Револейд таблетки: инструкция по применению

Действующее вещество:

Одна таблетка содержит элтромбопага 25 мг или 50 мг (в виде элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг соответственно).

Вспомогательные вещества:

Маннитол (Е421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон ИЗО, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг), Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг).

Опадрай® белый YS-1-7706-G содержит 8,365 мг гипромеллозы, 4,375 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 1,12 мг макрогола400 и 0,14 мг полисорбата 80.

Опадрай® коричневый 03В26716 содержит 8,75 мг гипромеллозы, 3,09 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 0,875 мг макрогола 400, 0,99 мг железа оксида желтого (Е172, CI 77492) и 0,30 мг железа оксида красного (Е172, CI 77491).

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Витамин К и другие гемостатики. Прочие гемостатические средства. Код ATX: В02ВХ05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, подобно (но не идентично) эндогенному тромбопоэтину (ТРО), что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Фармакокинетика

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 88 пациентов с иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в исследованиях TRA100773A и TRA100773В, были объединены с данными, полученными у 111 здоровых взрослых добровольцев в исследовании популяционной фармакокинетики. AUC0-t и Сmах элтромбопага в плазме у пациентов с ИТП представлены в таблице 1.

Таблица 1 Средние геометрические (доверительный интервал 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Доза элтромбопага один раз в сутки	N	Площадь под фармакокинетической кривойAUCa0-t (мкгч/мл)	Максимальная концентрация (Сmах) (мкг/мл)
30 мг	28	47 (39; 58)	3,78 (3,18; 4,49)
50 мг	34	108 (88; 134)	8,01 (6,73; 9,53)
75 мг	26	168(143; 198)	12,7(11,0; 14,5)

а AUC0-t и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики.

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений Сmах и AUC(0-τ) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице 2 для каждой исследуемой дозы.

Таблица 2. Средние геометрические (ДИ 95 %) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Доза элтромбопага (один раз в сутки)	N	AUC(0-τ) (мкгч/мл)	Сmах (мкг/мл)
25 мг	330	118 (109; 128)	6,40 (5,97; 6,86)
50 мг	119	166 (143; 192)	9,08 (7,96; 10,35)
75 мг	45	301 (250; 363)	16,71 (14,26; 19,58)
100 мг	96	354 (304; 411)	19,19 (16,81; 21,91)

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95 %).

AUC(0-t) и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики максимальной дозы для каждого пациента.

Всасывание и биодоступность

Элтромбопаг всасывается с достижением максимальной концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь человеком не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализе метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после введения его однократной дозы 75 мг в виде раствора составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно, с альбумином. Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг метаболизируется преимущественно посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании у человека с препаратом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUC0-∞ радиоактивного изотопа углерода в плазме. Также определялись второстепенные метаболиты, образующиеся путем глюкуронизации и окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследовании у человека с элтромбопагом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что глюкуронизация играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека выявили, что UGT1A1 и UGT1A3 являются ферментами, отвечающими за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ряда UGT ферментов in vitro. Клинически значимых лекарственных взаимодействий, связанных с процессом глюкуронизации, не ожидается в связи с ограниченным вкладом отдельных UGT ферментов в процесс глюкуронизации.

Около 21% элтромбопага подвергается окислительному метаболизму. Исследования микросом печени человека выявили, что CYP1A2 и CYP2C8 являются ферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага. Элтромбопаг не является ингибитором или индуктором ферментов CYP на основании данных, полученных in vitro и in vivo.

Исследования in vitro демонстрируют, что элтромбопаг является ингибитором переносчиков ОАТР1В1 и BCRP. Элтромбопаг увеличивал экспозицию субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в исследовании лекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Сочетанное назначение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Сочетанное назначение 600 мг циклоспорина снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

При приеме разовой дозы 50 мг элтромбопага со стандартным высококалорийным, с высоким содержанием жира завтраком, включая молочные продукты, плазменные показатели AUC0-∞ и Сmах элтромбопага снижались. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не оказывала существенного влияния на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жира.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUCO.X) элтромбопага снижалась на 32% - 36%; пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции почек и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись. Пациентам с нарушениями функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и проведением тщательного мониторинга, например, путем определения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения элтромбопага у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, сопровождаемыми нарушениями функции печени, не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения препарата взрослым пациентам с нарушением функции печени. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушениями легкой степени, на 80-93% - у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 714 пациентов с нарушениями функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из 714 пациентов у 642 были нарушения функции печени слабой степени, у 67 - нарушения умеренной степени и у 2 - нарушения тяжелой степени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага были выше приблизительно на 111 % (95% доверительный интервал: 45% - 283%), а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени - приблизительно на 183 % (95% доверительный интервал: 90% - 459%) В связи с этим элтромбопаг не следует назначать пациентам с ИТП и нарушениями функции печени (балл по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены. У пациентов с ВГС лечение элтромбопагом начинают в дозе 25 мг один раз в сутки.

Раса

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0-t элтромбопага примерно на 87% выше, чем у пациентов невосточноазиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе (т.е. у китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 - выходцы из Восточной Азии и 69 - выходцы из Южной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа показатели AUC0-t элтромбопага у пациентов восточноазиатского происхождения примерно на 55% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0-t элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в диапазоне от 19 до 74 лет. Отсутствуют данные по фармакокинетике элтромбопага у пациентов ≥ 75 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (≥ 65 лет) значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Педиатрическая популяция (в возрасте от 1 года до 17 лет)

Фармакокинетика элтромбопага в педиатрической практике оценивалась на 168 пациентах соответствующего возраста с ИТП в двух исследованиях: TRA108062/PETIT и TRA115450/PETIT2. Кажущийся плазменный клиренс после приема элтромбопага внутрь (CL/F) повышается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на расчетный кажущийся плазменный клиренс элтромбопага у педиатрических пациентов соответствует таковому у пожилых пациентов. У педиатрических пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения наблюдаются примерно на 43% выше значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, чем у лиц не восточно-азиатского происхождения. Педиатрические пациенты с ИТП женского пола, имеют примерно на 25% более высокие значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, по сравнению с пациентами мужского пола.

Револейд показан для лечения взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), невосприимчивых к другим методам лечения (например, кортикостероидами или иммуноглобулинами) (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Револейд показан для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) в случаях, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, не позволяющим начать или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Револейд показан для лечения приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.