Пегасис: инструкция по применению

МИБП (медицинские иммунологические препараты) 

Код АТХ [L03AB11]

Фармакологическое (иммунологическое) действие

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непос­редственно влияет на клинико-фармакологические характе­ристики Пегасиса®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа опре­деляет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность Пегасиса® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис® обладает про­тивовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. 

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию Пегасисом® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пеги- лированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам наличие концентрации препарата в сыворотке начинает определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и ана­логична таковой у интерферона альфа-2а. 

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распре­деления по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обна­руживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге. 

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако, исследования на крысах свиде­тельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками. 

Выведение

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев 60-80 ч, по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозо-зависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5-2.0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (CL/F ) и увеличением периода полувы­ведения.

У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин отме­чается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отме­чается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса® в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек. 

Пол

Фармакокинетические показатели Пегасиса® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоста­вимы.

Пожилой возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание Пегасиса® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным, однако устойчивым, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). На осно­вании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

 Больные с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика Пегасиса® у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсиро­ванным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс А по шкале Чайлд- Пью).

Место инъекции

Подкожное введение Пегасиса® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис® вводили подкожно в область плеча.

Хронический гепатит С у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей моно­терапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином тера­пии.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg- негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспа­лением печени и/или фиброзом.