Револейд таблетки : инструкция по применению

Действующее вещество:

Одна таблетка содержит элтромбопага 25 мг или 50 мг (в виде элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг соответственно).

Вспомогательные вещества:

Маннитол (Е421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон ИЗО, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг), Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг).

Опадрай® белый YS-1-7706-G содержит 8,365 мг гипромеллозы, 4,375 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 1,12 мг макрогола400 и 0,14 мг полисорбата 80.

Опадрай® коричневый 03В26716 содержит 8,75 мг гипромеллозы, 3,09 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 0,875 мг макрогола 400, 0,99 мг железа оксида желтого (Е172, CI 77492) и 0,30 мг железа оксида красного (Е172, CI 77491).

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Витамин К и другие гемостатики. Прочие гемостатические средства. Код ATX: В02ВХ05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, подобно (но не идентично) эндогенному тромбопоэтину (ТРО), что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Фармакокинетика

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 88 пациентов с иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в исследованиях TRA100773A и TRA100773В, были объединены с данными, полученными у 111 здоровых взрослых добровольцев в исследовании популяционной фармакокинетики. AUC0-t и Сmах элтромбопага в плазме у пациентов с ИТП представлены в таблице 1.

Таблица 1 Средние геометрические (доверительный интервал 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Доза элтромбопага один раз в сутки	N	Площадь под фармакокинетической кривойAUCa0-t (мкгч/мл)	Максимальная концентрация (Сmах) (мкг/мл)
30 мг	28	47 (39; 58)	3,78 (3,18; 4,49)
50 мг	34	108 (88; 134)	8,01 (6,73; 9,53)
75 мг	26	168(143; 198)	12,7(11,0; 14,5)

а AUC0-t и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики.

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений Сmах и AUC(0-τ) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице 2 для каждой исследуемой дозы.

Таблица 2. Средние геометрические (ДИ 95 %) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Доза элтромбопага (один раз в сутки)	N	AUC(0-τ) (мкгч/мл)	Сmах (мкг/мл)
25 мг	330	118 (109; 128)	6,40 (5,97; 6,86)
50 мг	119	166 (143; 192)	9,08 (7,96; 10,35)
75 мг	45	301 (250; 363)	16,71 (14,26; 19,58)
100 мг	96	354 (304; 411)	19,19 (16,81; 21,91)

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95 %).

AUC(0-t) и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики максимальной дозы для каждого пациента.

Всасывание и биодоступность

Элтромбопаг всасывается с достижением максимальной концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь человеком не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализе метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после введения его однократной дозы 75 мг в виде раствора составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно, с альбумином. Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг метаболизируется преимущественно посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании у человека с препаратом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUC0-∞ радиоактивного изотопа углерода в плазме. Также определялись второстепенные метаболиты, образующиеся путем глюкуронизации и окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследовании у человека с элтромбопагом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что глюкуронизация играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека выявили, что UGT1A1 и UGT1A3 являются ферментами, отвечающими за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ряда UGT ферментов in vitro. Клинически значимых лекарственных взаимодействий, связанных с процессом глюкуронизации, не ожидается в связи с ограниченным вкладом отдельных UGT ферментов в процесс глюкуронизации.

Около 21% элтромбопага подвергается окислительному метаболизму. Исследования микросом печени человека выявили, что CYP1A2 и CYP2C8 являются ферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага. Элтромбопаг не является ингибитором или индуктором ферментов CYP на основании данных, полученных in vitro и in vivo.

Исследования in vitro демонстрируют, что элтромбопаг является ингибитором переносчиков ОАТР1В1 и BCRP. Элтромбопаг увеличивал экспозицию субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в исследовании лекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Сочетанное назначение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Сочетанное назначение 600 мг циклоспорина снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

При приеме разовой дозы 50 мг элтромбопага со стандартным высококалорийным, с высоким содержанием жира завтраком, включая молочные продукты, плазменные показатели AUC0-∞ и Сmах элтромбопага снижались. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не оказывала существенного влияния на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жира.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUCO.X) элтромбопага снижалась на 32% - 36%; пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции почек и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись. Пациентам с нарушениями функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и проведением тщательного мониторинга, например, путем определения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения элтромбопага у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, сопровождаемыми нарушениями функции печени, не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения препарата взрослым пациентам с нарушением функции печени. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушениями легкой степени, на 80-93% - у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 714 пациентов с нарушениями функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из 714 пациентов у 642 были нарушения функции печени слабой степени, у 67 - нарушения умеренной степени и у 2 - нарушения тяжелой степени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага были выше приблизительно на 111 % (95% доверительный интервал: 45% - 283%), а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени - приблизительно на 183 % (95% доверительный интервал: 90% - 459%) В связи с этим элтромбопаг не следует назначать пациентам с ИТП и нарушениями функции печени (балл по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены. У пациентов с ВГС лечение элтромбопагом начинают в дозе 25 мг один раз в сутки.

Раса

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0-t элтромбопага примерно на 87% выше, чем у пациентов невосточноазиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе (т.е. у китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 - выходцы из Восточной Азии и 69 - выходцы из Южной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа показатели AUC0-t элтромбопага у пациентов восточноазиатского происхождения примерно на 55% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0-t элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в диапазоне от 19 до 74 лет. Отсутствуют данные по фармакокинетике элтромбопага у пациентов ≥ 75 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (≥ 65 лет) значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Педиатрическая популяция (в возрасте от 1 года до 17 лет)

Фармакокинетика элтромбопага в педиатрической практике оценивалась на 168 пациентах соответствующего возраста с ИТП в двух исследованиях: TRA108062/PETIT и TRA115450/PETIT2. Кажущийся плазменный клиренс после приема элтромбопага внутрь (CL/F) повышается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на расчетный кажущийся плазменный клиренс элтромбопага у педиатрических пациентов соответствует таковому у пожилых пациентов. У педиатрических пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения наблюдаются примерно на 43% выше значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, чем у лиц не восточно-азиатского происхождения. Педиатрические пациенты с ИТП женского пола, имеют примерно на 25% более высокие значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, по сравнению с пациентами мужского пола.

