Нилотиниб-нан: инструкция по применению

Капсулы 150 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы красно-коричневого цвета, содержимое капсул - порошок белого или желтоватого цвета.
Капсулы 200 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы белого цвета, содержимое капсул - порошок белого или желтоватого цвета.

1 капсула 150 мг содержит 165,45 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 150 мг нилотиниба безводного основания; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка капсулы: желатин, железа оксид красный, титана диоксид.
1 капсула 200 мг содержит 220,6 мг нилотиниба гидрохлорида моногидрата, что соответствует 200 мг нилотиниба безводного основания; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; оболочка капсулы: желатин, титана диоксид.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код ATX: L01XE08.

Фармакодинамика
Нилотиниб - мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы ABL онкопротеина BCR-ABL, действующего в клеточных линиях и в первичных Ph+ лейкозных клетках. Нилотиниб обладает высоким сродством с центром связывания АТФ, оказывает выраженное ингибирующее действие на BCR-ABL онкопротеин свободного типа, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и первичных Ph+ лейкозных клеток у пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения нилотиниба наблюдалось уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни.
Нилотиниб не влияет или незначительно влияет на большинство других известных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (SRC), за исключением киназ, имеющих рецепторы к тромбоцитарному фактору роста (PDGRF), к рецепторам тирозинкиназной активности (KIT, CSF-1R, DDR) и эфриновым рецепторам. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме (таблица 5).

Таблица 5. Киназный профиль нилотиниба (IC50, необходимая для подавления фосфорилирования, нМ)

Клинические исследования у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ-ХФ
Открытое, многоцентровое, рандомизированное исследование III фазы было проведено с целью определения эффективности нилотиниба по сравнению с таковой иматиниба у 846 взрослых пациентов с цитогенетически подтвержденным впервые установленным Ph+ ХМЛ-ХФ. Диагноз пациентам был поставлен не более, чем за 6 мес. до включения, предшествующая терапия данного заболевания не проводилась, за исключением гидроксимочевины и/или анагрелида. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в следующие группы: 300 мг нилотиниба 2 раза в сутки (n = 282), 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки (n= 281) и 400 мг иматиниба 1 раз в сутки (n = 283). Рандомизация была стратифицирована по шкале оценки риска Sokal на момент постановки диагноза.
Частота БМО через 12 мес. в группе пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, была статистически значимо выше, чем в группе пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки: 44,3% против 22,3% (р<0,0001). Значение данного показателя в группе пациентов, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, также существенно превосходило данный показатель в группе пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки: 42,7% против 22,3% (р<0,0001).
Частота БМО через 3, 6, 9 и 12 мес. составила 8,9%, 33,0%, 43,3% и 44,3% при терапии нилотинибом 300 мг 2 раза в сутки, 5,0%, 29,5%, 38,1% и 42,7% - при лечении нилотинибом 400 мг 2 раза в сутки и 0,7%, 12,0%, 18,0% и 22,3% - при использовании иматиниба 400 мг 1 раз в сутки.
Частота БМО через 12, 24, 36, 48, 60 и 72 мес. представлена в таблице 6.

Таблица 6. Частота большого молекулярного ответа

Частота БМО в каждой временной точке у пациентов всех групп риска по шкале Sokal оставалась неизменно выше в обеих группах нилотиниба, чем в группе иматиниба.
При проведении ретроспективного анализа установлено, что через 3 мес. терапии уровень BCR-ABL ≤10% был достигнут у 91% (234/258) пациентов, принимавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, и 67% (176/264) пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Пациенты, достигшие через 3 мес. терапии уровня BCR-ABL ≤10%, демонстрировали более высокую общую выживаемость в течение 72 мес. по сравнению с испытуемыми, не достигшими указанного ответа (94,5% и 77,1%, соответственно, р=0,0005).
Анализ времени достижения первого БМО методом Каплана-Мейера показал, что вероятность установления БМО в различных временных точках выше в обеих группах нилотиниба по сравнению с группой иматиниба (отношение рисков (ОР) =2,17, р<0,0001, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб 300 мг 2 раза в сутки против иматиниба 400 мг 1 раз в сутки; ОР=1,88, р<0,0001, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки против иматиниба 400 мг 1 раз в сутки).
Соотношение пациентов с молекулярным ответом на уровне ≤ 0,01% IS и ≤0,0032% IS в различных временных точках представлено в таблице 7. Молекулярный ответ ≤0,01% IS и ≤0,0032% IS соответствует соответственно ≥ 4 log и ≥ 4,5 log снижению BCR-ABL транскриптов от стандартизированного исходного показателя.
Анализ длительности первого БМО методом Каплана-Мейера показал, что среди всех пациентов, достигших БМО, при приеме нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки к 72 мес. ответ сохранился в 92,5% случаев (95% ДИ: 88,6-96,4%), в дозе 400 мг 2 раза в сутки - в 92,2% случаев (95% ДИ: 88,5-95,9%) и при приеме иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки - в 88,0% случаев (95% ДИ: 83,0-93,1%).

