Состав
1 капсула содержит:
Палбоциклиб - 75 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171).
Палбоциклиб - 100 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).
Палбоциклиб - 125 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172).
Описание
75 мг - Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой белого цвета.
100 мг - Твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой красновато-оранжевого цвета.
125 мг - Твердые желатиновые капсулы с корпусом белого цвета и крышечкой красновато-оранжевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты.
Ингибиторы протеинкиназ.
Код АТС: L01XE33.
Показания к применению
Препарат показан для лечения HR-положительного, НER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с:
• ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или
• фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.
Способ применения и дозировка
Терапия препаратом должна назначаться и контролироваться квалифицированным врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении злокачественных новообразований.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Паблоциклиб составляет одна капсула внутрь один раз в сутки ежедневно на протяжении 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Препарат Паблоциклиб необходимо принимать во время еды.
Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно с препаратом Паблоциклиб. Для получения более детальной информации о применении ингибитора ароматазы см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата.
При одновременном применении с препаратом Паблоциклиб рекомендованная доза фулвестранта составляет 500 мг с применением на день 1,15, 29, а потом один раз в месяц. Для получения более детальной информации см. полную инструкцию по медицинскому применению фулвестранта.
Необходимо рекомендовать пациенткам принимать препарат Паблоциклиб примерно в одно и то же время каждого дня.
В случае возникновения рвоты или при пропуске очередной дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следующую назначенную дозу препарата необходимо принять в обычное время. Капсулы препарата Паблоциклиб следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они разломаны, треснуты или их целостность нарушена каким- либо иным способом.
Женщины в пред/перименопаузальном периоде, которые получают лечение комбинацией препарата Паблоциклиб и фулвестранта, должны получать лечение агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ) согласно современным стандартам клинической практики.
Коррекция дозы препарата
Рекомендуемые модификации дозы в случае возникновения нежелательных реакций приведены в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата в случае развития нежелательных реакции
| Уровень дозы | Доза препарата |
| Рекомендуемая начальная доза препарата | 125 мг в сутки |
| Первое снижение дозы препарата | 100 мг в сутки |
| Второе снижение дозы препарата | 75 мг в сутки* |
*Если необходимо дальнейшее снижение дозы препарата (ниже 75 мг в сутки), лечение следует прекратить
Таблица 2. Коррекция дозы препарата и тактика ведения пациентов при развитии гематологической токсичностиа
| Следует проводить общий анализ крови до начала лечения препаратом Паблоциклиб. В начале каждого цикла терапии. а также на 15-й день каждого из первых двух циклов и дополнительно при наличии клинических показаний У пациентов, у которых возникла нейроопения степени тяжести 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует контролировать показатели общего анализа крови в ходе последующих циклов каждые 3 месяца до начала цикла и по клиническим показаниям | |
| Степень выраженности проявлений по СТСАЕ | Коррекция дозы препарата |
| 1 или 2 степень | Коррекция дозы не требуется |
| 3 степень |
День 1 цикла: Препарат Паблоциклиб не применять, повторно выполнить общий анализ крови в течение недели. После восстановления до ≤2-й степени начать следующий цикл терапии, используя такую же дозу День 15-й первых 2 циклов: При возникновении проявлений 3-й степени тяжести на день 15 следует продолжить применение препарата Паблоциклиб в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови на день 22. При возникновении проявлений 4-й степени тяжести на день 22 см. приведенные ниже рекомендации по изменению дозы при проявлениях 4-й степени тяжести. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы в случае продолжительного (>1 недели) восстановления от нейтропении 3-й степени тяжести или рецидивирующей нейтропении 3-й степени тяжести на день 1 следующих циклов. |
| Нейтропенияб 3-й степени с лихорадкой >38,5°С и (или) инфекцией |
В любое время: Необходимо временно отменить прием препарата Паблоциклиб до снижения токсичности до ≤2-й степени. Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе. |
| 4 степень |
В любое время: Необходимо временно отменить прием препарата Паблоциклиб до снижения токсичности до ≤2-й степени. Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе. |
Выраженность проявлений определяется в соответствии с ОТКНЯ 4.0.