Револейд показан для лечения взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), невосприимчивых к другим методам лечения (например, кортикостероидами или иммуноглобулинами) (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Револейд показан для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) в случаях, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, не позволяющим начать или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Револейд показан для лечения приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Беременность

Данные по применению элтромбопага у беременных женщин ограничены либо отсутствуют. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револейд не рекомендован беременным и женщинам детородного возраста, которые не пользуются противозачаточными средствами.

Г рудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли элтромбопаг и его метаболиты с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что элтромбопаг, вероятно, проникает в грудное молоко, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении либо приостановлении терапии Револейдом, сопоставив преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность

На основании исследований на животных, элтромбопаг может повредить плод при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию (методы, которые приводят к менее 1% беременности) при использовании Револейда во время лечения и в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения.

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт в лечении гематологических заболеваний или лечении хронического ВГС и его осложнений.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата Револейд определяется индивидуально на основании количества тромбоцитов. Целью лечения элтромбопагом не должна являться нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов измеримое повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения (см. раздел «Фармакодинамика»),

итп

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл следует использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекция дозы проводится на основании изменения количества тромбоцитов. Элтромбопаг не следует использовать для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов, как правило, происходило в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и снижение - в течение 1-2 недель после отмены препарата. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг один раз в сутки. У пациентов восточноазиатского происхождения лечение элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика). Мониторинг и коррекция дозы

После начала терапии дозу корректируют для достижения и поддержания количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 000/мкл, необходимом для снижения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна корректироваться в соответствии с Таблицей 3 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазок крови, до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель). После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови (включая количество тромбоцитов и мазок крови) необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 3. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
< 50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки *.
от ≥ 50 000/мкл до ≤150 000/мкл	Использовать наименьшую эффективную дозу элтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания количества тромбоцитов на уровне, позволяющем предотвратить или снизить кровотечения.
от > 150 000/мкл до ≤ 250 000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Оценивать эффект данной и последующих коррекций доз с интервалом 2 недели **.
> 250 000/мкл	Прекратить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю. После достижения количества тромбоцитов ≤ 100 000/мкл возобновить терапию в суточной дозе, сниженной на 25 мг.

* - Пациентам, принимающим 25 мг элтромбопага через день, увеличить дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки.

** - Для пациентов, принимающих элтромбопаг ежедневно в дозе 25 мг, следует рассмотреть вопрос о приеме 12,5 мг ежедневно, либо дозы 25 мг через день.

Элтромбопаг может применяться совместно с другими лекарственными средствами для лечения ИТП. Во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП в соответствии с клинической картиной.

После любой коррекции дозы следует ожидать ответа количества тромбоцитов в течение не менее двух недель, прежде чем рассматривать необходимость следующей коррекции дозы.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска клинически важных кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически проводить оценку клинического состояния пациентов. Вопрос о продолжении лечения должен решаться лечащим врачом индивидуально для каждого пациента. После прекращения лечения возможно возобновление тромбоцитопении (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тромбоцитопения, ассоциированная с хроническим ВГС

При назначении элтромбопага в сочетании с противовирусной терапией необходимо обратиться к полной инструкции по медицинскому применению совместно принимаемых препаратов и учесть данные безопасности и противопоказания.

В клинических исследованиях количество тромбоцитов, как правило, начинало увеличиваться в течение первой недели лечения элтромбопагом. Целью лечения элтромбопагом является достижение минимального уровня тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. Во время проведения противовирусной терапии целью лечения является поддержание количества тромбоцитов на уровне, позволяющем предотвратить риск геморрагических осложнений, который обычно составляет около 50 000-75 000/мкл. Следует избегать повышения количества тромбоцитов выше 75 000/мкл. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекцию дозы проводят на основании изменения количества тромбоцитов.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточноазиатского происхождения или пациентов с легкими нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага корректируют на 25 мг каждые две недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии. До начала противовирусной терапии следует еженедельно контролировать количество тромбоцитов. После начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует сразу же проводить коррекцию дозы (см. таблицу 4). Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегилированного интерферона в связи с уменьшением количества тромбоцитов, которое может провоцировать риск кровотечений (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, как правило, 50 000-75 000/ мкл. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Если количество тромбоцитов превышает целевой уровень, суточную дозу необходимо снижать на 25 мг. Перед любым последующим изменением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов в течение двух недель.

Не следует превышать дозу 100 мг один раз в сутки.

Таблица 4. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
< 50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 100 мг/сут.
от ≥ 50 000/мкл до ≤100 000/мкл	Использовать наименьшую эффективную дозу элтромбопага с целью предотвратить снижение дозы пегинтерферона.
от > 100 000/мкл до ≤ 150 000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Оценивать эффект данной и последующих коррекций доз с интервалом 2 недели *.
> 150 000/мкл	Прекратить прием элтромбопага; увеличить частоту исследования содержания количества тромбоцитов до 2-х раз в неделю.Если содержание количества тромбоцитов ≤100 000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, сниженной на 25 мг**.

* После начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует сразу же проводить коррекцию дозы.

** Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг один раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме дозы 25 мг через день.

Отмена препарата

Если после двух недель терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не достигнуто количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии, прием элтромбопага следует прекратить.

Следует прекратить применение элтромбопага в случае отмены противовирусной терапии, если нет оснований для дальнейшего его приема. Препарат также следует отменить в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени.