Таблица 7. Соотношение пациентов с молекулярным ответом ≤ 0,01% и ≤ 0,0032%

Полный цитогенетический ответ (ПЦО) был определен как 0% Ph+ метафаз в костном мозге на основании оценки как минимум 20 метафаз. Частота лучших ПЦО через 12 мес. (включая пациентов, достигших ПЦО через 12 мес. или ранее, в качестве респондеров) была статистически значимо выше в группах пациентов, получавших нилотиниб в дозах 300 мг и 400 мг 2 раза в сутки, по сравнению с группой пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг 1 раз в сутки (таблица 8).

Таблица 8. Частота лучших полных цитогенетических ответов

Анализ методом Каплана-Мейера установил, что к 72 мес. среди всех пациентов, достигших ПЦО, доля тех, у кого сохранился ответ, при приеме нилотиниба в дозе 300 мг 2 раза в сутки составила 99,1% (95% ДИ: 97,9-100%), в дозе 400 мг 2 раза в сутки - 98,7% (95% ДИ: 97,1-100%) и при применении иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки - 97,0% (95% ДИ: 94,7-99,4%).
Прогрессия в фазу акселерации (ФА) или бластный криз (БК) в ходе лечения определяется как время от даты рандомизации до первого документально подтвержденного случая прогрессии заболевания в ФА или БК или до смерти, связанной с ХМЛ. Прогрессия до ФА или БК в ходе лечения наблюдалась, в общей сложности, у 17 пациентов: у 2 пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, у 3 пациентов, принимавших нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки и у 12 пациентов, которым применяли иматиниб 400 мг 1 раз в сутки. Расчетное количество пациентов без прогрессии в ФА или БК через 72 мес. в указанных группах составило 99,3%, 98,7% и 95,2%, соответственно (ОР=0,1599, р=0,0059, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки против иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки; ОР=0,2457, р=0,0185, стратифицированный лог-ранг тест, нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки против иматиниба в дозе 400 мг 1 раз в сутки). По данным 2-летного анализа не было зарегистрировано новых случаев прогрессии в ФА или БК.
Клинические исследования у пациентов с ХМЛГХФ и ХМЛ-ФА при резистентности или непереносимости иматиниба
Эффективность применения нилотиниба у взрослы пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба изучалась в открытом неконтролируемом многоцентровом исследование II фазы в отдельных группах для пациентов с ХМЛ-ХФ (N=321) и ХМЛ-ФА (N=137). Пациенты принимали нилотиниб постоянно (2 раза в сутки через 2 часа после еды и не менее чем за 1 час до еды) до выявления недостаточного ответа или прогрессии заболевания. Доза нилотиниба составляла 400 мг 2 раза в сутки, допускалась эскалация дозы до 600 мг 2 раза в сутки.
