Пегинтрон : инструкция по применению

1 флакон препарата ПегИнтрон содержит:

активное вещество: пегинтерферон альфа-2Ь в виде порошка в количестве, достаточном для приготовления при растворении содержимого флакона (прилагаемым растворителем), 0,7 мл раствора с концентрацией пегинтерферона альфа-2Ь 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, соответственно;

вспомогательные вещества: натрия фосфат двухосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80;

Растворитель - вода для инъекций - 0,7 мл.

Белый или почти белый лиофилизированный порошок без посторонних включений; приготовленный раствор - прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц;

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь ковалентно связан с

монометоксиполиэтиленгликолем в средней степени замены 1 моль полимера/моль протеина. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 31 300 дальтон, из которых доля протеина составляет приблизительно 19 300.

Интерферон альфа-2Ъ.

In vitro и in vivo исследования указывают на то, что биологическая активность препарата ПегИнтрон обусловлена частью интерферона альфа-2Ь. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток. Исследования с другими интерферонами продемонстрировали видовую специфичность. Однако определенные виды обезьян (например, макаки-резус) чувствительны к фармакодинамической стимуляции при воздействии человеческого интерферона 1-го типа.

Связываясь с клеточной мембраной, интерферон инициирует комплекс последовательных внутриклеточных реакций, в том числе индукцию некоторых энзимов. Предполагается, что этот процесс (по крайней мере, частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической токсичности лимфоцитов для целевых клеток. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2Ь также ингибирует репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм антивирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2Ь не известен, предполагается, что препарат изменяет метаболизм в клетках хозяина. Этот эффект ингибирует репликацию вируса или, если произошла репликация, потомство вирионов не способно выйти из клетки.

ПегИнтрон

Фармакодинамика препарата ПегИнтрон оценивалась в исследовании возрастающих разовых доз при участии здоровых добровольцев путем определения изменения температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как неоптерин в сыворотке крови и 2’5’- олигоаденилат синтетаза (2’5’-ОАС), а также количество лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших препарат ПегИнтрон, наблюдалось дозозависимое повышение температуры тела. После применения препарата ПегИнтрон в разовых дозах от 0,25 до 2,0 мкг/кг в неделю, концентрация неоптерина в сыворотке крови повышалась в зависимости от дозы. Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов к 4-й неделе коррелировало с дозой препарата ПегИнтрон.

ПегИнтрон является хорошо изученным полиэтиленгликоль-модифицированным

(пегилированным) производным интерферона альфа-2Ь, которое состоит преимущественно из монопегилированных видов. Период полувыведения препарата ПегИнтрон из плазмы крови более длительный, чем непегилированного интерферона альфа-2Ь. ПегИнтрон имеет потенциал депегилировать до свободного интерферона альфа-2Ь. Биологическая активность пегилированных изомеров качественно схожа, но слабее чем интерферона альфа-2Ь.

После подкожного введения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 15—44 часа и сохраняется на протяжении 48-72 часов после введения дозы.

Показатели Стах и AUC повышаются в зависимости от дозы. Средний видимый объем распределения составляет 0,99 л/кг.

При многократном применении наблюдается кумуляция иммунологически реактивных интерферонов. Однако вследствие этого, согласно биоанализу, наблюдается только небольшое повышение биологической активности.

Средний период полувыведения препарата ПегИнтрон составляет приблизительно 40 часов (13,3 часа) с видимым клиренсом 22,0 мл/час/кг. Механизмы клиренса интерферонов у человека полностью не изучены. Однако выведение почками может составлять меньшую часть (приблизительно 30 %) видимого клиренса препарата ПегИнтрон.

Функция почек

Почечный клиренс составляет 30 % от общего клиренса препарата ПегИнтрон. В исследовании разовой дозы (1,0 мкг/кг) у пациентов с нарушением функции почек показатели Стах, AUC и периода полувыведения повышались в зависимости от степени нарушения функции почек.

После многократного применения препарата ПегИнтрон (1,0 мкг/кг подкожно 1 раз в неделю на протяжении 4 недель) клиренс препарата ПегИнтрон снижался в среднем на 17 % у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/минуту) и на 44 % у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина 15-29 мл/минуту) по сравнению с показателями при нормальной функции почек. Исходя из данных применения разовой дозы, клиренс был схожим у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, которым не проводится диализ и которым проводят гемодиализ. При монотерапии дозу препарата ПегИнтрон следует снизить у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/минуту нельзя применять препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. По причине выраженных отличий фармакокинетики у пациентов, рекомендовано тщательно контролировать состояние пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек во время лечения препаратом ПегИнтрон.

Функция печени

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон не изучалась у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты в возрасте >65 лет

Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику препарата ПегИнтрон после подкожного введения в дозе 1,0 мкг/кг. Согласно этим данным, нет необходимости в коррекции дозы препарата ПегИнтрон в зависимости от возраста.

Дети

Фармакокинетика препарата ПегИнтрон и рибавирина (капсулы и раствор для перорального применения) у детей и подростков с хроническим гепатитом С оценивалась в ходе клинического исследования. У детей и подростков, получавших препарат ПегИнтрон в дозе 60 мкг/м² в неделю (доза в зависимости от площади поверхности тела), log- трансформированный коэффициент оценки экспозиции в период между применением доз был на 58 % (90 % ДИ: 141-177%) выше, чем наблюдавшийся у взрослых, получавших 1,5 мкг/кг в неделю.