Тяжелая апластическая анемия (ТАА)

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг один раз в сутки. Пациентам восточноазиатского происхождения следует назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»), Не следует назначать лечение препаратом Револейд пациентам с цитогенетическими аномалиями 7 хромосомы.

Мониторинг и подбор дозы

Для достижения гематологической реакции требуется титрование дозы препарата Револейд, как правило, до 150 мг, что может занять до 16 недель после назначения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Дозу корректируют в сторону увеличения по 50 мг каждые 2 недели по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг один раз в день, ежедневную дозу повышают до 50 мг перед увеличением дозы по 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг один раз в сутки. Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна корректироваться в соответствии с Таблицей 5 в зависимости от количества тромбоцитов.

Таблица 5. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с тяжелой апластической анемией

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы или ответ
< 50 000/мкл в течение, по крайней мере, 2 недель терапии	Увеличить суточную дозу на 50 мг до максимальной дозы 150 мг/сутки.Для пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг, увеличить суточную дозу до 50 мг перед увеличением дозы по 50 мг.
от ≥ 50 000/мкл до ≤ 150 000/мкл	Использовать наименьшую эффективную дозу элтромбопага для поддержания количества тромбоцитов.
от > 150 000/мкл до ≤ 250 000/мкл	Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Оценивать эффект данной и последующих коррекций доз с интервалом 2 недели
> 250 000/мкл	Прекратить прием элтромбопага; перерыв должен составить не менее недели. После достиженияколичестватромбоцитов≤ 100 000/мкл возобновить терапию в суточной дозе, сниженной на 50 мг.

Сокращение терапии у пациентов с ответом в отношении трех линий (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов)

Для пациентов, достигших терапевтического ответа в отношении трех клеточных линий, в том числе трансфузиологической независимости, устойчивой не менее восьми недель, доза препарата Револейд может быть уменьшена на 50%.

Если показатели крови остаются стабильными в течение 8 недель приема пониженной дозы, следует прекратить прием препарата Револейд и продолжать контролировать количество клеток крови. При снижении количества тромбоцитов до < 30 000/мкл, гемоглобина менее < 90 г / л или АКН < 0,5 х 109/л, следует снова назначать препарат в предыдущей эффективной дозе.

Отмена препарата

Если после шестнадцати недель терапии элтромбопагом не достигнут гематологический ответ, прием препарата следует прекратить. При выявлении новых цитогенетических аномалий необходимо оценить целесообразность дальнейшей терапии элтромбопагом (см. разделы «Меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»). Препарат также следует отменить в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек элтромбопаг следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг, например, контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализ мочи.

Пациенты с нарушением функции печени

Элтромбопаг следует назначать пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс ≥ 5 по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает возможный риск тромбоза воротной вены (см. раздел «Меры предосторожности»).

Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени, считается необходимым, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с тромбоцитопенией, хроническим ВГС и нарушениями функции печени легкой степени (≤ 6 по шкале Чайлд-Пью) коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тромбоцитопенией и хроническим ВГС следует начинать лечение препаратом Револейд в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага у пациентов с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Имеется повышенный риск развития нежелательных реакций, включая декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения, при назначении элтромбопага пациентам с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени на поздней стадии, либо в качестве средства профилактики перед инвазивными процедурами, либо пациентам с ВГС, находящимся на противовирусной терапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте 65 лет и старше. Опыт клинического применения элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет отсутствует. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. В ходе клинического применения элтромбопага не было выявлено различий в ответе на лечение пожилых и более молодых пациентов, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»),

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ВСГ и ТАА в возрасте старше 75 лет. У таких пациентов препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Выходцы из Восточной Азии

Пациентам восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня и корейцев), в том числе с нарушением функции печени, следует назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки.

Следует продолжать мониторинг количества тромбоцитов у пациентов и проводить дальнейшую коррекцию дозы согласно стандартным критериям.

Дети

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь. Препарат Револейд следует принимать, по меньшей мере, за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов (или других продуктов, содержащих кальций) или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Общая частота нежелательных реакций у пациентов с хронической ИТП, принимающих элтромбопаг, была оценена в ходе 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований, и составила 79% (433/530). В данной популяции средняя длительность приема элтромбопага составила 260 дней. В двух контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом получал 171 педиатрический пациент с хронической ИТП в возрасте 1 года и старше. Средняя длительность приема составляла 171 день. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с таковым у взрослых, однако отмечены некоторые дополнительные нежелательные реакции, которые отмечены ♦ в списке ниже.

В двух контролируемых многоцентровых исследованиях, проведенных для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией, в группы лечения элтромбопагом вошли 955 пациентов. Средняя длительность приема элтромбопага составила 183 дня.

Наиболее важными серьезными неблагоприятными реакциями в исследованиях ИТП или ВГС с тромбоцитопенией были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, проявляющимися, по меньшей мере, у 10% пациентов с ИТП или ВГС явились: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, пирексия, усталость, гриппоподобный синдром, астения, озноб, периферические отеки.

Безопасность элтромбопага при тяжелой апластической анемии оценена в одноцентровом открытом исследовании без контрольной группы (N = 43), из которых 12 пациентов (28 %) получали лечение более 6 месяцев, и 9 пациентов (21 %) получали лечение в течение более чем одного года.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдаемыми в исследованиях по меньшей мере, у 10% пациентов с ТАА, являлись: головная боль, головокружение, бессонница, кашель, одышка, боль в глотке, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение уровней трансаминаз, экхимозы, артралгия, мышечные спазмы, боль в нижних конечностях, усталость, фебрильная нейтропения и лихорадка.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях ИТП (N = 550), педиатрических исследованиях ИТП (N = 107), исследованиях ВГС (N = 955) и исследовании ТАА (N = 43), а также постмаркетинговых сообщениях, перечислены ниже в соответствии с Классификацией систем и органов по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA) и частотой встречаемости, которая определялась следующим образом: очень часто: (≥ 1:10); часто: (≥ 1:100 и < 1:10); иногда: (≥ 1:1000 и < 1:100); редко: (≥ 1:10 000 и < 1:1000); очень редко: (< 1:10 000); не известна: (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов с ИПТ

Инфекции и инвазии:

очень часто - назофарингит ♦, инфекции верхних дыхательных путей ♦

часто - ринит*

нечасто - фарингит, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожная инфекция.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

нечасто - ректосигмоидный рак.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто - анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Психические расстройства:

нечасто - нарушения сна, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - парестезия.

