые не достигли вирусологического ответа к 12-й неделе. Поэтому рекомендовано прекратить лечение у детей и подростков, получающих комбинацию интерферона альфа-2b (пегилированного или непегилированного) и препарата Рибавирин, если на 12-й неделе уровни РНК вируса гепатита С снижены < 2 log10 по сравнению с исходным показателем, или если на 24-й неделе обнаруживаются уровни РНК вируса гепатита С.
Генотип 2 или 3. Рекомендованная продолжительность лечения двумя препаратами составляет 24 недели.
Генотип 4. В клинических исследованиях только 5 детей и подростков с генотипом 4 получали лечение комбинацией пегинтерферон альфа-2b/Рибавирин. Рекомедованная продолжительность лечения двумя препаратами составляет 1 год. Рекомендовано прекратить лечение у подростков, получающих комбинацию пегинтерферона альфа-2b и препарата Рибавирин, если на 12-й неделе уровни РНК вируса гепатита С снижены < 2 log10 по сравнению с исходным показателем, или если на 24-й неделе обнаруживаются уровни РНК вируса гепатита С.
Модификация дозы для всех пациентов
Комбинированная терапия. При возникновении тяжелых побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время комбинированной терапии препаратом Рибавирин и пегинтерфероном альфа-2b, или интерфероном альфа-2b, или препаратом Рибавирин, пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром, следует модифицировать дозировку (как указано в таблице 3) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревира не рекомендовано. Руководство по модификации доз было разработано в ходе клинических исследований (см. таблицу 3). Поскольку соблюдение схемы лечения может быть важным для результата терапии, доза должна быть сохранена максимально близкой к рекомендуемой стандартной дозе. Нельзя исключить потенциальное негативное воздействие снижения дозы Рибавирина на результаты эффективности.
Таблица 3. Руководство по модификации доз при комбинированной терапии, исходя из лабораторных показателей
|
Лабораторные показатели |
Снижение суточной дозы только препарата Рибавирин (см. примечание 1) если: |
Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b (см. примечание 2) если: |
Прекращение комбинированной терапии, если**: |
|
Содержание гемоглобина |
< 10 г/дл |
- |
< 8,5 г/дл |
|
Взрослые: - содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца (стабильное течение) в анамнезе. Дети и подростки: - неприменимо. |
Содержание гемоглобина снизилось на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель во время лечения (постоянное применение сниженной дозы) |
< 12 г/дл через 4 недели после снижения дозы |
|
|
Количество лейкоцитов |
- |
< 1,5х109/л |
< 1,0х109/л |
|
Количество нейтрофилов |
- |
< 0,75х109/л |
< 0,5х109/л |
|
Количество тромбоцитов |
- |
< 50х109/л (взрослые); < 70х109/л (дети и подростки) |
< 25х109/л (взрослые); < 50х109/л (дети и подростки) |
|
Содержание прямого билирубина |
- |
- |
2,5 х ВГН* |
|
Содержание непрямого билирубина |
> 5 мг/дл |
- |
> 4 мг/дл (взрослые); > 5 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, получающие интерферон альфа-2b); или > 4 мг/дл (более 4 недель) (дети и подростки, получающие пегинтерферон альфа-2b) |
|
Содержание креатинина в сыворотке крови |
- |
- |
> 2,0 мг/дл |
|
Клиренс креатинина (КК) |
- |
- |
Отмена препарата Рибавирин, если КК < 50 мл/мин |
|
АЛТ или АСТ |
- |
- |
2×значение начального уровня и > 10×ВГН* |
** - следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению пегилированного интерферона альфа-2b относительно модификации дозы и отмены препаратов.
Примечание 1. У взрослых пациентов 1-ое снижение дозы Рибавирина – на 200 мг/сутки (за исключением пациентов, принимающих 1400 мг, для которых необходимо снижение дозы на 400 мг/сутки). При необходимости, 2-ое снижение дозы Рибавирина составляет дополнительные 200 мг/сутки. Пациентам, у которых доза Рибавирина снижена до 600 мг в сутки, следует принимать 1 капсулу (200 мг) утром и 2 капсулы (200 мг) вечером.