Интерферон-нейтрализующие факторы

Тесты на интерферон-нейтрализующие факторы проводились на образцах сыворотки крови пациентов, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Интерферон- нейтрализующие факторы - это антитела, которые нейтрализуют антивирусную активность интерферона. В клинике, частота наличия нейтрализующих факторов у пациентов, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составляет 1,1 %.

Способность проникать в семенную жидкость

Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Взрослые

ПегИнтрон показан для лечения взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, у которых тест на РНК вирус гепатита С (РНК-ВГС) является положительным, включая пациентов с компенсированным циррозом и/или сопутствующей ВИЧ-инфекцией с клинически стабильным течением.

При этом показании является оптимальным применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Данная комбинация показана пациентам, которые ранее не получали лечения, включая пациентов с клинически стабильной сопутствующей ВИЧ инфекцией, а также пациентам, у которых была неэффективной предшествующая терапия с использованием комбинации интерферона альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирина или монотерапия интерфероном альфа.

Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно в случаях непереносимости рибавирина или при противопоказании к его применению.

Дети в возрасте 3 лет и старше

ПегИнтрон показан в комбинации с рибавирином для лечения детей в возрасте 3 лет и старше, а также подростков, с не леченным ранее хроническим гепатитом С без признаков декомпенсации функции печени и с положительным тестом на РНК вирус гепатита С.

При решении вопроса о проведении терапии пациентам, не достигшим зрелого возраста, важно учитывать, что применение комбинированной терапии замедляет рост ребенка, а обратимость процесса задержки роста не известна. Решение о применении препарата следует принимать в каждом случае индивидуально 

При применении препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина (капсулы или раствор для перорального применения).

• Гиперчувствительность к действующему веществу, какому-либо интерферону или любому из вспомогательных веществ.

• В анамнезе - тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в течение последних 6 месяцев.

• Тяжелые инвалидизирующие заболевания.

• Аутоиммунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.

• Тяжелое нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени.

• Предшествующие заболевания щитовидной железы, за исключением заболеваний, контролирующихся проведением стандартной терапии.

• Эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС.

• Пациенты, инфицированные вирусом гепатита С и ВИЧ, с циррозом печени и показателем >6 по шкале Чайлд-Пью.

• Комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина.

Дети:

• Существующее или в анамнезе тяжелое психическое заболевание, в частности - тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытка суицида.

Комбинированная терапия с рибавирином. Также необходимо ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина, если этот препарат будет использоваться в комбинации с препаратом ПегИнтрон для лечения пациентов с хроническим гепатитом С.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

ПегИнтрон рекомендован для применения у фертильных женщин только при условии использования эффективных методов контрацепции на протяжении лечения.

Комбинированная терапия с рибавирином

Для предупреждения беременности, пациентки и женщины, партнеры которых получают препарат ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, должны применять чрезвычайно надежные меры контрацепции. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 4 месяцев после окончания лечения. Пациенты мужского пола и их партнёрши должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении периода лечения и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. инструкцию по применению рибавирина).

Беременность.

Нет соответствующих данных о применении интерферона альфа-2Ь у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Интерферон альфа-2Ь приводил к абортам у приматов. Вероятно, что препарат ПегИнтрон обладает таким же действием.

Потенциальный риск у человека не известен. Препарат ПегИнтрон можно применять в период беременности только если потенциальные преимущества лечения оправдывают потенциальный риск для плода.

Комбинированная терапия с рибавирином

Рибавирин при применении в период беременности приводит к возникновению серьезной врожденной патологии. По этой причине рибавирин противопоказан беременным женщинам. Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли компоненты препарата в грудное молоко у человека. Поскольку существует возможность возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормление грудью следует прекратить до начала лечения.

Хронический гепатит В

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции.

Хронический гепатит С

Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Монотерапия

ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют . При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует.

Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для п/к инъекции.

Комбинированная терапия с рибавирином

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела:Масса тела (кг) Суточная доза рибавирина (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<65 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 1200 6 (3 утром + 3 вечером)


Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина.Масса тела
(кг) ПегИнтрон Рибавирин
Дозировка шприц-ручки или флакона
(мкг/0.5 мл) Доза для введения 1 раз в неделю (мл) Суточная доза (мг) Кол-во капсул 200 мг (шт.)
<40 50 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
40-50 80 0.4 800 4 (2 утром + 2 вечером)
51-64 80 0.5 800 4 (2 утром + 2 вечером)
65-75 100 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
76-85 120 0.5 1000 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 150* 0.5 1200 6 (3 утром + 3 вечером)


*эта дозировка - только шприц-ручки.