нечасто - гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль сосудистого происхождения.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - катаракта, сухость глаз.

нечасто - затуманенное зрение, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, боль в глазах, повышенная слезоточивость, кровоизлияния в сетчатку, пигментная эпителиопатия сетчатки, снижение остроты зрения, нарушения зрения, аномальные результаты тестов остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

нечасто - боль в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые расстройства, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы, поверхностный тромбофлебит, гиперемия, гематомы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто - кашель ♦, боль в ротоглотке ♦, ринорея ♦

нечасто - эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, дискомфорт в носу, образование пузырей в ротоглотке, боль в ротоглотке, патология синусов, синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - тошнота, диарея *, изъязвление во рту, зубная боль ♦

- очень часто у пациентов с ИТП детского возраста

нечасто - сухость во рту, рвота, боли в животе, глоссодиния, кровоизлияния во рту, болезненность живота, обесцвечивание кала, метеоризм, пищевые отравления, усиление перистальтики, кровавая рвота, дискомфорт в полости рта

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

Очень часто - повышение аланинаминотрансферазы*, гипербилирубинемия; часто - повышение аспартатаминотрансферазы*, нарушение функции печени

нечасто - холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может происходить одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, алопеция

нечасто - гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматозы, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, изменение цвета кожи, шелушение кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - миалгия, мышечные спазмы, костно-мышечная боль (включая мышечную боль в груди), боли в костях, боль в спине, сосудистые нарушения; случаи тромбоэмболии;

нечасто - мышечная слабость, тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, повышение мочевины в крови, повышение креатинина в крови, увеличение соотношения белок / креатинин в моче.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

часто - меноррагия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

часто - гипертермия ♦

нечасто - боль в груди, чувство жара, кровотечения при пункции сосудов, астения, чувство страха, воспаления ран, недомогание, лихорадка, ощущение инородного тела.

Исследования:

нечасто - повышение альбумина в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, увеличение общего белка, снижение альбумина в крови, повышение pH мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур:

нечасто - солнечные ожоги.

♦ дополнительные нежелательные реакции, которые наблюдались в педиатрических исследованиях (возраст до 17 лет).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов с ВГС (принимающих элтромбопаг в комбинации с интерфероном и рибавирином)

Инфекции и инвазии:

часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, лабиальный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

часто - злокачественные образования в печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто - анемия.

часто-лимфопения, гемолитическая анемия

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - снижение аппетита

часто - гипергликемия, патологическое снижение массы тела.

Психические расстройства:

очень часто - бессонница

часто - депрессия, беспокойство, нарушения сна, спутанность сознания, возбуждение.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль

часто - головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение вкусового восприятия, гепатическая энцефалопатия, летаргия, нарушения памяти, парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - катаракта, ретинальные экссудаты, сухость глаз, иктеричность склер, кровоизлияния в сетчатку.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто - головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

часто - сердцебиение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель

часто - одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота, диарея

часто - рвота, асцит, боли в животе, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

часто - гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - зуд, алопеция

часто - сыпь, сухость кожи, экзема, зудящая сыпь, эритема, гипергидроз, общий зуд, ночная потливость, повреждение кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - миалгия

часто - артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боли в конечностях, мышечно-скелетная боль, боли в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - дизурия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

очень часто - лихорадка, утомляемость, гриппоподобное заболевание, астения, озноб, периферийный отек

часто - раздражительность, боль, недомогание, реакции в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, сыпь в месте инъекции, ощущение дискомфорта в груди, зуд в месте инъекции.

Исследования:

часто - повышение билирубина в крови, снижение веса, снижение количества лейкоцитов в крови, снижение уровня гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, увеличение международного нормализованного отношения, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение глюкозы в крови, снижение альбумина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов с ТАА

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто - нейтропения, инфаркт селезенки.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - избыток железа, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита.

Психические расстройства:

очень часто - бессонница

часто - беспокойство, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, головокружение

часто - обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - сухость глаз, зуд в глазах, катаракта, желтушность глаз, нечеткость зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель, боль в ротоглотке часто - носовое кровотечение, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - боли в животе, диарея, тошнота

часто - кровоточивость десен, образование пузырей на слизистой оболочке ротовой полости, боль во рту, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечивание кала, опухание языка, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчных путей:

очень часто - повышение трансаминаз часто - гипербилирубинемия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - петехии, сыпь, зуд, крапивница, поражение кожи, макулярная сыпь.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто - артралгия, боль в конечностях часто - боль в спине, миалгия, боли в костях, мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - хроматурия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

очень часто - усталость, пирексия

часто - астения, периферические отеки, озноб, недомогание.

Исследования:

часто - повышение креатинкиназы в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов с хронической ИТП, получавших элтромбопаг (n = 446), у 17 пациентов было отмечено 19 тромботических/тромбоэмболических осложнений, включая (в порядке убывания частоты) тромбоз глубоких вен (n = 6), тромбоэмболию легочной артерии (n = 6), острый инфаркт миокарда (n = 2), инфаркт мозга (n = 2), эмболию (n = 1).