ОТКНЯ = Общие терминологические критерии для нежелательных явлений. НГН=нижняя граница нормы,
а Таблица применяется ко всем гематологическим нежелательным реакциям, кроме лимфопении (если она не сопровождается клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями),
б Абсолютное количество нейтрофилов (АКН): степень 1: АКН < НГН - 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 - < 1500/мм3; степень 3: АКН 500 - < 1000/мм3; степень 4: АКН <500/мм3
Таблица 3. Коррекция дозы препарата и тактика ведения пациентов при развитии негематологической токсичности
| Степень выраженности проявлений по СТСАЕ | Коррекция дозы препарата |
| 1 или 2 степень | Коррекция дозы препарата не требуется. |
| Негематологическая токсичность >3-й степени (при сохранении токсичности, несмотря на проводимую оптимальную терапию) |
Следует прекратить прием препарата до разрешения симптоматики до уровня: • ≤1-й степени; • ≤2-й степени (если проявления не сопряжены с риском для безопасности пациента). Лечение следует возобновить с назначением препарата в более низкой дозе. |
Выраженность проявлений определяется в соответствии с ОТКНЯ 4.0.
ОТКНЯ = Общие терминологические критерии для нежелательных явлений.
См. полную инструкцию по медицинскому применению одновременно используемой эндокринной терапии, рекомендации по коррекции дозы эндокринной терапии в случае развития токсичности, другую значимую информацию по безопасности, а также противопоказания для применения.
Коррекция дозы препарата при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A.
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A или следует применять альтернативные лекарственные средства, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на CYP3A. При необходимости одновременного назначения пациентке мощного ингибитора CYP3A, следует уменьшить дозу препарата палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. После отмены мощного ингибитора CYP3A (через 3-5 периодов полувыведения данного ингибитора) необходимо вернуться к дозе препарата Паблоциклиб, которую пациентка получала до начала терапии мощным ингибитором CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
Особые группы
Лица пожилого возраста
Для лиц пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы лекарственного средства Паблоциклиб не требуется.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Паблоциклиб не требуется. Для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза препарата Паблоциклиб составляет 75 мг один раз в сутки ежедневно на протяжении 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней до завершения полного цикла терапии длительностью 28 дней.
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина >15 мл/мин) коррекция дозы препарата Паблоциклиб не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Паблоциклиб у детей на данный момент не установлены.
Способ применения
Принимать внутрь во время еды, проглатывая капсулу целиком.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к фармацевтической субстанции или к любым вспомогательным веществам.
• Наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы (см. раздел «Меры предосторожности»).
• Детский возраст.
Меры предосторожности
Нейтропения
Нейтропения была наиболее распространенной нежелательной реакцией в исследовании 1 (PALOMA-2), в котором частота ее возникновения составляла 80%, и исследовании 2 (PALOMA-3), в котором частота ее возникновения составляла 83%. Снижение количества нейтрофилов ≥3-й степени было зарегистрировано у 66% пациентов, получавших препарат палбоциклиба с летрозолом в исследовании 1 и у 66% пациентов, получавших препарат палбоциклиба с фулвестрантом в исследовании 2. В исследованиях 1 и 2 медиана времени до развития первого эпизода нейтропении любой степени составила 15 дней, а медиана продолжительности нейтропении ≥3-й степени составила 7 дней (До начала терапии препаратом палбоциклиба, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу препарата или отложить новый цикл терапии на более позднее время (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 1,8% пациентов, которые получали лечение препаратом палбоциклиба в исследованиях 1 и 2. В исследовании 2 был зарегистрирован один летальный случай, вызванный сепсисом, сопровождавшимся нейтропенией. Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.
Женщины детородного возраста, принимающие этот препарат, или их мужчины-партнеры.
Основываясь на результатах, полученных в ходе экспериментальных исследований на животных, и исходя из механизма действия препарата, Паблоциклиб может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин.
Женщины детородного возраста должны провести тест на беременность до начала терапии препаратом Паблоциклиб.
Женщины детородного возраста или их мужчины-партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время приема препарата Паблоциклиб и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы препарата для женщин и мужчин, соответственно.
Данный препарат содержит лактозу моногидрат в качестве вспомогательного вещества. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны применять лекарственный препарат.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4.