У детей и подростков, получающих Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, 1-ое снижение дозы Рибавирина – на 12 мг/кг/сутки, 2-ое снижение дозы Рибавирина – на 8 мг/кг/сутки.
У детей и подростков, получающих Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b, 1-ое снижение дозы Рибавирина – на 7,5 мг/кг/сутки.
Примечание 2. У взрослых пациентов, получающих лечение Рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, 1-ое снижение дозы пегинтерферона альфа-2b – до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости 2-ое снижение дозы пегинтерферона альфа-2b составляет до 0,5 мкг/кг/неделю.
У детей и подростков, получающих лечение Рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, 1-ое снижение дозы пегинтерферона альфа-2b – до 40 мкг/м2/неделю; 2-ое снижение дозы пегинтерферона альфа-2b – до 20 мкг/м2/неделю.
У взрослых пациентов, детей и подростков, получающих лечение Рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b снижают на половину.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения видимого клиренса креатинина у таких пациентов. По этой причине рекомендовано обследовать функцию почек у всех пациентов перед началом применения Рибавирина. Рибавирин нельзя применять у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, пациентов с нарушением функции почек следует чаще обследовать относительно развития анемии. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышается более 2,0 мг/дл, Рибавирин и пегинтерферон альфа-2b/интерферон альфа-2b следует отменить.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и функцией печени не наблюдалось. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы Рибавирина.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Не наблюдалось выраженного влияния возраста на фармакокинетику рибавирина. Однако, как и у более молодых пациентов, следует обследовать функцию почек перед применением Рибавирина.
Побочное действие
Побочные реакции указаны по классам систем органов в порядке убывания частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно. В группах частоты возникновения побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований или постмаркетингового применения Рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
|
Класс систем органов |
Побочные реакции |
|
Инфекции и инвазии |
|
|
Очень часто |
Вирусная инфекция, фарингит |
|
Часто |
Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция респираторного тракта, бронхит, герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей |
|
Нечасто |
Инфекция в месте выполнения инъекции, инфекция нижнего отдела респираторного тракта |
|
Редко |
Пневмония* |
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
|
|
Часто |
Неуточненные новообразования |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Очень часто |
Анемия, нейтропения |
|
Часто |
Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения |
|
Очень редко |
Апластическая анемия* |
|
Неизвестно |
Истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
|
|
Нечасто |
Лекарственная гиперчувствительность |
|
Редко |
Саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые или ухудшение) |
|
Неизвестно |
Синдром Фогта-Коянаги-Гарада, системный волчаночный эритематоз, васкулит, реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию |
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
|
|
Часто |
Гипотиреоз, гипертиреоз |
|
Нарушения метаболизма и питания |
|
|
Очень часто |
Анорексия |
|
Часто |
Гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита |
|
Нечасто |
Сахарный диабет, гипертриглицеридемия* |
|
Нарушения со стороны психики |
|
|
Очень часто |
Депрессия, тревожность, эмоциональная лабильность, бессонница |
|
Часто |
Суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, снижение либидо, апатия, патологические сны, плаксивость |
|
Нечасто |
Попытка суицида, паническая атака, галлюцинации |
|
Редко |
Биполярные нарушения* |
|
Очень редко |
Суицид* |
|
Неизвестно |
Гомицидальная направленность мышления, мания*, изменение ментального статуса |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
|
Очень часто |
Головная боль, головокружение, сухость во рту, ухудшение концентрации внимания |
|
Часто |
Амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушения внимания, тремор, дисгевзия |
|
Нечасто |
Нейропатия, периферическая невропатия |
|