Рекомендуемая продолжительность лечения

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1

У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3

Рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4

В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

МонотерапияЛабораторные показатели Снижение дозы пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение инъекций пегинтерферона альфа-2b, если:
Число нейтрофилов <750/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов <50 000/мкл <25 000/мкл


Комбинированная терапия с рибавириномЛабораторные показатели Снижение дозы только рибавирина до 600 мг/сут*, если: Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b до половины терапевтической дозы, если: Прекращение и рибавирина, и пегинтерферона альфа-2b , если:
Содержание гемоглобина <10 г/дл - <8.5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеванием сердца в стадии компенсации Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) <12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов - <1500/мкл <1000/мкл
Число нейтрофилов - <75 000/мкл <500/мкл
Число тромбоцитов - <50 000/мкл <25 000/мкл
Содержание связанного билирубина - - 2.5хВГН**
Содержание свободного билирубина >5 мг/дл - >4 мг/дл (более 4 недель)
Содержание креатинина - - >2 мг/дл
АЛТ/АСТ - - 2х(базовое значение) и >10хВГН**


*пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

**верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

При монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается выше 2 мг/дл терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК не ниже 50 мл/мин) следует проявлять осторожность в отношении возможного развития анемии. Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с КК ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Правила приготовления раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках

Лиофилизат и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением (методика описана в листке-вкладыше).

ПегИнтрон во флаконах

Лиофилизат ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. С помощью стерильного шприца 0.7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин; обычно порошок растворяется быстрее. Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0.5 мл раствора.

Как и любые другие препараты для парентерального применения готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Взрослые

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, о которых сообщалось у взрослых в ходе клинических исследований препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, и которые наблюдались более чем у половины участников, были: усталость, головная боль и реакция в месте введения препарата. Дополнительными побочными реакциями, о которых сообщалось более чем у 25 % пациентов, были: тошнота, озноб, бессонница, анемия, лихорадка, миалгия, астения, боль, алопеция, анорексия, снижение массы тела, депрессия, сыпь и раздражительность. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести, а также были контролируемыми без необходимости изменения доз или прекращения терапии. Усталость, алопеция, зуд, тошнота, анорексия, снижение массы тела, раздражительность и бессонница наблюдались значительно реже у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон, чем у пациентов, получавших комбинированную терапию.

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа- 2Ь, включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин. Эти реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2Ь. включая монотерапию препаратом ПегИнтрон и комбинацию ПегИнтрон/рибавирин.

Инфекции и инвазии: очень часто - вирусная инфекция*, фарингит*; часто - бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекция респираторного тракта, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит; нечасто - инфекция в месте инъекции, инфекция нижних отделов респираторного тракта.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редко - апластическая анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - лекарственная гиперчувствительность; редко - саркоидоз; неизвестно - реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек, анафилаксию, а также анафилактические реакции, включая анафилактический шок, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания', очень часто - анорексия; часто - гипокальциемия, гиперурикемия, дегидратация, усиление аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия; редко - диабетический кетоацидоз.

Нарушения со стороны психики: очень часто - депрессия, тревожность*, эмоциональная лабильность*, ухудшение концентрации внимания, бессонница; часто - агрессивность, ажитация, злость, изменение настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушение сна, ослабление либидо, апатия, патологические сны, плаксивость; нечасто - суицид, попытка суицида, суицидальное мышление, психоз, галлюцинации, паника; редко - биполярные нарушения; неизвестно - гомицидальные идеи, мания.

Нарушения со стороны нервной системы, очень часто - головная боль, головокружение; часто - амнезия, ухудшение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, спутанность сознания, невралгия, парестезия, гипестезия, гиперестезия, гипертония, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - конвульсии; очень редко - цереброваскулярное кровотечение, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия; неизвестно - паралич лицевого нерва, мононевропатия.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия, конъюнктивит, раздражение глаз, нарушение слезовыделения, боль в глазах, сухость глаз; нечасто - ретинальный экссудат; редко - снижение остроты зрения или сужение полей зрения, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, воспаление зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, макулярный отек, серозная отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - ухудшение/потеря слуха, звон в ушах, вертиго; нечасто - боль в ухе.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия; нечасто - инфаркт миокарда; редко - застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, перикардит; очень редко - ишемическая болезнь сердца; неизвестно - перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови; редко - васкулит.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - диспноэ*, кашель*; часто - дисфония, носовое кровотечение, респираторные нарушения, застойные явления в дыхательных путях, застойные явления в пазухах, заложенность носа, ринорея, увеличение количества секрета из верхних дыхательных путей, фаринголарингеальная боль; очень редко - интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны ЖКТ\ очень часто - рвота*, тошнота, абдоминальная боль, диарея, сухость во рту*; часто - диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, изъязвление в полости рта, глоссодиния, кровотечение из десен, запор, метеоризм, геморрой, хейлит, вздутие живота, гингивит, глоссит, заболевания зубов; нечасто - панкреатит, боль во рту; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта: часто - гипербилирубинемия,

гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, зуд*, сухость кожи*, сыпь*; часто - псориаз, реакции фоточувствительности, макуло-папулезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, экзема, ночная потливость, гипергидроз, акне, фурункул, эритема, крапивница, патология структуры волос, поражение ногтей; редко - кожный саркоидоз; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия, мышечно-скелетная боль; часто - артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто - боль в костях, мышечная слабость; редко - рабдомиолиз, миозит, ревматоидный артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - учащенное мочеиспускание, полиурия, изменения мочи; редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - аменорея, боль в молочной железе, меноррагия, нарушение менструального цикла, овариальные нарушения, вагинальные нарушения, сексуальная дисфункция, простатит, эректильная дисфункция. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - реакция в месте инъекции*, воспаление в месте инъекции, усталость, астения, раздражительность, зуд, пирексия, гриппоподобное заболевание, боль; часто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в месте инъекции, недомогание, отек лица, периферический отек, патологические ощущения, жажда; редко - некроз в месте инъекции. Другие показатели: очень часто - снижение массы тела.