В плацебо-контролируемом исследовании (n = 288, выборка для оценки безопасности) через 2 недели лечения при подготовке к инвазивным процедурам у 6 из 43 (4 %) пациентов с хроническими заболеваниями печени, получающих элтромбопаг, наблюдалось 7 тромботических / тромбоэмболических осложнений в системе воротной вены; у 2 из 145 (1 %) пациентов в группе плацебо наблюдались 3 осложнения. У пяти из шести пациентов, получающих элтромбопаг, тромботические/тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов > 200 000/мкл.

Специфических факторов риска у пациентов, у которых наблюдались тромботические/тромбоэмболические осложнения, выявлено не было, за исключением количества тромбоцитов ≥ 200 000/мкл (см. раздел «Меры предосторожности»).

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС (n = 1439) тромботические/тромбоэмболические осложнения наблюдались у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо. Наиболее частым осложнением в обеих группах лечения (2 % в группе элтромбопага и < 1 % в группе плацебо) являлся тромбоз воротной вены (см. раздел «Меры предосторожности»). Пациенты с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или с баллом по шкале Модели конечной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 подвержены вдвое большему риску развития тромботических/тромбоэмболических осложнений, чем пациенты с более высоким уровнем альбумина. Риск развития тромботических/тромбоэмболических осложнений повышается в 2 раза у пациентов в возрасте 60 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Декомпенсация функции печени (применение с интерфероном)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа может существовать риск декомпенсации функции печени. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, о декомпенсации функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) чаще сообщали в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с исходно низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD риск развития декомпенсации печени был повышен втрое; кроме того у таких пациентов повышен риск нежелательных реакций с летальным исходом, по сравнению с пациентами с заболеваниями печени на более ранних стадиях. Таким пациентам элтромбопаг следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможных рисков. Пациентов из данной группы следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тромбоцитопения после окончания лечения

У 8% пациентов группы, получавшей элтромбопаг, и у 8% пациентов группы, получавшей плацебо, в 3 контролируемых исследованиях при ИТП произошло временное снижение количества тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Увеличение ретикулина в костном мозге

В ходе программы клинического изучения Револейда ни у одного из пациентов не было признаков клинически значимых патологических изменений в костном мозге или клинических данных, свидетельствующих о дисфункции костного мозга. У одного пациента с ИТП лечение элтромбопагом было прекращено из-за повышения ретикулина в костном мозге.

Цитогенетические нарушения

В открытом исследовании без контрольной группы при ТАА пациентам выполняли аспирационную биопсию костного мозга для оценки цитогенетических аномалий. У восьми (19%) пациентов сообщено о новых цитогенетических аномалиях, включая 5 пациентов, которые имели изменения в 7 хромосоме. В двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические нарушения были обнаружены у 4/28 (14 %) и у 4/62 (6 %) субъектов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные заболевания

В открытом исследовании без контрольной группы при ТАА у трех (7%) пациентов был диагностирован МДС, последовавший за лечением элтромбопагом. В двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1/28 (4%) и 1/62 (2%) субъектов были диагностированы МДС или ОМЛ в каждом исследовании.

Дополнительные данные постмаркетинговых исследований

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

изменение цвета кожи*

*обратимое изменение цвета кожи, включая гиперпигментацию и пожелтение кожи, наблюдалось у пациентов при использовании элтромбопага в дозах более 100 мг в сутки. Окрашивание кожи особенно наблюдалось у пациентов, принимавших Револейд для показаний, которые требуют введения высоких доз элтромбопага, включая миелодиспластический синдром и тяжелую апластическую анемию.

В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для хелатирования элтромбопага и уменьшения всасывания. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»),

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 5000 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: легкая сыпь, преходящая брадикардия, утомляемость и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). Максимальные показатели ферментов печени, измеренные между вторым и восемнадцатым днем после передозировки, составили 1,6 × верхняя граница нормы (ВГН) для ACT, 3,9 × ВГН - для АПТ и 2,4 × ВГН - для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, а максимальное количество составило 929 000/мкл. Все изменения были обратимыми и не вызвали последствий.

Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы

Прием 75 мг элтромбопага один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг розувастатина, субстрата ОАТР1В1 и BCRP, у 39 здоровых взрослых людей повышал Сmах розувастатина в плазме на 103% (90% ДИ: 82%, 126%) и АUС0-∞ на 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Ожидается взаимодействие с другими ингибиторами гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы, в том числе с аторвастатином, флувастатином, правастатином, симвастатином и ловастатином. При совместном приеме с элтромбопагом рекомендуется снижение дозы статинов и тщательный контроль нежелательных эффектов, связанных с использованием статинов.

Субстраты ОАТР1В1 и BCRP

Следует с осторожностью применять элтромбопаг совместно с субстратами ОАТР1В1 (например, метотрексат) и BCRP (например, топотекан и метотрексат).

Субстраты цитохрома Р450

Прием 75 мг элтромбопага один раз в сутки в течение 7 дней 24 здоровыми мужчинами- добровольцами не ингибировал и не индуцировал метаболизм субстратов 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или ЗА4 (мидазолама). При совместном приеме элтромбопага и субстратов CYP450 не ожидается каких-либо клинически значимых взаимодействий.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Одновременное применение элтромбопага с телапревиром или боцепревиром не требует коррекции режима дозирования. Совместный прием элтромбопага 200 мг однократно и телапревира 750 мг каждые 8 часов не изменял плазменные концентрации телапревира. Применение повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов совместно с однократной дозой элтромбопага 200 мг не оказывало клинически значимого влияния на AUC(0.τ), но увеличивало Сmах на 20% и снижало Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется проводить клинический и лабораторный мониторинг супрессии вируса гепатита С.

Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг

Циклоспорин

Наблюдалось снижение экспозиции элтромбопага при совместном введении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Коррекция дозы элтромбопага на основании количества тромбоцитов у пациента допускается в течение всего курса лечения (см. Режим дозирования). При сочетанном назначении элтромбопага с циклоспорином следует контролировать количество тромбоцитов в течение двух - трех недель, по меньшей мере, еженедельно. Может потребоваться увеличение дозы элтромбопага на основании подсчета количества тромбоцитов.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов)

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. Прием одной дозы 75 мг элтромбопага с антацидами, содержащими поливалентные катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния) снижает плазменный AUC0-∞ элтромбопага на 70% (90% ДИ: 64%, 76%) и Сmах на 70% (90% ДИ: 62%, 76%). Антациды, молочные и другие продукты, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные пищевые добавки, должны применяться по крайней мере за 4 часа до или после приема элтромбопага во избежание значительного снижения абсорбции элтромбопага из-за образования хелатов.

Взаимодействие с пищей

При приеме разовой дозы 50 мг элтромбопага со стандартным высококалорийным, с высоким содержанием жира завтраком, включая молочные продукты, плазменный показатель AUCinf-∞ элтромбопага снизился на 59% (90% ДИ: 54%, 64%), а Сmах - на 65% (90 % ДИ: 59%, 70%). Диета с низким содержанием кальция (< 50 мг кальция), включая фрукты, нежирную ветчину, говядину и фруктовые соки без добавок (без добавления кальция, магния, железа), соевое молоко без добавок, крупы без добавок, не оказывает существенного влияния на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жира.

Лопинавир /ритонавир

Совместный прием с элтромбопагом лопинавира/ритонавира (LPV / РТВ) может снижать концентрацию элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев показано, что совместный однократный прием дозы 100 мг элтромбопага и повторный прием LPV / РТВ 400/100 мг два раза в сутки снижает плазменный AUC0-∞ элтромбопага на 17% (90 % ДИ: 6,6%; 26,6%). Поэтому следует принимать совместно элтромбопаг и LPV / РТВ с осторожностью. Необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов для обеспечения надлежащей коррекции дозировки элтромбопага при начале или отмене терапии лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Маловероятно, что лекарственные средства, являющиеся ингибиторами или индукторами одного из данных ферментов, могут значительно повлиять на концентрацию элтромбопага, в то время как лекарственные средства, являющиеся ингибиторами или индукторами нескольких ферментов, могут увеличивать (например, флувоксамин) или снижать (рифампицин) концентрации элтромбопага.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Результаты исследования фармакокинетики продемонстрировали, что применение повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов совместно с однократной дозой элтромбопага 200 мг не оказывало клинически значимого влияния на концентрацию элтромбопага в плазме.

Лекарственные средства для лечения иммунной идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП)

В клинических испытаниях лекарственных средств, используемых для лечения ИТП, в сочетании с элтромбопагом применялись кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и анти-D иммуноглобулин. При приеме элтромбопага в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует мониторировать количество тромбоцитов во избежание выхода количества тромбоцитов за рекомендуемый диапазон.

Имеется повышенный риск развития нежелательных реакций, включая декомпенсацию функции печени с возможным летальным исходом и тромбоэмболические осложнения, при назначении элтромбопага в комбинации с терапией на основе интерферона пациентам с тромбоцитопенией и хроническим ВГС на поздних стадиях заболевания, определяемых по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или по баллу ≥ 10 шкалы MELD. Кроме того, польза от лечения с точки зрения числа пациентов, у которых достигался устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, была умеренной в данной группе пациентов (в особенности у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г/л) по сравнению с общей группой. Лечение элтромбопагом пациентов указанной группы должно быть инициировано только врачом, имеющим опыт в лечении ВГС на поздней стадии, и только если риск развития тромбоцитопении или прекращения противовирусной терапии требуют вмешательства. Если лечение считается клинически необходимым, следует проводить тщательный мониторинг таких пациентов.

Совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия

Эффективность и безопасность применения элтромбопага совместно с противовирусными препаратами прямого действия, показанными для лечения хронического ВГС, не установлены.

Гепатотоксичность

Применение элтромбопага может вызвать отклонения лабораторных показателей функции печени, тяжелое токсическое поражение печени с возможным фатальным исходом. В контролируемых клинических исследованиях применения элтромбопага для лечения хронической ИТП наблюдались случаи повышения уровня сывороточных аланинаминотрансферазы (АПТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) и билирубина.

Эти явления носили по большей части легкий (1-2-й степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным трех плацебо-контролируемых исследований хронической ИТП, у 1 пациента из группы плацебо и у 1 пациента из группы элтромбопага наблюдались отклонения лабораторных показателей функции печени степени 4.

В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с ВГС были зарегистрированы случаи ≥ 3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ или ACT в 34 % и 38 % в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно. У большинства пациентов, получающих элтромбопаг в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина в крови. В целом, были зарегистрированы случаи ≥ 1,5-кратного увеличения общего билирубина выше значения ВГН в 76 % и 50 % в группе элтромбопага и в группе плацебо, соответственно.

В одностороннем исследовании II фазы монотерапии рефрактерной ТАА, у 5% пациентов были зарегистрированы случаи > 3-кратного увеличения значения верхней границы нормы (ВГН) АЛТ и ACT параллельно с > 1,5-кратным увеличением общего (непрямого) билирубина. Увеличение общего билирубина более, чем в 1,5 раза наблюдалось у 14% пациентов.

Сывороточные уровни АПТ, ACT и билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время коррекции дозы, а также ежемесячно после установления постоянной дозы. Элтромбопаг ингибирует UGT1A1 и ОАТР1В1, что может приводить к непрямой гипербилирубинемии. При повышении уровня билирубина следует провести определение его фракций. Повторное исследование после выявления отклонения тестов функции печени проводят в течение 3-5 дней. В случае подтверждения отклонения мониторинг продолжают до момента разрешения данного явления, его стабилизации, либо возвращения показателей к исходному уровню. Лечение элтромбопагом прекращают в случае увеличения активности АЛТ при ≥ 3-кратном повышении значения ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3-кратном увеличении относительно исходного уровня (либо при > 5-кратном превышении верхней границы нормы, в зависимости от того, какая величина меньше) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих условий:

прогрессирования данного отклонения, либо

сохранения отклонения ≥ 4 недель, либо

его сочетания с повышением уровня прямого билирубина, либо

его сочетания с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени.