Редко |
Эпилептический припадок (судороги)* |
|
Очень редко |
Цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полиневропатия* |
|
Неизвестно |
Паралич лицевого нерва, мононевропатия |
|
Нарушения со стороны зрения |
|
|
Часто |
Нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюктивит, раздражение глаз, боль в глазах, патологическое изменение зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость слизистой оболочки глаз |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
|
|
Часто |
Головокружение, ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
|
Часто |
Пальпитация, тахикардия |
|
Нечасто |
Инфаркт миокарда |
|
Редко |
Кардиомиопатия, аритмия* |
|
Очень редко |
Ишемия сердца* |
|
Неизвестно |
Перикардиальный выпот*, перикардит* |
|
Нарушения со стороны сосудистой системы |
|
|
Часто |
Гипотензия, гипертензия, приливы крови |
|
Редко |
Васкулит |
|
Очень редко |
Периферическая ишемия*
|
|
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
Очень часто |
Диспноэ, кашель |
|
Часто |
Носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в органах дыхания, застойные явления в синусах, заложенность носа, ринорея, повышение секреции в верхних отделах дыхательных путей, фаринголарингеальная боль, непродуктивный кашель |
|
Очень редко |
Легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит* |
|
Нарушения со стороны ЖКТ |
|
|
Очень часто |
Диарея, рвота, тошнота, абдомиальная боль |
|
Часто |
Язвенный стоматит, стоматит, изъязвления в полости рта, колит, боль в верхнем правом квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение из десен, гингивит, неоформленный кал, нарушения со стороны зубов, запор, метеоризм |
|
Нечасто |
Панкреатит, боль в полости рта |
|
Редко |
Ишемический колит |
|
Очень редко |
Язвенный колит* |
|
Неизвестно |
Периодонтальные нарушения, дентальные нарушения |
|
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта |
|
|
Часто |
Гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия |
|
Очень редко |
Гепатотоксичность (включая с фатальным исходом)* |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
|
Очень часто |
Алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь |
|
Часто |
Псориаз, ухудшение состояния при псориазе, экзема, реакции фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, кожные нарушения, кровоподтек, патологическое изменение текстуры волос, нарушения со стороны ногтей* |
|
Редко |
Кожный саркоидоз |
|
Очень редко |
Синдром Стивена-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема* |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
|
|
Очень часто |
Артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль |
|
Часто |
Артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях |
|
Нечасто |
Боль в костях, мышечная слабость |
|
Редко |
Рабдомиолиз*, миозит*
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
|
Часто |
Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения мочи |
|
Редко |
Почечная недостаточность, нарушение функции почек* |
|
Очень редко |
Нефротический синдром* |
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
|
Часто |
Женщины: аменорея, меноррагия, менструальные нарушения, дисменорея, боль в молочной железе, овариальные нарушения, вагинальные нарушения. Мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения сексуальной функции (не уточнено)* |
|
Нарушения общего состояния и состояния связанные со способом применения препарата |
|
|
Очень часто |
Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, усталость, озноб, гипертермия, гриппоподобное заболевание, астения, раздражительность |
|
Часто |
Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, патологическое изменение самочувствия, жажда |
|
Нечасто |
Отек лица |
|
Редко |
Некроз в месте инъекции |
|
Обследования |
|
|
Очень часто |
Снижение массы тела |
|
Часто |
Сердечный шум |
|
*Поскольку Рибавирин всегда применяется с альфа интерфероном, и указанные побочные реакции наблюдались в ходе постмаркетингового применения, что не позволяет точно определить их частоту, то как следствие частота этих реакций установлена по данных клинических исследований применения Рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) |
|
Таблица 5. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с участием детей и подростков, получавших Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.