Лекарственные препараты, способные повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Влияние ингибиторов изофермента CYP3A
У здоровых добровольцев (п=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазола в дозе 200 мг/сут) и препарата палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUCinf и Стах палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34%, соответственно по сравнению с однократным приемом только препарата Паблоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного назначения Паблоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии препаратом Паблоциклиб следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. Если одновременного применения препарата Паблоциклиб с мощными ингибиторами изофермента CYP3А избежать нельзя, следует уменьшить дозу препарата Паблоциклиб (см. «Способ применения и дозировка»).
Лекарственные препараты, способные снижать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Влияние индукторов изофермента CYP3A
У здоровых добровольцев (N=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A (рифампина по 600 мг/сутки) и однократной дозой 125 мг палбоциклиба приводило к снижению значения AUCinf и Сmах палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией препаратом палбоциклиба в однократной дозе 125 мг. У здоровых добровольцев (п=14), при однократном приеме препарата палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3А модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба приблизительно на 32% и 11%, соответственно, по сравнению с однократным приемом только препарата палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитомна-рифампицина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов на основе зверобоя).
Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при приеме палбоциклиба
Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема препарата палбоциклиба у здоровых добровольцев (п=26) повышало значения AUCinf и Сmах мидазолама в плазме крови на 61% и 37%, соответственно, по сравнению с монотерапией мидазоламом. Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат палбоциклиба может повышать их экспозицию.
Лекарственные средства, повышающие значение pH желудочного сока
В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием препарата палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонного насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению Сmах палбоциклиба на 41%, и умеренному изменению AUCinf (в виде 13 %-ного снижения) по сравнению с однократным приемом препарата палбоциклиба в виде монотерапии.
Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и местных местных антацидов на рН желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов, снижающих уровень кислотности, этих классов на экспозицию паблоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальный. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н2-рецепторов или местных антацитов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев при приеме одной дозы препарата палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUCinf и Сmах палбоциклиба на 62% и 80%, соответственно, по сравнению с однократным приемом только препарата палбоциклиба.
Летрозол
Данные, полученные в ходе клинического исследования препарата у пациентов с раком молочной железы, показали, что лекарственное взаимодействие между палбоциклибом и летрозолом при одновременном применении этих 2 препаратов отсутствует.
Фулвестрант
Данные, полученные в клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих 2 лекарственных препаратов отсутствует.
Гозерелин
Данные, полученные в клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и гозерелином при одновременном применении этих 2 лекарственных препаратов отсутствует.
Анастрозол или экземестан
Клинические данные для оценки межлекарственных взаимодействий анастрозола или экземестанам с палбоциклибом отсутствуют. Не ожидается клинически значимого межлекарственного взаимодействия анастрозола или экземестана с палбоциклибом, учитывая результаты анализа влияния анастрозола, экземестана и палбоциклиба на метаболические пути или транспортные системы либо путем влияния метаболических путей или систем на данные препараты.
Влияние палбоциклиба на транспортные белки
Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов OATI, ОАТЗ, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ. In vitro, палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в желудочно-кишечном тракте в предложенной дозе.
Влияние транспортных белков на палбоциклиб
Основываясь на данных исследований in vitro, маловероятно, что транспорт, опосредованный P-gp и BCRP, будет оказывать влияние на степень всасывания палбоциклиба при пероральном приеме препарата в терапевтических дозах.
Побочное действие
См. раздел «Меры предосторожности».
Резюме профиля безопасности
Опыт применения препарата в клинических исследованиях
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемая в одних клинических исследованиях, не может напрямую сравниваться с частотой нежелательных реакций в других клинических исследованиях, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.
Исследование 1: Палбоциклиб в комбинации с летрозолом
Пациенты с эстроген-рецептор(ЕR)-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы для первичной эндокринной терапии
Сравнение безопасности препарата палбоциклиба (в дозе 125 мг в сутки) в комбинации с летрозолом (в дозе 2,5 мг в сутки) по сравнению с плацебо в комбинации с летрозолом проводилось в исследовании 1 (PALOMA-2). Приведенные ниже данные отражают применение препарата палбоциклиба у 444 из 666 пациентов с ER-позитивным и HER2-негативным распространенным раком молочной железы, которые в исследовании 1 получили, по крайней мере, 1 дозу препарата палбоциклиба в комбинации с летрозолом. Медиана продолжительности терапии препаратом палбоциклиба в комбинации с летрозолом составила 13,8 месяца.
Снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось 36% пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом. Снижение дозы летрозола в исследовании 1 не допускалось.
Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась 43 из 444 (9,7%) пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом, и 13 из 222 (5,9%) пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Нежелательные реакции, потребовавшие полной отмены терапии у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом, включали нейтропению (1,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (0,7%).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥10%) любой степени выраженности, наблюдавшимися в группе пациентов, принимавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом в порядке снижения частоты возникновения, были нейтропения, инфекции, лейкопения, повышенная утомляемость, тошнота, алопеция, диарея, анемия, сыпь, астения, тромбоцитопения, рвота, снижение аппетита, сухость кожи, пирексия и дисгевзия.
Наиболее частыми нежелательными реакциями степени тяжести ≥3 (≥5%), отмечавшимися на фоне терапии препаратом палбоциклиба в комбинации с летрозолом, в порядке снижения частоты были нейтропения, лейкопения, инфекции и анемия.
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов (≥10%), получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом в исследовании 1, приведены в таблице 4.
Табличное резюме нежелательных реакций
Таблица 4. Нежелательные реакции (>10%) в исследовании 1
| Палбоциклиб плюс летрозол (N=444) | Плацебо плюс летрозол (N=222) | |||||
| Нежелательная реакция | Все степени тяжести, % | Степень тяжести 3% | Степень тяжести 4% | Все степени тяжести % | Степень тяжести 3% | Степень тяжести 4% |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||||
| Инфекцииа | 60б | 6 | 1 | 42 | 3 | 0 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||||
| Нейтропения | 80 | 56 | 10 | 6 | 1 | 1 |
| Лейкопения | 39 | 24 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| Анемия | 24 | 5 | <1 | 9 | 2 | 0 |
| Тромбоцитопения | 16 | 1 | <1 | 1 | 0 | 0 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||||
| Пониженный аппетит | 15 | 1 | 0 | 9 | 0 | 0 |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||||
| Дисгевзия | 10 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||||
| Стоматитв | 30 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| Тошнота | 35 | <1 | 0 | 26 | 2 | 0 |
| Диарея | 26 | 1 | 0 | 19 | 1 | 0 |
| Рвота | 16 | 1 | 0 | 17 | 1 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||||
| Алопеция | 33г | N/A | N/A | 16д | N/A | N/A |
| Сыпье | 18 | 1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
| Сухость кожи | 12 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||||
| Повышенная утомляемость | 37 | 2 | 0 | 28 | 1 | 0 |
| Астения | 17 | 2 | 0 | 12 | 0 | 0 |
| Пирексия | 12 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 |
Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0
ОТКНЯ - общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
N - количество пациентов;
Н/П - не применимо;
а Термин «инфекции» включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который входит в системно-органный класс «Инфекционные и паразитарные заболевания».
б К наиболее частым инфекциям (≥1%) относились: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, оральный герпес, синусит, ринит, бронхит, грипп, пневмония, гастроэнтерит, конъюнктивит, опоясывающий герпес, фарингит, целлюлит, цистит, инфекция нижних дыхательных путей, инфекция зуба, гингивит, инфекция кожи, вирусный гастроэнтерит, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей и фолликулит.
в Термин «стоматит» включает: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль во рту, дискомфорт во рту, боль в ротоглотке и стоматит.
г Явления степени тяжести 1-30%; явления степени тяжести 2-3%.
д Явления степени тяжести 1-15%; явления степени тяжести 2-1%.
е Термин «сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, гнойная сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, акнеформный дерматит и токсическая кожная сыпь.
Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10,0 % у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с летрозолом в исследовании 1, были повышение уровня аланинаминотрансферазы (9,9%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (9,7%), носовое кровотечение (9,2%), слезоотделение (5,6%), сухость глаз (4,1%), нечеткое зрение (3,6%) и фебрильная нейтропения (2,5%).