Резистентность к иматинибу определялась как невозможность достижения полного гематологического ответа (ПГО) (через 3 мес.), большого цитогенетического ответа (БЦО) (через 6 мес.) или БМО (через 12 мес.) либо прогрессия заболевания после установления цитогенетического или гематологического ответа. Непереносимость иматиниба констатировалась у пациентов с прекращением терапии по причине токсичности и при отсутствии БЦО при включении в исследование.
Резистентность к иматинибу установлена у 73% пациентов, непереносимость иматиниба - у 27% пациентов. Большинство пациентов страдали ХМЛ на протяжении длительного периода времени и ранее получали интенсивную терапию другими противоопухолевыми препаратами, включая иматиниб, гидроксимочевину и интерферон, в отдельных случаях имела место неудача трансплантации. Медиана максимальной дозы иматиниба составляла 600 мг/сут, при этом 74% пациентов получали ранее иматиниб в максимальной дозе ≥ 600 мг/сут, а 40% пациентов - в дозе ≥ 800 мг/сут.
Первичной конечной точкой для пациентов с ХМЛ-ХФ являлся БЦО, определяемый как устранение (полный цитогенетический ответ [ПЦО]) или значительное снижение до <35% Ph+ метафаз (частичный цитогенетический ответ) Ph+ гемопоэтических клеток. Вторичной конечной точкой у пациентов с ХМЛ-ХФ был ПГО. Первичной конечной точкой у пациентов с ХМЛ-ФА являлся общий подтвержденный гематологический ответ (ГО), определяемый как ПГО при отсутствии признаков лейкоза или возврата в хроническую фазу.
Пациенты с ХМЛ-ХФ
БЦО установлен у 51% пациентов с ХМЛ-ХФ. Большинство ответивших пациентов быстро достигали БЦО в течение 3 мес. терапии нилотинибом (медиана - 2,8 мес.). Медиана времени достижения ПЦО составила 3,4 мес. У 77% (95% ДИ: 70-84%) пациентов, достигших БЦО, ответ сохранялся в течение 24 мес. Медиана длительности БЦО не достигнута. Среди пациентов с ПЦО в 85% (95% ДИ: 78-93%) случаев данный ответ сохранялся в течение 24 мес. Медиана длительности ПЦО не достигнута. Пациенты с исходным ПГО достигали БЦО быстрее, чем при его отсутствии (1,9 мес. против 2,8 мес.). Среди пациентов с ХМЛ-ХФ без исходного ПГО в 70% случаев был достигнут ПГО, при этом медиана времени достижения ПГО составила 1 мес. и медиана длительности ПГО — 32,8 мес. Расчетное значение 24-месячной общей выживаемости у пациентов с ХМЛ-ХФ соответствовало 87%.
Пациенты с ХМЛ-ФА
Общая частота подтвержденного ГО у пациентов с ХМЛ-ФА составляла 50%. Большинство ответивших пациентов вскоре после начала лечения нилотинибом достигали ГО (медиана —1,0 мес.), при этом ответ был длительным (медиана длительности подтвержденного ГО - 24,2 мес.).
У 53% (95% ДИ: 39-67%) пациентов, достигших ГО, ответ сохранялся в течение 24 мес. Частота БЦО соответствовала 30% при медиане времени наступления ответа, равной 2,8 мес. У 63% (95% ДИ: 45-80%) пациентов, достигших БЦО, ответ сохранялся через 24 мес. Медиана длительности БЦО была равна 32,7 мес. Расчетное значение 24-месячной общей выживаемости у пациентов с ХМЛ-ФА составило 70%. Сведения о частоте ответов у пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА приведены в таблице 9.