|
Класс систем органов |
Побочные реакции |
|
Инфекции и инвазии |
|
|
Очень часто |
Вирусная инфекция, фарингит |
|
Часто |
Грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекция мочевыводящего тракта, вагинит, гастроэнтерит |
|
Нечасто |
Пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий герпес, целлюлит |
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
|
|
Часто |
Неуточненные новообразования |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
|
|
Очень часто |
Анемия, нейтропения |
|
Часто |
Тромбоцитопения, лимфаденопатия |
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
|
|
Очень часто |
Гипотиреоз |
|
Часто |
Гипертиреоз, вирилизм |
|
Нарушения метаболизма и питания |
|
|
Очень часто |
Анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита |
|
Часто |
Гипертриглицеридемия, гиперурикемия |
|
Нарушения со стороны психики |
|
|
Очень часто |
Депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность |
|
Часто |
Суицидальное мышление, агрессия, спутанность сознания, аффектная предрасположенность, нарушение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменение настроения, беспокойность, нервозность, нарушение сна, патологические сны, апатия |
|
Нечасто |
Патологическое поведение, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
|
|
Очень часто |
Головная боль, головокружение |
|
Часто |
Гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, ухудшение концентрации внимания, сонливость, нарушение внимания, плохой сон |
|
Нечасто |
Нейралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность |
|
Нарушения со стороны зрения |
|
|
Часто |
Конъюктивит, боль в глазах, патологическое изменение зрения, нарушения со стороны слезовыделительных желез |
|
Нечасто |
Кровоизлияние в конъюктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
|
|
Часто |
Вертиго |
|
Нарушения со стороны сердца |
|
|
Часто |
Тахикардия, пальпитация |
|
Нарушения со стороны сосудистой системы |
|
|
Часто |
Бледность, приливы крови |
|
Нечасто |
Гипотензия |
|
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
|
|
Часто |
Диспноэ, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение слизистой носа, риноррея, чихание, фаринголарингеальная боль |
|
Нечасто |
Хрипы, ощущение дискомфорта в носу |
|
Нарушения со стороны ЖКТ |
|
|
Очень часто |
Абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота |
|
Часто |
Изъязвления в полости рта, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлит, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, гастроинтестинальные нарушения, запор, неоформленный кал, боль в зубах, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в области желудка, боль во рту |
|
Нечасто |
Гингивит |
|
Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта |
|
|
Часто |
Патологическое изменение функции печени |
|
Нечасто |
Гепатомегалия |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
|
Очень часто |
Алопеция, сыпь |
|
Часто |
Зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, кожные нарушения, нарушения со стороны ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтек |
|
Нечасто |
Нарушение пигментации, атопический дерматит, шелушение кожи |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
|
|
Очень часто |
Артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль |
|
Часто |
Боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
|
|
Часто |
Энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия |
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
|
|
Часто |
Девушки: аменорея, меноррагия, менструальные нарушения, вагинальные нарушения. Юноши: боль в тестикулах |
|
Нечасто |
Девушки: дисменорея |
|
Нарушения общего состояния и состояния связанные со способом применения препарата |
|
|
Очень часто |
Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, усталость, озноб, пирексия, гриппоподобное заболевание, астения, недомогание, раздражительность |
|
Часто |
Боль в грудной клетке, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, чувство холода |
|
Нечасто |
Дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль, индурация в месте инъекции |
|
Обследования |
|
|
Очень часто |
Снижение скорости роста (снижение показателей роста и/или массы тела соответственно возрасту) |
|
Часто |
Повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), повышение уровня тиреоглобулина |
|
Нечасто |
Положительный тест на антитиреоидные антитела |
|
Травмы, отравления и осложнения процедур |
|
|
Часто |
Трещины кожи |
|
Нечасто |
Контузия |
Меры предосторожности
Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при комбинации рибавирина и интерферона альфа-2b (пегинтерферона альфа-2b). Данные по комбинации с другими интерферонами отсутствуют. Недостаточно опыта применения рибавирина у пациентов с рецидивом после комбинированной терапии гепатита С.
Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина до < 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и 7 % детей, получавших лечение Рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях.
Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с применением рибавирина, может приводить к ухудшению функции сердца и/или обострению симптомов коронарного заболевания. Поэтому рибавирин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердца перед началом лечения и в течение терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения терапия должна быть прекращена.
Заболевания сердца. Пациентам с заболеваниями сердца (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или аритмии) рибавирин назначается только после соответствующего обследования и под наблюдением кардиолога. Гемолиз и анемия, которые вызываются рибавирином, могут приводить к усугублению сердечной недостаточности. Перед началом терапии Рибавирином необходимо провести ЭКГ-обследование пациента. Аритмии при лечении Рибавирином носят наджелудочковый характер и поддаются обычной терапии, не требуют прекращения лечения Рибавирином. Данных о применении Рибавирина у детей с заболеваниями сердца нет.
Аллергические реакции. При развитии анафилактических реакций (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм) применение рибавирина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени и почек. У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется модификации дозы Рибавирина. Все пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под наблюдением врача. При прогрессировании недостаточности функции печени лечение следует отменить. При тяжелой дисфункции печени или ее декомпенсации Рибавирин противопоказан.