Таблица 5. Отклонения результатов лабораторных исследований от нормы у пациентов в исследовании 1
| Палбоциклиб в комбинации с летрозолом (N=444) | Плацебо плюс летрозол (N=222) | |||||
| Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов | Все степени тяжести % | Степень тяжести 3% | Степень тяжести 4% | Все степени тяжести % | Степень тяжести 3% | Степень тяжести 4% |
| Снижение количества лейкоцитов | 97 | 35 | 1 | 25 | 1 | 0 |
| Снижение количества нейтрофилов | 95 | 56 | 12 | 20 | 1 | 1 |
| Анемия | 78 | 6 | 0 | 42 | 2 | 0 |
| Снижение количества тромбоцитов | 63 | 1 | 1 | 14 | 0 | 0 |
| Повышение уровня аспартатаминотрансферазы | 52 | 3 | 0 | 34 | 1 | 0 |
| Повышение уровня аланинаминотрансферазы | 43 | 2 | <1 | 30 | 0 | 0 |
N - количество пациентов
Исследование 2: Палбоциклиб плюс с фулвестрант
Пациенты с HR-положительным, НБR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после ранее проведенной адъювантной или последующих линий эндокринной терапии
В исследовании 2 (PALOMA-3) оценивалась безопасность препарата палбоциклиба (125 мг/сутки) плюс фулвестрант (500 мг) по сравнению с плацебо плюс фулвестрант. Описанные ниже данные отражают экспозицию препаратом палбоциклиба у 345 из 517 пациентов с HR-положительным, НЕR2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые получали как минимум 1 дозу препарата палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2. Медиана продолжительности применения препарата палбоциклиба в комбинации с летрозолом составляла 10,8 месяца, тогда как медиана продолжительности применения плацебо в комбинации с фулвестрантом составляла 4,8 месяца.
Снижение дозы по причине нежелательной реакции любой степени тяжести наблюдалось у 36% пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант. В исследовании 2 было запрещено уменьшать дозу фулвестранта
Полное прекращение применения препарата, связанное с развитием нежелательных реакций, наблюдалось у 19 из 345 (6%) пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант, и у 6 из 172 (3%) пациентов, которые принимали плацебо плюс фулвестрант. Нежелательные реакции, которые привели к прекращению применения препарата пациентами, которые принимали препарат палбоциклиба плюс фулвестрант, включали повышенную утомляемость (0,6%), инфекции (0,6%) и тромбоцитопению (0,6%). Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥10%) любой степени тяжести, которые были зарегистрированы у пациентов в группе применения препарата палбоциклиба плюс фулвестрант, в порядке снижения частоты включали нейропению, лейкопению, инфекции, повышенную утомляемость, тошноту, анемию, стоматит, диарею, тромбоцитопению, рвоту, алопецию, сыпь, снижение аппетита и пирексию.
У пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом, наиболее распространенными нежелательными реакциями степени тяжести ≥3 (≥5%) в порядке снижения частоты были - нейтропения и лейкопения.
В таблице 6 приведены нежелательные реакции (≥10%), зарегистрированные у пациентов, которые принимали препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом или плацебо в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2.
Таблица 6. Нежелательные реакции (>10%) в исследовании 2
| Нежелательная реакция | Палбоциклиб плюс фулвестрант (N=345) | Плацебо плюс фулвестрант (N=172) | ||||
| Все степени, % | 3-я степень, % | 4-я степень, % | Все степени, % | 3-я степень, % | 4-я степень,% | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||||
| Инфекцииа | 47б | 3 | 1 | 31 | 3 | 0 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||||
| Нейтропения | 83 | 55 | 11 | 4 | 1 | 0 |
| Лейкопения | 53 | 30 | 1 | 5 | 1 | 1 |
| Анемия | 30 | 4 | 0 | 13 | 2 | 0 |
| Тромбоцитопения | 23 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| Метаболические и алиментарные нарушения | ||||||
| Пониженный аппетит | 16 | 1 | 0 | 8 | 1 | 0 |
| Расстройство желудочно-кишечного тракта | ||||||
| Тошнота | 34 | 0 | 0 | 28 | 1 | 0 |
| Стоматитв | 28 | 1 | 0 | 13 | 0 | 0 |
| Диарея | 24 | 0 | 0 | 19 | 1 | 0 |
| Рвота | 19 | 1 | 0 | 15 | 1 | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||||
| Алопеция | 18г | н/п | /п | 6д | Н/П | Н/П |
| Сыпье | 17 | 1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||||
| Повышенная | 41 | 2 | 0 | 29 | 1 | 0 |
| Пирексия | 13 | <1 | 0 | 5 | 0 | 0 |
Степень тяжести в соответствии с ОТКНЯ 4.0
ОТКНЯ - общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
N - количество пациентов;
Н/П - не применимо.