Таблица 9. Ответ на терапию у пациентов с ХМЛ

Данные по эффективности нилотиниба у пациентов с ХМЛ в фазе БК в настоящий момент не доступны. В исследовании фазы II изучена эффективность применения нилотиниба в группах пациентов с ХМЛ в ХФ и ФА, ранее получавших интенсивную терапию несколькими препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназ в сочетании с иматинибом. Среди таких пациентов в 30/36 (83%) случаев имелась резистентность к лечению, но не непереносимость. Применение нилотиниба способствовало достижению БЦО и ПГО соответственно у 32% и 50% у пациентов с ХМЛ-ХФ, включенных в оценку эффективности (n=22). Частота ГО у пациентов с ХМЛ-ФА, включенных в анализ (n=11), составила 36%.
После неудачи терапии иматинибом у 42% пациентов с ХМЛ-ХФ и у 54% пациентов с ХМЛ-ФА, включенных в анализ на наличие мутаций, были обнаружены 24 различные мутации BCR-ABL. Эффективность нилотиниба продемонстрирована при ряде мутаций BCR-ABL, связанных с резистентностью к иматинибу, за исключением ТЗ151.
Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ. получавших нилотиниб в качестве терапии первой линии и достигших стойкого глубокого молекулярного ответа
Открытое исследование в одной группе проводилось с участием 215 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших нилотиниб в качестве терапии первой линии на протяжении ≥ 2 лет и достигших МО 4,5, установленного по результатам измерения уровня BCR-ABL с помощью теста MolecularMD MRDx. В исследовании пациенты продолжали получать терапию нилотинибом на протяжении 52 недель (фаза консолидации). Во время терапии консолидации 190 из 215 (88,4%) пациентов перешли в фазу ремиссии без лечения после достижения устойчивого глубокого молекулярного ответа, определенного согласно следующим критериям:
- МО 4,0 и выше (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) по данным 4 последних ежеквартальных анализов, выполняемые каждые 12 недель, который сохраняется в течение 1 года;
- МО 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) по данным последнего анализа;
- не более двух неудачных анализов в пределах МО 4,0 и МО 4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL < 0,01% IS). Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с БМО через 48 недель после начала фазы ремиссии без лечения, при этом пациенты, которым потребовалось возобновление лечения, не рассматривались как респондеры. Среди 190 пациентов, перешедших в фазу ремиссии без лечения, через 48 недель в 98 (51,6% [95% ДИ: 44,2-58,9%]) случаях наблюдали БМО. К окончанию сбора данных среди 86 пациентов, возобновивших лечение нилотинибом, в 85 (98,8%) случаях был вновь достигнут БМО и в 76 (88,4%) случаях - МО 4,5.
Анализ методом Каплана-Мейера показал, что значения медианы длительности терапии нилотинибом до возврата БМО и МО 4,5 составляют 7,9 недели (95% ДИ: 5,1-8,0 недели) и 13,1 недели (95% ДИ: 12,3-15,7 недели), соответственно. Частота БМО и МО 4,5 через 24 недели после возобновления лечения была равна 98,8% (95% ДИ: 94,2-99,9%) и 90,9% (95% ДИ: 83,2-96,0%), соответственно.
Медиана выживаемости без лечения, оцененная методом Каплана-Мейера, не была достигнута, у 99 из 190 (52,1%) пациентов данное событие не наступило.
Прекращение лечения у взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, достигших стойкого глубокого молекулярного ответа при терапии нилотинибом после предшествующего лечения иматинибом
Открытое исследование в одной группе проводилось с участием 163 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших ингибиторы тирозинкиназы в течение 3 и более лет (иматиниб в качестве начальной терапии ингибиторами тирозинкиназы - в течение > 4 недель без зарегистрированного МО 4,5 на момент перевода на лечение нилотинибом и дальнейшее лечение нилотинибом в течение 2 и более лет) и достигших МО 4,5 при лечении нилотинибом по результатам измерения уровня BCR-ABL с помощью теста MolecularMD MRDx. В исследовании пациенты продолжали получать терапию нилотинибом на протяжении 52 недель (фаза консолидации). Во время терапии консолидации 126 из 163 (77,3%) пациентов перешли в фазу ремиссии без лечения после достижения устойчивого глубокого молекулярного ответа, определенного как наличие МО 4,5 и выше (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) по данным 4 последних ежеквартальных анализов, выполняемых каждые 12 недель, который сохраняется в течение 1 года.