*Эти реакции возникали часто (от >1/100 до <1/10) в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом ПегИнтрон.

В большинстве случаев нейтропения и тромбоцитопения были легкой степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации ВОЗ). Было несколько случаев более тяжелой нейтропении у пациентов, получавших препарат ПегИнтрон в рекомендованных дозах в комбинации с рибавирином (3-й степени по ВОЗ: 39 из 186 [21 %]; и 4-й степени по ВОЗ: 13 из 186 [7%]).

В клиническом исследовании приблизительно у 1,2 % пациентов, получавших ПегИнтрон или интерферон альфа-2Ь в комбинации с рибавирином, сообщалось о возникновении в ходе лечения угрожающих жизни психических реакций. Эти реакции включали суицидальное мышление и попытку суицида.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, были взаимосвязаны, главным образом, с уже существующим сердечно-сосудистым заболеванием и предшествующей терапией кардиотоксическими препаратами. Редко сообщалось о кардиомиопатии, которая может быть обратимой после отмены интерферона альфа, у пациентов, ранее не имевших признаков заболевания сердца.

Нарушения со стороны зрения, о которых сообщалось редко при применении интерферонов альфа, включают ретинопатию (в том числе макулярный отек), кровоизлияние в сетчатку, окклюзию артерии или вены сетчатки, ретинальный экссудат, снижение остроты зрения или сужение полей зрения, воспаление зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Сообщалось о развитии различных аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений при применении интерферона альфа, включающих нарушения со стороны щитовидной железы, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (возникновение или ухудшение), идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, васкулит, нейропатию, включая мононевропатию и синдром Вогта-Коянаги-Гарада.

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, в больших исследованиях сообщалось о других побочных реакциях (о которых не сообщалось у пациентов с моноинфекцией), наблюдавшихся с частотой >5 %: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение количества CD4 лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-

глутамилтрансферазы (9 %), боль в спине (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).

Митохондриальная токсичность

Сообщалось о возникновении митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ- позитивных пациентов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию и рибавирин для лечения сопутствующего вирусного гепатита С.

Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ Хотя гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) наблюдалась чаще у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, в большинстве случаев можно обойтись коррекцией дозировки, и в редких случаях необходимо прекращение терапии. Об изменениях гематологических показателей чаще сообщалось у пациентов, получавших

ПегИнтрон в комбинации с рибавирином, чем у пациентов, получавших интерферон альфа- 2Ь в комбинации с рибавирином. В исследовании 1 у 4 % (8/194) пациентов отмечали снижение количества абсолютных нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм³ и у 4 % (8/194) пациентов наблюдали снижение количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000/мм³ при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Об анемии (гемоглобин <9,4 г/дл) сообщалось у 12 % (23/194) пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином ассоциировано со снижением абсолютного количества CD4+ клеток на протяжении первых 4 недель без снижения процентного содержания CD4+ клеток. Снижение количества CD4+ клеток имело обратимый характер после снижения дозы или прекращения терапии. Применение препарата ПегИнтрон в комбинации с рибавирином не оказывало видимого отрицательного влияния на контроль ВИЧ виремии во время лечения и периода последующего наблюдения. Данные о безопасности ограничены (N=25) относительно пациентов с коинфекцией и количеством CD4+ клеток < 200/мкл.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые используются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратом ПегИнтрон и рибавирином.

Дети.

В клиническом исследовании при участии 107 детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших лечение комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина, у 25 % пациентов была необходимость коррекции дозы, чаще всего по причине анемии, нейтропении и снижения массы тела. В общем, профиль побочных реакций у детей и подростков был аналогичным профилю у взрослых, хотя у детей существует специфическая проблема, касающаяся задержки роста. В ходе комбинированного лечения на протяжении 48 недель препаратом ПегИнтрон и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой маловероятна. Снижение массы тела и подавление роста наблюдались очень часто в ходе лечения (к окончанию лечения среднее снижение исходного перцентиля массы тела и роста составило 15 перцентиль и 8 перцентиль, соответственно), скорость роста была замедленной (< 3-го перцентиля у 70 % пациентов).

После лечения, к концу 24-й недели последующего наблюдения, средний показатель снижения (относительно исходного показателя) перцентиля массы тела и роста все еще составлял 3 перцентиль и 7 перцентиль, а у 20% детей сохранялась задержка роста (скорость роста <3-го перцентиля). По промежуточным данным длительной части последующего наблюдения в этом исследовании, у 22 % (16/74) перцентиль роста снизился на >15 перцентиль, из которых у 3 (4 %) детей было снижение >30 перцентиля при отсутствии лечения в течение более 1 года. В частности, снижение среднего перцентиля роста через 1 год длительного последующего наблюдения было более выражено у детей препубертатного возраста.