При нарушении функции почек с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин Рибавирин противопоказан.
Лабораторные анализы. Гематологический (лейкоцитарная формула) и биохимический контроль (электролиты, креатинин, трансаминазы и мочевая кислота) показателей функции печени и почек следует проводить перед началом лечения, затем на 2 и 4 неделе лечения, и далее регулярно, по мере необходимости. Терапия Рибавирином может быть начата, если показатели гемоглобина составляют у взрослых >120 г/л (женщины), >130 г/л (мужчины), >110 г/л (девочки-подростки) и >120 г/л (мальчики-подростки); при тромбоцитах не менее 100×109 в литре, нейтрофилах – не менее 1,5×109 в литре.
Мониторинг функции щитовидной железы. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы (клиническая симптоматика, изменение уровня ТТГ) необходимо обеспечить коррекцию возникших нарушений до начала терапии, в последующем контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца.
Рост и развитие (дети и подростки). При использовании в детском возрасте возможно возникновение задержки роста, которое не сопровождается влиянием на физическое и половое развитие. Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить возможное негативное влияние.
Применение у лиц с психическими нарушениями в анамнезе.
Психика и центральная нервная система (ЦНС).
Тяжелые реакции со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальное мышление или попытка суицида, наблюдались у некоторых пациентов во время лечения Рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, а также в течение 6-месячного периода после прекращения лечения. О суицидальном мышлении при попытках суицида сообщалось чаще у детей и подростков, получавших лечение комбинацией Рибавирина и интерфероном альфа-2b, чем у взрослых пациентов (2,4 % и 1 %) на протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей и подростков также возникали другие побочные реакции со стороны психики (депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость). Другие реакции со стороны ЦНС, включающие агрессивное поведение (иногда направленное против других как гомицидальные идеи), биполярные нарушения, мания, спутанность сознания и изменение ментального статуса, наблюдались при применении альфа интерферонов. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать относительно признаков и симптомов психических нарушений. При появлении таких симптомов лечащий врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики сохраняются или ухудшаются, или наблюдается суицидальное мышление или одержимость мыслью об убийстве, рекомендовано прекратить применение Рибавирина и интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b, и наблюдать состояние пациента, а при необходимости провести соответствующее психиатрическое лечение.
Пациенты с тяжелыми психическими состояниями в настоящее время или в анамнезе.
Если для взрослого пациента с тяжелым психическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) лечение Рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым, его следует начинать только после обеспечения соответствующего индивидуального диагностического и терапевтического контроля психического состояния.
Применение Рибавирина и интерферона альфа-2b или пегинтрерферона альфа-2b у детей и подростков с тяжелыми психическими состояниями (в настоящее время или в анамнезе) противопоказано.
Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами.
У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуана и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если у таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога и нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психиатрических нарушений и применения психоактивных веществ.
Имеются сообщения о нарушениях зубочелюстной системы у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и альфа-интерферонами. Пациенту необходимо тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. После рвоты необходимо тщательно полоскать полость рта.
Изменения со стороны зрения. Рибавирин применяется в комбинации с интерферонами альфа. Об офтальмологических нарушениях, включая кровоизлияния в клетчатку, ретинальные экссудаты, отек диска зрительного нерва, нейропатию зрительного нерва и обструкцию артерий или вен сетчатки, что может приводить к потере зрения, редко сообщалось при комбинированном лечении с интерферонами альфа. У всех пациентов перед лечением следует проводить офтальмологическое обследование. Всем пациентам с жалобами на снижение или потерю зрения, следует немедленно провести полное офтальмологическое обследованию в ходе комбинированного лечения с интерферонами альфа, рекомендовано периодически проверять зрение, особенно у пациентов с уже имеющимися офтальмологическими нарушениями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия). У пациентов при появлении или ухудшении течения офтальмологического заболевания следует отменить комбинированное лечение с альфа интерферонами.