В клинических испытаниях были выявлены отдельные случаи тяжелого повреждения печени. Повышение уровня лабораторных показателей печени происходило примерно через три месяца после начала лечения элтромбопагом. Во всех случаях показатели печени возвращались в норму после отмены препарата. Таких случаев не было выявлено клинических испытаний в рефрактерной ТАА, однако число облученных пациентов в этом показании к применению было ограничено. Поскольку максимальная разрешенная доза назначается пациентам с показанием ТАА (150 мг/ сут), и из-за характера реакции, в этой популяции пациентов можно ожидать повреждение печени, вызванное лекарством.

Пациентам с заболеваниями печени элтромбопаг следует назначать с осторожностью. При назначении элтромбопага пациентам с ИТП и ТАА и сопутствующей печеночной недостаточностью необходимо использовать сниженную начальную дозу и проводить тщательный мониторинг пациентов.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

Декомпенсацию функции печени у пациентов с хроническим ВГС: следует проводить мониторинг пациентов с исходно низким уровнем альбумина 35 г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD. У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами альфа существует риск декомпенсации функции печени. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о декомпенсации функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) чаще сообщали в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с исходно низким уровнем альбумина (< 35г/л) или баллом ≥ 10 по шкале MELD риск развития декомпенсации печени имел трехкратное увеличение; кроме того, был повышен риск нежелательных реакций с летальным исходом по сравнению с пациентами с заболеванием печени на более ранних стадиях. Помимо этого, польза от лечения с точки зрения соотношения числа пациентов, у которых достигается устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, была умеренной в данной группе пациентов (в особенности у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г/л) по сравнению с общей группой. Пациентам из данной группы элтромбопаг следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможных рисков. Пациентов с такими характеристиками следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени. Для получения информации о критериях отмены следует использовать инструкцию по медицинскому применению соответствующего препарата интерферона. Прием элтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию отменили в связи с декомпенсацией функции печени.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших лечение на основе интерферона (n = 1439), тромботические/тромбоэмболические осложнения наблюдались у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо. Зарегистрированные реакции включали как венозные, так и артериальные осложнения. Большинство тромботических/тромбоэмболических осложнений были несерьезными и разрешились к окончанию исследования. Наиболее частым осложнением в обеих группах лечения (2 % в группе элтромбопага и < 1 % в группе плацебо) являлся тромбоз воротной вены. Специфической временной связи между началом лечения и появлением тромботических/тромбоэмболических осложнений выявлено не было. Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или с баллом по шкале MELD ≥ 10 были подвержены вдвое большему риску развития тромботических/тромбоэмболических осложнений, чем пациенты с более высоким уровнем альбумина. Риск развития тромботических/тромбоэмболических осложнений повышался в 2 раза у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Пациентам из данной группы элтромбопаг следует назначать только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможных рисков. Пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Риск развития тромботических/тромбоэмболических осложнений был повышен у пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших 75 мг элтромбопага 1 раз в сутки в течение двух недель в ходе подготовки к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, наблюдались тромботические/тромбоэмболические осложнения (все в системе воротной вены), в группе плацебо осложнения наблюдались у 2 из 145 (1%) пациентов (одно в системе воротной вены и один инфаркт миокарда). У пяти из шести пациентов, получавших элтромбопаг, тромботические/тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов > 200 000/мкл и в течение 30 дней после приема последней дозы элтромбопага. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в качестве подготовки к инвазивным процедурам.

В клинических исследованиях элтромбопага при ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при низких и нормальных количествах тромбоцитов. Элтромбопаг следует с осторожностью назначать пациентам с известными факторами риска тромбоэмболий, включая (но не ограничиваясь) наследственные (такие как мутация фактора V Лейден) или приобретенные (например, дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром и др.), а также пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, прием контрацептивов, гормонозаместительную терапию, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения. У пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений любой этиологии следует оценить соотношение пользы и риска.

В клинических испытаниях при рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая тромботических/тромбоэмболических осложнений, однако число облученных пациентов в этом показании было ограничено. Поскольку пациентам с показанием ТАА назначается максимальная разрешенная доза (150 мг/день), и из-за характера реакции, тромботические/тромбоэмболические осложнения можно ожидать в этой популяции пациентов.

Элтромбопаг не следует применять у пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены. Если прием препарата считается клинически обоснованным, элтромбопаг следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью.

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом.

У пациентов с ИТП после прекращения лечения элтромбопагом вероятно возобновление тромбоцитопении. После отмены элтромбопага у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному уровню, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может повлечь кровотечение. Данный риск увеличивается, если лечение элтромбопагом прекращают при применении антикоагулянтов или антиагрегантных препаратов. В таких ситуациях, если элтромбопаг был отменен, у пациентов с ИТП рекомендуется возобновить лечение в соответствии с действующими клиническими руководствами. Дополнительные клинические меры могут включать прекращение терапии антикоагулянтами и/или антиагрегантами, купирование антикоагуляции или поддержание уровня тромбоцитов. Количество тромбоцитов следует еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

В клинических исследования ВГС после отмены пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага сообщалось о повышенной частоте желудочно-кишечных кровотечений, включая серьезные и случаи с летальным исходом. После отмены терапии необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового Фиброза.

Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов еще не установлено. Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня цитоморфологических нарушений. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага ежемесячно следует делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластичных клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови для выявления новых или прогрессирования уже существующих морфологических нарушений (например, овальных или имеющих ядра эритроцитов, незрелых лейкоцитов) или цитопении. Если у пациента появляются новые или усугубляются морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая исследование с окрашиванием для определения фиброза.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)

Агонисты TPO-R являются факторами роста, которые приводят к росту и дифференциации клеток-предшественников тромбопоэтина и образованию тромбоцитов. TPO-R преимущественно экспрессируются на поверхности клеток миелоидной линии. Существует теоретическая возможность, что агонисты рецептора тромбопоэтина могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, миелодиспластического синдрома.

В ходе клинических исследований применения агонистов TPO-R у пациентов с МДС были зарегистрированы случаи временного увеличения числа бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза.

Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других заболеваний, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассматривать необходимость проведения пунктата и биопсии костного мозга в ходе развития заболевания и лечения, в частности, у пациентов старше 60 лет, у пациентов с системными симптомами или признаками нарушений, таких как увеличение числа периферийных бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, не установлены. Вне клинических исследований элтромбопаг не следует применять для лечения тромбоцитопении или любой другой причины, не являющейся показанием к применению.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование у пациентов с миелодиспластическим синдромом промежуточного уровня 1, 2 (по Международной системе прогнозной оценки) или высокого риска МДС с тромбоцитопенией, получавших азацитидин в комбинации с элтромбопагом или плацебо, было прекращено из-за бесполезности и увеличения прогрессирования МДС, включая острый миелобластный лейкоз. В общей сложности 356 пациентов (179 на Револейде, 177 на плацебо) были рандомизированы 1:1 и стратифицированы Международной системой прогнозной оценки (IPSS): промежуточный-1 (n = 64 [36%]), промежуточный-2 (n = 79 [44%]), высокий риск (n = 36 [20%]) в группе Револейд против промежуточного 1 (n = 65 [37%]), промежуточный-2 (n = 79 [45 %]), высокий риск (n = 33 [19%]) в группе плацебо. Пациентов лечили либо элтромбопагом при начальной дозе 200 мг один раз в день, до 300 мг один раз в день, либо плацебо в сочетании с азацитидином в течение по меньшей мере шести циклов. Основываясь на оценке централизованного обзора, в группе Револейда и группе плацебо было соответственно 76 (42%) и 67 (38%) случаев без прогрессирования выживаемости. По оценке централизованного обзора 21 (12%) и 10 (6%) пациентов прогрессировали с острым миелобластным лейкозом в группе Револейд и группе плацебо соответственно. В конечном итоге общая выживаемость благоприятствовала в группе плацебо: в группе Револейд умерло 57 (32%) пациентов против 51 (29%) пациента в группе плацебо.

Цитогенетические нарушения и прогрессирование МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА

Установлено, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические нарушения. Неизвестно, повышает ли элтромбопаг риск цитогенетических аномалий у пациентов с ТАА. В клиническом исследовании второй фазы элтромбопага у пациентов с ТАА случаи новых цитогенетических аномалий наблюдались у 19% пациентов (8/43, у 5 из них были изменения в 7 хромосоме). Средняя продолжительность изучения цитогенетического нарушения составила 2,9 месяца.

В клинических испытаниях элтромбопага у пациентов с ТАА у 4% пациентов (5/133) был диагностирован МДС. Среднее время до постановки диагноза составило 3 месяца от начала лечения элтромбопагом.

Пациентам с ТАА, невосприимчивым либо получившим интенсивную предварительную иммуносупрессивную терапию, рекомендуется выполнить аспирационную биопсию костного мозга с цитогенетическим исследованием до начала лечения препаратом Револейд, на 3 месяце лечения или спустя 6 месяцев после него. При обнаружении новых цитогенетических нарушений необходимо оценить, насколько целесообразным является продолжение лечения элтромбопагом.

Нарушения со стороны органов зрения

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (n = 1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8 % в группе элтромбопага и 5 % в группе плацебо. О кровоизлияниях в сетчатку, в основном степени 1 или 2, сообщалось у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2% в группе элтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальное), под сетчаткой (субретинапьное) или в ретинальной ткани. Рекомендуется плановое офтальмологическое наблюдение пациентов.

Вмешательство в серологическое тестирование

Элтромбопаг очень окрашен, и поэтому может помешать некоторым лабораторным испытаниям. Сообщалось об обесцвечивании сыворотки и вмешательстве в общее тестирование билирубина и креатинина у пациентов, принимавших Револейд. Если результаты лабораторных исследований и клинические наблюдения несовместимы, оценка одновременных значений аминотрансферазы может помочь в определении достоверности низких уровней общего билирубина при наличии клинической желтухи, а мочевину крови следует оценивать в случае неожиданно высокого сывороточного креатинина. Повторное тестирование с использованием другого метода также может помочь в определении действительности результата.

Удлинение интервала QT/QTc

Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших 150 мг элтромбопага в сутки, не выявило клинически значимого воздействия на сердечную реполяризацию. В клинических исследованиях пациентов с ИТП и тромбоцитопенией, ассоциированной с ВГС, регистрировались случаи удлинения интервала QTc. Клиническое значение данного явления неизвестно.

Потеря терапевтического ответа на лечение элтромбопагом

Потеря ответа на лечение или невозможность поддерживать количество тромбоцитов на должном уровне при применении рекомендуемого режима дозирования требуют выявления причинных факторов, включая увеличение ретикулина в костном мозге.

Педиатрическая популяция

Вышеуказанные предупреждения и меры предосторожности при ИТП также применимы в педиатрической популяции.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами

Элтромбопаг оказывает крайне незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться движущимися механизмами.

Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений элтромбопага, включая головокружение и нарушение концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 50 мг.

По 7 таблеток в блистер из полиамида/Аl/ПВХ многослойный, по 4 блистера с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Глаксо Вэллком С.А. / Glaxo Wellcome S.A.

Авда де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания / Avda de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65.