В этом исследовании наиболее частыми побочными реакциями у всех участников были пирексия (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и эритема в месте инъекции (29 %). Только у 1 участника лечение было прекращено по причине развития побочной реакции (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в исследовании, были легкой или умеренной степени тяжести. О тяжелых побочных реакциях сообщалось у 7 % (8/107) пациентов, которые включают: боль в месте инъекции (1 %), боль в конечности (1 %), головная боль (1 %), нейтропения (1 %), пирексия (4 %). Важными побочными реакциями, которые были связаны с лечением и возникали в этой группе пациентов, были: нервозность (8 %), агрессивность (3 %), злость (2 %), депрессия/депрессивное настроение (4 %), гипотиреоз (3 %), а 5 пациентов получали левотироксин для лечения гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.

Ниже указаны побочные реакции, связанные с лечением, о которых сообщалось в исследовании с участием детей и подростков при лечении препаратом ПегИнтрон в комбинации с рибавирином. Эти реакции указаны ниже по классам систем органов и частоте: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 ООО до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) или неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены согласно уменьшению серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось очень часто, часто и нечасто в клиническом исследовании при участии детей и подростков, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином.

Инфекции и инвазии: часто - грибковая инфекция, грипп, оральный герпес, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, герпес зостер, целлюлит, инфекция мочевыводящего тракта, гастроэнтерит. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны эндокринной системы, часто - гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - анорексия, снижение аппетита.

Нарушения со стороны психики: часто - суицидальное мышление⁵, попытка суицида⁸, депрессия, агрессивность, аффективная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменение настроения, беспокойство, нервозность, бессонница; нечасто - патологическое поведение, депрессивное настроение, эмоциональные нарушения, страх, ночные кошмары. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - дисгевзия, синкопе, нарушение внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, парестезия, гипестезия, психомоторная гиперактивность, тремор. Нарушения со стороны органов зрения: часто - боль в глазах; нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, зуд в глазах, нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны слуха и лабиринта: часто - вертиго.

Нарушения со стороны сердца: часто - пальпитация, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - артериальная гипотензия, бледность.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль; нечасто - хрипы, дискомфорт в полости рта, ринорея.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - абдоминальная боль, боль в верхней части живота, рвота, тошнота; часто - диарея, афтозный стоматит, хейлоз, изъязвления в полости рта, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта; нечасто - диспепсия, гингивит.

Нарушения со стороны гепатобшиарного тракта: часто - гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, сухость кожи; часто - зуд, сыпь, эритематозная сыпь, экзема, акне, эритема; нечасто - реакции фоточувствительности, макуло-папулярная сыпь, эксфолиация кожи, нарушения пигментации, атопический дерматит, обесцвечивание кожи.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, артралгия; часто - мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - скованность в мышцах, подергивание мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - протеинурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - дисменорея. Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: очень часто - эритема в месте реакции, усталость, пирексия, оцепенение, гриппоподобное заболевание,

астения, боль, недомогание, раздражительность; часто - реакция в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость кожи в месте инъекции, боль в месте инъекции, чувство холода; нечасто - боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, лицевая боль.

Лабораторные показатели: очень часто - снижение скорости роста (рост и/или масса тела снижены для возраста); часто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови, повышение уровня тироглобулина; нечасто - положительный тест на антитела к щитовидной железе.

Травмы и отравления: закрытая травма.

^§ - классовый эффект препаратов, содержащих интерферон-альфа - о нем сообщалось при проведении стандартной терапии интерфероном у взрослых и детей; при применении препарата ПегИнтрон - сообщалось у взрослых пациентов.

Большинство изменений лабораторных показателей в клинических исследованиях препарата ПегИнтрон/рибавирина были легкими или умеренными. При снижении уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и при повышении уровня билирубина может требоваться снижение дозы или окончательное прекращение терапии. У некоторых пациентов, получавших ПегИнтрон в комбинации с рибавирином в клиническом исследовании, наблюдали изменения лабораторных показателей, на протяжении нескольких недель после окончания терапии показатели возвращались к исходным уровням.

Сообщалось о применении доз, в 10,5 раз превышавших предназначенную дозу. Сообщалось о применении максимальной суточной дозы 1 200 мкг на протяжении 1 дня. В общем, наблюдавшиеся побочные реакции при передозировке препарата ПегИнтрон сопоставимы с известным профилем безопасности препарата ПегИнтрон; однако тяжесть реакций может быть более высокой. Стандартные методы для усиления выведения лекарственных препаратов, например диализ, не продемонстрировали эффективности. Специфического антидота для препарата ПегИнтрон нет. Поэтому в случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и тщательное наблюдение состояния пациента. Если возможно, врачам рекомендовано консультироваться с токсикологическим центром.

Результаты пробного исследования с многократным применением доз, в котором оценивались субстраты Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С при применении препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, указывают на повышение активности CYP2D6 и CYP2C8/9. Не наблюдалось изменения активности CYP1А2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы.

Следует с осторожностью применять пегинтерферон альфа-2Ь с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6 и CYP2C8/9, особенно с препаратами, имеющими узкое терапевтическое окно, такими как варфарин, фенитоин (CYP2C9) и флекаинид (CYP2D6).