аТермин «инфекции» включает любой зарегистрированный предпочтительный термин (ПТ), который входит в системно-органный класс «Инфекционные и паразитарные заболевания»,
бНаиболее распространенные инфекции (≥1%) включают назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию мочевыводящих путей, бронхит, ринит, грипп, конъюнктивит, синусит, пневмонию, цистит, герпес ротовой полости, инфекцию дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекция зуба, фарингит, инфекция глаз, опоясывающий герпес и паронихия.
вСтоматит включает язвенный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодинию, изъязвление ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит.
гЯвления 1-й степени - 17%; явления 2-й степени - 1%.
дЯвления 1 -й степени - 6%.
еСыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, дерматит, угреподобный дерматит, токсическую кожную сыпь.
Дополнительными нежелательными реакциями, возникавшими с общей частотой <10,0% у пациентов, получавших препарат палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом в исследовании 2, были астения (7,5%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (7,5%), дисгевзия (6,7%), носовое кровотечение (6,7%), повышенное слезоотделение (6,4%), сухость кожи (6,1%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (5,8%), нечеткое зрение (5,8%), сухость глаз (3,8%) и фебрильная нейтропения (0,9%).
Таблица 7. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований в исследовании 2
| Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований | Палбоциклиб плюс фулвестрант (N=345) | Плацебо плюс фулвестрант (N=172) | ||||
| Все степени, % | 3-я степень, % | 4-я степень, % | Все степени, % | 3-я степень, % | 4-я степень, % | |
| Снижение количества лейкоцитов | 99 | 45 | 1 | 26 | 0 | 1 |
| Снижение количества нейтрофилов | 96 | 56 | 11 | 14 | 0 | 1 |
| Анемия | 78 | 3 | 0 | 40 | 2 | 0 |
| Снижение количества тромбоцитов | 62 | 2 | 1 | 10 | 0 | 0 |
| Повышение уровня аспартатаминотрансферазы | 43 | 4 | 0 | 48 | 4 | 0 |
| Повышение уровня аланинаминотрансферазы | 36 | 2 | 0 | 34 | 0 | 0 |
N - количество пациентов.
Постмаркетинговые исследования
Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения препарата палбоциклиба. В связи с тем, что информация об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата.
Нарушения со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевания легких/неинфекционныи пневмонит.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства по адресу: Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», www.rceth.by.
Передозировка
Антидот для препарата Паблоциклиб неизвестен. Терапия передозировки препарата Паблоциклиб заключается в проведении общих поддерживающих мер.
Применение в период беременности или кормления грудью
Фертильность
Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии препаратом Паблоциклиб.
Женщины детородного возраста, принимающие этот препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии препаратом Паблоциклиб и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы препарата для женщин и мужчин, соответственно.
Беременность
Данные о применении палбоциклиба у беременных женщин отсутствуют. Основываясь на результатах, полученных в ходе экспериментальных исследований на животных, и, исходя из механизма действия полбоциклиба, Паблоциклиб может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин. Применение препарата Паблоциклибиво время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.
Лактация
Сведения о проникновении палбоциклиба в грудное молоко и его влияния на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период терапии препаратом палбоциклиба и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований для изучения влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, пациенты, испытывающие усталость во время применения препарата палбоциклиба, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Условия и срок хранения
Хранить при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок хранения для дозировок 75 мг и 100 мг - 2 года, для дозировки 125 мг - 1,5 года. Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка
По 21 капсуле во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой. По одному флакону в пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Информация о производителе
Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd. (Айзант Драг Ресерч Солюшнл Прайват Лимитед»), Индия.