Потенциал усиления иммуносупрессии. В литературе сообщалось о панцитопении и угнетении костного мозга, возникавших в течение 3 – 7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность имела обратимый характер через 4 – 6 недель после отмены антивирусной терапии вируса гепатита С и одновременно применявшегося азатиоприна, а также не возникала снова после повторного индивидуального применения любого из препаратов.
Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ.
Митохондриальная токсичность и лактацидоз.
Следует с осторожностью проводить лечение у ВИЧ-положительных пациентов с коинфекцией вируса гепатита С, получающих терапию НИОТ (особенно диданозин и ставудин), одновременно с интерфероном альфа-2b и рибавирином. У ВИЧ-положительных пациентов, получающих НИОТ, врачи должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактацидоза при применении рибавирина.
В частности:
- одновременное применение Рибавирина и диданозина не рекомендовано по причине риска развития митохондриальной активности;
- следует избегать одновременного применения Рибавирина и ставудина, чтобы ограничить риск дублирования митохондриальной токсичности.
Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ и прогрессирующим циррозом.
У пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную противовирусную терапию (ВААРТ), может быть повышен риск декомпенсации функции печени и смертельного исхода. Дополнительное лечение только интерфероном альфа или в комбинации с рибавирином может повышать риск в этой группе пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с коинфекцией, которые могут быть связаны с высоким риском декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышенные концентрации билирубина в сыворотке крови. Состояние пациентов, получающих антиретровирусное и антигепатитное лечение, следует тщательно контролировать, оценивая показатель Чайлд-Пью в ходе лечения. У пациентов с прогрессированием заболевания до декомпенсации функции печени следует немедленно прекратить антигепатитное лечение и пересмотреть антиретровирусную терапию.
Патологические изменения гематологических показателей у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ.
У пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ, получающих лечение пегинтерфероном альфа-2b с рибавирином и HAART, может быть повышен риск развития патологических изменений гематологических показателей (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, инфицированными только вирусом гепатита С. Хотя большинство таких изменений может быть устранено путем снижения дозы, также следует часто контролировать гематологические показатели в этой группе пациентов.
У пациентов, получающих лечение рибавирином и зидовудином, повышен риск развития анемии. По этой причине одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано.
Пациенты с малым количеством CD4-клеток.
Относительно пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ есть только ограниченные данные по эффективности и безопасности (N = 25) при количестве СD4 менее 200 клеток/мкл. Поэтому требуется с осторожностью проводить лечение у пациентов с малым количеством CD4-клеток.
Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению антиретровирусного препарата относительно проявлений и лечения при токсичности, специфической для каждого препарата, а также потенциала дублирования токсичности Рибавирина и пегинтерферона альфа-2b.
Применение во время беременности и лактации
Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны пользоваться контрацептивными средствами во время лечения и в течение 6 мес (период, который равняется 150 периодам полувыведения рибавирина) после лечения. Ежемесячно, в течение всего этого времени женщины, получающие лечение, должны выполнять тесты на беременность. Если все-таки беременность наступает в ходе лечения или в течение 6-месячного периода после лечения, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод. Женщина должна прибегать к надежным методам контрацепции даже в том случае, если лечение Рибавирином получает не она, а ее половой партнер в связи с риском его тератогенного воздействия на сперму партнера.
Данных о поступлении рибавирина и интерферонов в молоко матери нет. Вследствие возможности неблагоприятного влияния на ребенка, грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии.
Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не проводились исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b и антацидов.
Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было обнаружено признаков взаимодействия между Рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.
Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель АUC уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки Рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.
Аналоги нуклеозидов. Рибавирин in vitro обнаружил способность к угнетению фосфорилирования зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не известна. Однако они дают основание считать, что конкурентное применение Рибавирина с зидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендовано тщательное мониторирование уровней концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови у больных, которые получают лечение Рибавирином в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме применение Рибавирина с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Применение нуклеозидных аналогов в отдельности или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактатацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метоболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактатацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Не рекомендовано одновременное применение Рибавирина и диданозина. Зафиксированы случаи развития митохондриальной токсичности (лактатацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, возрастает риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ. Возможность взаимодействия с Рибавирином сохраняется на протяжении двух месяцев (6 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения вследствие длительного периода полувыведения.
Доказательств взаимодействия Рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.