Эти результаты могут частично быть связанными с улучшением метаболической способности из-за снижения воспаления печени у пациентов, получающих препарат ПегИнтрон. Поэтому рекомендовано соблюдать осторожность, если препарат ПегИнтрон начинают применять у пациентов с хроническим гепатитом, получающих препараты с узким терапевтическим окном, и с чувствительностью к незначительному ухудшению метаболизма в печени.

В фармакокинетическом исследовании многократного применения доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Метадон.

У пациентов с хроническим гепатитом С, которые получали стабильную поддерживающую терапию метадоном и не получали пегинтерферон альфа-2Ь, при назначении дополнительно препарата ПегИнтрон (1,5 мкг/кг в неделю подкожно на протяжении 4 недель) наблюдали повышение показателя AUC R-метадона приблизительно на 15 % (95% ДИ для AUC составил 103-128%). Клиническое значение этих данных неизвестно; однако состояние пациентов следует контролировать относительно признаков и симптомов усиления седативного действия, а также угнетения дыхания. В частности, у пациентов, получающих метадон в высокой дозе, следует учитывать риск пролонгации интервала QTc.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ.

Нуклеозидные аналоги. Применение нуклеозидных аналогов (исключительно или в комбинации с другими нуклеозидами) приводило к развитию лактоацидоза. Фармакологически рибавирин повышает уровень фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Эта активность может повышать риск развития лактоацидоза, индуцированного пуриновыми нуклеозидными аналогами (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендовано. Сообщалось о случаях митохондриальной токсичности, в частности о лактоацидозе и панкреатите, иногда с фатальным исходом (см. инструкцию по применению рибавирина). Сообщалось об обострении анемии по причине применения рибавирина, когда зидовудин был включен в схему лечения вирусного гепатита С, хотя точный механизм этого явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендовано по причине повышенного риска развития анемии. Следует рассмотреть вопрос о замене зидовудина при комбинированной антиретровирусной терапии, если такова уже назначена. Это особенно касается пациентов с анемией, индуцированной зидовудином, в анамнезе. Клиническое исследование, в котором изучалась комбинация телбивудина (600 мг в сутки) с пегилированным интерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю подкожно), показало, что такая комбинация связана с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм таких реакций не известен (см. инструкцию по применению телбивудина). Более того, безопасность и эффективность телбивудина в комбинации с интерферонами для лечения хронического гепатита В не продемонстрирована. По этой причине комбинация препарата ПегИнтрон и телбивудина противопоказана.

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

Этот препарат следует восстанавливать только предоставленным растворителем. Поскольку исследования совместимости не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ

Препарат не применяют у детей в возрасте младше 3 лет.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Пациенты, у которых возникает усталость, сонливость или спутанность сознания в период лечения препаратом ПегИнтрон, не должны управлять автотранспортом и механизмами.

Психика и центральная нервная система (ЦНС)

Тяжелые реакции со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальное мышление или попытка суицида, наблюдались у некоторых пациентов во время лечения препаратом ПегИнтрон, а также в течение 6 месяцев после лечения. Другие реакции со стороны ЦНС, включающие агрессивное поведение (иногда направленное против других как гомицидальные идеи), биполярные нарушения, манию, спутанность сознания и изменение ментального статуса, наблюдались при применении альфа интерферонов. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать относительно признаков и симптомов психических нарушений. При появлении таких симптомов лечащий врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения. Если симптомы со стороны психики сохраняются или ухудшаются, или наблюдается суицидальное мышление, рекомендовано прекратить применение препарата ПегИнтрон и наблюдать состояние пациента, а при необходимости провести соответствующее психиатрическое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими состояниями в настоящее время или в анамнезе Если для пациента с тяжелым психическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) лечение пегинтерфероном альфа-2Ь является необходимым, его следует начинать только после обеспечения соответствующего индивидуального диагностического и терапевтического контроля психического состояния.

Применение препарата ПегИнтрон у детей и подростков с тяжелым психиатрическим состоянием (в настоящее время или в анамнезе) противопоказано. О суицидальном мышлении или попытках суицида сообщалось чаще у детей, получавших лечение комбинацией интерферона альфа-2Ь и рибавирина, чем у взрослых пациентов (2,4 % и 1 %) на протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения. У детей и подростков (как и у взрослых пациентов) также возникали другие побочные реакции со стороны психики (депрессия, эмоциональная лабильность, сонливость).

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуана, и др.), высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего нарушения психики при лечении интерфероном альфа. Если у таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, следует тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры перед началом терапии. Если необходимо, для оценки состояния, лечения и последующего наблюдения следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендовано раннее вмешательство относительно повторного возникновения или развития психиатрических нарушений и применения психоактивных веществ.

Рост и развитие (дети и подростки)

На протяжении курса лечения длительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста.

Имеющиеся данные за более длительный период лечения детей комбинацией препаратов интерферон/рибавирин также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение перцентиля роста на >15 перцентилей по сравнению с исходным показателем) у 21 % детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад.

Индивидуальная оценка преимущества/риска у детей.

JL.

Ожидаемую пользу при лечении следует тщательно сопоставить с данными по безопасности, полученными в клинических исследованиях при участии детей и подростков.

