Реагила: инструкция по применению

Каждая капсула 1,5 мг содержит:
Действующее вещество: карипразин 1,5 мг (в виде 1,635 мг карипразина гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер №4 (крышечка: титана диоксид Е171, желатин; корпус: титана диоксид Е171, желатин).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный Е172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Каждая капсула 3 мг содержит:
Действующее вещество: карипразин 3 мг (в виде 3,270 мг карипразина гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: краситель красный очаровательный Е129, краситель бриллиантовый голубой Е133, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, желатин; корпус: титана диоксид Е171, желатин).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный Е172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Каждая капсула 4,5 мг содержит:
Действующее вещество: карипразин 4,5 мг (в виде 4,905 мг карипразина гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: краситель красный очаровательный Е129, краситель бриллиантовый голубой Е133, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, желатин; корпус: крышечка: краситель красный очаровательный Е129, краситель бриллиантовый голубой Е133, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, желатин).
Состав чернил белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], титана диоксид Е171, изопропанол, аммиак водный, бутанол, пропиленгликоль, симетикон.

Каждая капсула 6 мг содержит:
Действующее вещество: карипразин 6 мг (в виде 6,540 мг карипразина гидрохлорида).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 3 (краситель красный очаровательный Е129, краситель бриллиантовый голубой Е133, титана диоксид Е171, желатин; корпус: титана диоксид Е171, желатин).
Состав чернил черного цвета для печати: краситель железа оксид черный Е172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 1,5 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы – белая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черным цветом.
Капсулы 3 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы – сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3 » черным цветом.
Капсулы 4,5 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы – сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы – сине-зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом.
Капсулы 6 мг
Твердые желатиновые капсулы, размер №3. Крышечка капсулы – фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы – белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» черным цветом.

Психолептические средства. Прочие антипсихотические средства.
Код ATX: N05AX15

Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D3-, D2-дофаминовым рецепторам (величина Ki 0,085-0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49-0,71 нмоль/л соответственно) и 5-НТ1А-серотониновым рецепторам (величина Ki 1,4-2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5-НТ2В- и 5-НТ2А- серотониновым рецепторам и Н1-гистаминовым рецепторам (значения Ki 0,58-1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5-НТ2С-серотониновым и альфа1-адренорецепторам (значения Ki 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК50 > 1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают схожим с исходным действующим веществом профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro.
Фармакодинамические эффекты
Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D3-рецепторами в такой же степени, как и с D2-рецепторами. У пациентов с шизофренией наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D3 и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D3-рецепторов) в терапевтическом диапазоне доз в течение 15 суток.
Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥ 60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc > 500 мс.
Клиническая эффективность
Эффективность при краткосрочном применении
Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6-недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель лечения, вторичной конечной точкой – изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) через 6 недель лечения. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/изменяемых доз карипразина 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.
Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.
Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении – выборка ITT

	Исходно Среднее ± СКО	Изменение Среднего МНК (СО)	Различия между препаратами и плацебо (95% ДИ)	Величина р
Общая оценка по шкале PANSS (модель MMRM)
Исследование RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо	97,3  ± 9,22	-13,29 (1,82)	—	—
Карипразин 1,5 мг/сут	97,1  ± 9,13	-21,27 (1,77)	-7,97 (-12,94, -3,01)	0,0017
Карипразин 3 мг/сут	97,2 ± 8,66	-21,45 (1,74)	-8,16 (-13,09, -3,22)	0,0013
Карипразин 4,5 мг/сут	96,7  ± 9,01	-23,77 (1,74)	-10,48 (-15,41, -5,55)	< 0,0001
Рисперидон 4 мг/сут	98,1  ± 9,50	-29,27 (1,74)	-15,98 (-20,91, -11,04)	< 0,0001*
Исследование RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо	96,5 ± 9,1	-14,3 (1,5)	—	—
Карипразин 3 мг/сут	96,1  ± 8,7	-20,2 (1,5)	-6,0 (-10,1, -1,9)	0,0044
Карипразин 6 мг/сут	95,7  ± 9,4	-23,0 (1,5)	-8,8 (-12,9, -4,7)	< 0,0001
Арипипразол 10 мг/сут	95,6  ± 9,0	-21,2 (1,4)	-7,0 (-11,0, -2,9)	0,0008*
Исследование RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо	96,6  ± 9,3	-16,0 (1,6)	—	—
Карипразин от 3 до 6 мг/сут	96,3 ± 9,3	-22,8 (1,6)	-6,8 (-11,3, -2,4)	0,0029
Карипразин от 6 до 9 мг/сут	96,3 ± 9,0	-25,9 (1,7)	-9,9 (-14,5, -5,3)	< 0,0001