Первичной конечной точкой являлась доля пациентов без потери МО 4,0 или потери БМО через 48 недель после прекращения терапии. Среди 126 пациентов, перешедших в фазу ремиссии без лечения, через 48 недель в 73 (57,9% [95% ДИ: 48,8-66,7%]) случаях не было потери БМО, потери МО 4,0 или не была возобновлена терапия нилотинибом. К окончанию сбора данных среди 51 пациента, возобновившего лечение нилотинибом, в 48 (94,1%) случаях был вновь достигнут МО 4,0 и в 47 (92,2%) случаях - МО 4,5.
Анализ методом Каплана-Мейера показал, что значения медианы длительности терапий нилотинибом до возврата МО 4,0 и МО 4,5 составляют 12,0 недели (95% ДИ 8,3-12,7 недели) и 13,1 недели (95% ДИ: 12,4-
16,1 недели), соответственно. Частота МО 4,0 и МО 4,5 через 48 недель после возобновления лечения была равна 100,0% (95% ДИ: не достигнуты) и 94,8% (95% ДИ: 85,1-99,0%), соответственно.
Медиана выживаемости без лечения, оцененная методом Каплана-Мейера, не была достигнута, у 74 из 126 (58,7%) пациентов данное событие не наступило.
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального приема нилотиниба С_mах достигается в течение 3 ч; абсорбция составляет около 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не определена. По сравнению с раствором нилотиниба для приема внутрь (pH 1,2-1,3) относительная биодоступность капсул нилотиниба составляет примерно 50%. При одновременном приеме препарата с пищей С_mах и AUC нилотиниба увеличиваются на 112% и 82%, соответственно, по сравнению с приемом нилотиниба натощак. При приеме через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба увеличивается на 29% и 15%, соответственно. У пациентов, перенесших тотальную или частичную гастрэктомию, абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48% и 22%, соответственно.
Распределение. Соотношение концентраций нилотиниба в крови и плазме составляет 0,71. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет около 98%.
Метаболизм. Основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизменном виде. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Нилотиниб преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, незначительный вклад в метаболизм препарата может также вносить изофермент CYP2C8.
Элиминация. После однократного приема нилотиниба здоровыми добровольцами более 90% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом. 69% дозы выводится в неизменном виде. Кажущийся период полувыведения при многократном применении суточной дозы составил примерно 17 ч. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики нилотиниба была от умеренной до высокой.
Линейность/нелинейность. В равновесном состоянии экспозиция нилотиниба была дозозависимой; в дозах свыше 400 мг 1 раз в сутки увеличение системной экспозиции становится менее дозозависимым. Суточная сывороточная концентрация нилотиниба в равновесном состоянии была на 35% выше при приеме в дозе 400 мг 2 раза в сутки, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе 400 мг дважды в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении препарата в дозе 300 мг дважды в сутки. Средняя остаточная и максимальная концентрация нилотиниба в течение 12 мес. были выше примерно на 15,7% и 14,8%, соответственно, при приеме препарата в дозе 400 мг дважды в сутки по сравнению с приемом препарата в дозе 300 мг дважды в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг дважды в сутки до 600 мг дважды в сутки не отмечалось. Равновесное состояние достигалось преимущественно на 8-й день применения препарата. Повышение сывороточной экспозиции нилотиниба между применением первой дозы и достижением равновесной концентрации было примерно 2-кратным при приеме 1 раз в сутки и 3,8-кратным - при приеме 2 раза в сутки.
Подтверждена биоэквивалентность нилотиниба в однократной дозе 400 мг в виде растворенного в чайной ложке яблочного пюре содержимого двух капсул по 200 мг и однократного приема 2 интактных капсул по 200 мг.   