Важно учитывать, что комбинированная терапия индуцирует задержку роста, а обратимость этого процесса не известна.

Риск следует сопоставить с такими характеристиками заболевания у ребенка, как факты прогрессирования заболевания (выраженный фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут отрицательно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами относительно вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста чтобы снизить риск задержки роста. Нет данных относительно отдаленного влияния на половое созревание.

Более значимые оглушение сознания и кома, включая случаи энцефалопатии, наблюдались у некоторых пациентов (чаще пожилого возраста), получавших высокие дозы препарата для лечения злокачественных заболеваний. Поскольку эти эффекты обычно обратимого характера, у нескольких пациентов полное выздоровление наступало через 3 недели. Очень редко при применении интерферона альфа в высоких дозах наблюдались судороги.

Всем пациентам в отдельных исследованиях хронического гепатита С проводили биопсию печени до включения в исследование, но в некоторых случаях (например, пациенты с генотипом 2 и 3) проведение лечения было возможным без гистологического подтверждения. Следует придерживаться действующих руководящих указаний при решении о вопроса о необходимости проведения биопсии печени перед началом лечения.

Гиперчувствительность немедленного типа. Реакции гиперчувствительности немедленного типа (такие как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) наблюдались редко в ходе терапии интерфероном альфа-2Ь. Если такие реакции возникают в период применения препарата ПегИнтрон, его следует немедленно отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.

Сердечно-сосудистая система. Как и при применении интерферона альфа-2Ь, взрослые пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, инфарктом миокарда и/или с нарушениями сердечного ритма в настоящее время или в анамнезе, получающие лечение препаратом ПегИнтрон, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с патологией со стороны сердца перед началом лечения и в ходе терапии рекомендовано проводить ЭКГ-обследования. Аритмии сердца (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются стандартной терапии, но может потребоваться отмена препарата ПегИнтрон. Нет данных относительно детей или подростков с заболеваниями сердца в анамнезе.

Функция печени. Как и при применении всех интерферонов, препарат ПегИнтрон следует отменить в случае увеличения времени свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию функции печени.

Лихорадка. Поскольку лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, о котором часто сообщалось в ходе лечения интерфероном, другие причины персистирующей лихорадки должны быть исключены.

Гидратация. У пациентов, получающих терапию препаратом ПегИнтрон, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов при лечении альфа- интерферонами отмечали артериальную гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться проведение регидратации. Заболевания легких. Инфильтраты легких, пневмонит и пневмония, иногда с фатальным исходом, редко наблюдались у пациентов, получавших лечение интерфероном альфа. Всем пациентам, у которых возникает лихорадка, кашель, одышка или другие респираторные

симптомы, необходимо проводить рентгенографию грудной клетки. Если на рентгенограмме видны инфильтраты или есть признаки ухудшения функции легких, состояние пациента следует тщательно наблюдать и, если необходимо, отменить интерферон альфа. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания. Сообщалось о возникновении аутоантител и аутоиммунных заболеваний во время лечения интерферонами альфа. Более высокий риск может быть у пациентов, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений. Следует тщательно оценивать состояние пациентов с признаками или симптомами, свидетельствующими об аутоиммунных нарушениях, а также пересмотреть оценку польза-риск продолжения лечения интерфероном.

У пациентов, получающих лечение интерфероном при хроническом гепатите С, наблюдался синдром Вогта-Коянаги-Гарада. Этот синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, поражающее глаза, слуховую систему, мозговые оболочки и кожу. Если есть подозрения на синдром Вогта-Коянаги-Гарада, антивирусную терапию следует прекратить и рассмотреть вопрос о проведении кортикостероидной терапии.

Изменения со стороны зрения. Об офтальмологических нарушениях, кровоизлияния в клетчатку, хлопковые пятна, обструкцию артерий или вен сетчатки, отек зрительного нерва, серозную отслойку сетчатки редко сообщалось после лечения интерферонами альфа. У всех пациентов перед лечением следует проводить офтальмологическое обследование. Всем пациентам с симптомами со стороны глаз, включая снижение остроты зрения или сужение полей зрения, следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. В ходе лечения препаратом ПегИнтрон рекомендовано периодически проверять зрение, особенно у пациентов с нарушениями, которые могут быть связаны с ретинопатией, например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии. Следует рассмотреть вопрос об отмене препарата ПегИнтрон у пациентов при появлении или ухудшении течения офтальмологического заболевания.

Изменения со стороны щитовидной железы. Нечасто у пациентов, получающих лечение интерфероном альфа при хроническом гепатите С, наблюдались нарушения со стороны щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. Приблизительно у 21% детей, получавших комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон/рибавирин, наблюдалось повышение уровня тиреостимулирующего гормона, а приблизительно у 2% пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения препарата ПегИнтрон следует определить уровни тиреостимулирующего гормона и при обнаружении какой-либо патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Следует определить уровни тиреостимулирующего гормона, если в ходе курса лечения у пациента возникают симптомы, указывающие на возможное нарушение функции щитовидной железы. При дисфункции щитовидной железы применение препарата ПегИнтрон можно продолжать при условии, что уровни тиреостимулирующего гормона могут сохраняться в пределах нормы при проведении медикаментозного лечения. Состояние детей и подростков следует контролировать каждые 3 месяца относительно признаков нарушения функции щитовидной железы (например, уровень тиреостимулирующего гормона).