ДИ – доверительный интервал; ITT – выборка всех рандомизированных пациентов; МНК – метод наименьших квадратов; PANSS – шкала позитивных и негативных синдромов; СКО – среднеквадратичное отклонение; СО – стандартная ошибка.
*по сравнению с плацебо
Эффективность при длительном применении
Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n=51) или плацебо (n=51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25-го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (р=0,009).
Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики
Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26-недельном многоцентровом, двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией с преобладающей стойкой негативной симптоматикой (n=461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.
Преобладающая стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥ 24, оценка ≥ 4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤ 19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования.
У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности – оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS-FSNS) (р < 0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (р=0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности – общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (р < 0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (р < 0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).
Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р=0,005) и об улучшении (р < 0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS-FSNS (улучшение по PANSS FSNS ≥ 30% на неделе 26; р=0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.
Таблица 2 Резюме результатов исследования RGH-188-005 

Показатель эффективности	Карипразин Среднее МНК	Рисперидон Среднее МНК	Ожидаемые различия между препаратами	95% ДИ	Величина р
Оценка PANSS-FSNS исходно	27,8	27,5	-	-	-
Оценка PANSS-FSNS на неделе 26	18,5	19,6	-	-	-
CfB оценки PANSS-FSNS к неделе 26	-8,9	-7,4	-1,5	-2,4; -0,5	0,002
Общая оценка PSP исходно	48,8	48,2	-	-	-
Общая оценка PSP на неделе 26	64,0	59,7	-	-	-
CfB общей оценки PSP к неделе 26	14,3	9,7	4,6	2,7; 6,6	< 0,001

CfB (change from baseline) – изменение относительно исходной оценки
Фармакокинетика
Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2-3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.
Всасывание
Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приёме препарата максимальная концентрация (С_max) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3-8 часов.
Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900-1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения С_max или AUC (площадь под кривой «концентрация-время») карипразина (AUC_0-∞ увеличивалась на 12%, С_max снижалась на < 5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.
Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR – 475 л, DDCAR – 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96-97% для CAR, 94-97% для DCAR, 92-97% DDCAR).
Метаболизм
Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.
Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами P-гликопротеина (P-gp), транспортных полипептидов органических анионов 1В1 и 1ВЗ (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP маловероятно.
Выведение
Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. У пациентов с шизофренией после приема карипразина в дозе 12,5 мг/сут 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.
В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% – через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток – для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели после окончания приема.
Линейность
При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально терапевтической дозе от 1,5 до 6 мг.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
- Нарушение функции почек
Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов с шизофренией, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) ≥ 90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Нарушение функции печени
Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (С_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.
При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR+DCAR+DDCAR) (AUC и С_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21-22% и 13-15% соответственно, по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать суммарные концентрации связанных и несвязанных веществ. При этом для несвязанной части веществ у пациентов с ПН легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12-13% и увеличилась на 20-25% соответственно.
Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Возраст, пол и раса
В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и С_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.
- Курение
Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.
Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства
Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1А2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, белка-переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (ОAT1 и ОАТ3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P-gp, тогда как карипразин ингибирует P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Лечение шизофрении у взрослых пациентов.