Нарушения метаболизма. Наблюдалась гипертриглицеридемия и усиление выраженности триглицеридемии, иногда в тяжелой форме; по этой причине рекомендовано контролировать уровни липидов.

Коинфекция вируса гепатита С и ВИЧ Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития лактоацидоза. Следует соблюдать меры предосторожности если препарат ПегИнтрон и рибавирин назначаются во время проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (см. инструкцию на рибавирин).

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ и прогрессирующим циррозом

У пациентов с коинфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную противовирусную терапию, может быть высоким риск декомпенсации функции печени и смертельного исхода. Дополнительное лечение только интерферонами альфа или в комбинации с рибавирином может повышать риск для этой группы пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с коинфекцией, которые могут быть связаны с высоким риском декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Состояние коинфицированных пациентов, получающих антиретровирусную и антигепатитную терапию, следует тщательно контролировать, оценивая показатель по шкале Чайлд-Пью в ходе терапии. У пациентов с прогрессирующей декомпенсацией функции печени следует немедленно отменить антигепатитную терапию и пересмотреть антивирусную терапию.

Патологические изменения показателей крови у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ

У пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином и высокоактивную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск патологических изменений показателей крови (нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, инфицированными только вирусом гепатита С. Хотя в большинстве случаев патологические изменения могут исчезать при снижении дозы, в этой группе пациентов следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.

У пациентов, получающих комбинацию ПегИнтрон/рибавирин и зидовудин, повышен риск развития анемии. По этой причине одновременное применение этой комбинации и зидовудина не рекомендовано.

Пациенты с низким уровнем CD4 клеток.

Относительно пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ с уровнем CD4 клеток менее 200/мкл, данные по эффективности и безопасности терапии ограничены (N = 25), поэтому лечение пациентов с низким уровнем CD4+ клеток необходимо проводить с осторожностью.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые применяются одновременно при лечении вирусного гепатита С, для понимания и лечения токсичности, определенной для каждого препарата, и потенциала для перекрестной токсичности с препаратами ПегИнтрон и рибавирин.

Дентальные и периодонтальные нарушения. О дентальных и периодонтальных нарушениях, которые могут приводить к выпадению зубов, сообщалось у пациентов с гепатитом С, которые получают комбинированное лечение препаратами ПегИнтрон и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки полости рта при длительном лечении комбинацией препарата ПегИнтрон и рибавирина. Пациенты должны 2 раза в день тщательно чистить зубы и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего следует тщательно прополоскать ротовую полость.

Пациенты с трансплантированными органами. Безопасность и эффективность монотерапии препаратом ПегИнтрон или его комбинации с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с трансплантированной печенью или другим органом не изучались. Предварительные данные указывают на то, что лечение интерфероном альфа может быть связано с повышением частоты отторжения пересаженной почки. Также сообщалось об отторжении пересаженной печени.

Другое. Поскольку сообщалось, что интерферон альфа обостряет псориатические заболевания и саркоидоз, применение препарата ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом рекомендовано только в случае, если потенциальная польза такого лечения оправдывает потенциальный риск.

Лабораторные анализы Перед началом лечения у всех пациентов следует провести общий и биохимический анализ крови, а также исследовать функцию щитовидной железы. Для начала терапии препаратом ПегИнтрон приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:

тромбоциты -> 100 000/мм³;

нейтрофилы-> 1 500/ мм³;

уровень ТТГ - должен быть в пределах нормы.

Лабораторные анализы следует проводить на 2 и 4 неделе лечения, и периодически в дальнейшем соответственно клиническим показаниям. Периодически в ходе лечения следует проверять уровни РНК-ВГС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата ПегИнтрон. У пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахарозы-изомальтозы, не следует применять этот препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 0,7 мл, т.е. препарат практически не содержит натрия. В клиническом исследовании было продемонстрировано, что пегинтерферон альфа-2Ь в низкой дозе (0,5 мкг/кг/неделю) не эффективен как длительная поддерживающая монотерапия (при средней длительности 2,5 года) для предупреждения прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным циррозом без вирусологического ответа. Не наблюдалось статистически значащего влияния на период времени до развития первых клинических проявлений (декомпенсация функции печени, гепатоцеллюлярная карцинома, смерть и/или трансплантация печени) при сравнении с отсутствием терапии. По этой причине препарат ПегИнтрон не следует применять в качестве длительной поддерживающей монотерапии.

Порошок в стеклянных флаконах (по 50 мкг/0,5 мл или 80 мкг/0,5 мл, или 100 мкг/0,5 мл, или 120 мкг/0,5 мл, или 150 мкг/0,5 мл активного вещества в готовом растворе) и растворитель (вода для инъекций 0,7 мл) в стеклянных ампулах. Упаковка содержит 1 флакон и 1 ампулу с растворителем в контурной ячейковой упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С.

При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 часов при температуре 2-8°С.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, пользователь отвечает за время и условия хранения препарата до его использования (обычно не больше 24 часов при температуре 2-8°С).

3 года. Не использовать по истечении срока годности.