• Лечение взрослых пациентов с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом, положительным по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе.
• Лечение взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) и в фазе акселерации (ХМЛ-ФА) при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включающей иматиниб. Отсутствуют данные об эффективности нилотиниба у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ.
Режим дозирования
Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на терапию, или до появления неприемлемой токсичности.
Если прием дозы пропущен, не следует принимать дополнительную дозу препарата, при этом необходимо продолжить обычное применение следующих доз препарата Нилотиниб-НАН. Рекомендуемая доза нилотиниба составляет:
- 300 мг 2 раза в сутки у пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе,
- 400 мг 2 раза в сутки у пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или в фазе акселерации при резистентности или непереносимости предшествующей терапии.
Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые получали лечение препаратом Нилотиниб-НАН в первой линии терапии и достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа (МО 4,5) 
Можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, соответствующих критериям прекращения терапии, которые получали лечение препаратом Нилотиниб-НАН в дозе 300 мг дважды в сутки в течение не менее 3-х лет, если глубокий молекулярный ответ устойчиво сохранялся не менее 1-го года, непосредственно предшествующего прекращению терапии.
Отмена терапии препаратом Нилотиниб-НАН должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. раздел «Меры предосторожности»).
У пациентов, соответствующих критериям прекращения лечения препаратом Нилотиниб-НАН, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL и выполнять полный анализ крови с лейкоцитарной формулой ежемесячно в течение 1-го года, а затем каждые 6 недель в течение 2-го года и каждые 12 недель в дальнейшем. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL необходимо выполнять с помощью количественного диагностического метода, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по международной шкале (International Scale [IS]) с чувствительностью не менее МО 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).
У пациентов, утративших МО 4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS), но не большой молекулярный ответ (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) во время фазы без лечения, уровни транскриптов BCR-ABL следует контролировать каждые 2 недели до момента, когда уровень BCR-ABL будет соответствовать диапазону от МО 4 до МО 4,5. Пациентов, у которых уровни BCR-ABL находились в диапазоне от БМО до МО 4 в течение как минимум 4 последовательных измерений, можно перевести на первоначальный график мониторинга.
Пациенты, утратившие БМО, должны повторно начать лечение в течение 4-х недель с момента, когда стало известно о потере ремиссии. Лечение препаратом Нилотиниб-НАН должно быть возобновлено в дозе 300 мг 2 раза в сутки или в сниженной дозе 400 мг 1 раз в сутки, если этому пациенту доза была снижена до прекращения терапии. У пациентов, которым повторно начато лечение препаратом Нилотиниб-НАН, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL ежемесячно до восстановления БМО и каждые 12 недель в дальнейшем (см. раздел «Меры предосторожности »).
Дозирование у пациентов c Ph+ ХМЛ-ХФ, которые достигли устойчивого глубокого молекулярного ответа (МО 4,5) при лечении препаратом Нилотиниб-НАН после предшествующей терапии иматинибом
Можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, соответствующих критериям прекращения терапии, которые получали препарат Нилотиниб-НАН в течение не менее 3-х лет, если глубокий молекулярный ответ устойчиво сохранялся не менее 1-го года, непосредственно предшествующего прекращению терапии. Отмена терапии препаратом Нилотиниб-НАН должна быть инициирована врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ (см. раздел «Меры предосторожности»).
У пациентов, соответствующих критериям прекращения лечения препаратом Нилотиниб-НАН, следует контролировать уровни транскриптов BCR-AB. и выполнять полный анализ крови с лейкоцитарной формулой ежемесячно в течение 1-го года, а затем каждые 6 недель в течение 2-го года, и каждые 12 недель в дальнейшем. Мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL необходимо выполнять с помощью количественного диагностического метода, валидированного для измерения уровней молекулярного ответа по IS с чувствительностью не менее МО 4,5 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).
Пациенты, утратившие МО 4,0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) во время фазы без лечения (подтверждено 2-мя последовательными измерениями с интервалом не менее 4-х недель, демонстрирующими утрату МО 4,0), или утратившие БМО (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS), должны повторно начать лечение в течение 4-х недель с момента, когда стало известно о потере ремиссии. Лечение препаратом Нилотиниб-НАН должно быть возобновлено в дозе 300 мг или 400 мг 2 раза в сутки. У пациентов, которым повторно начато лечение препаратом Нилотиниб-НАН, следует контролировать уровни транскриптов BCR-ABL ежемесячно до достижения предыдущего БМО или восстановления МО 4,0 и каждые 12 недель в дальнейшем (см. раздел «Меры предосторожности»).
Коррекция дозы
Коррекция дозы при гематологической токсичности
При проявлениях гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения), не связанных с основным заболеванием, может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Нилотиниб-НАН и/или в снижении его дозы (таблица 1).

Таблица 1. Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Коррекция дозы при негематологической токсичности
В случае развития клинически значимой умеренно выраженной или тяжелой негематологической токсичности терапию следует прервать, а пациентов следует контролировать и назначить соответствующее лечение. После исчезновения нежелательных явлений дозирование может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз в сутки у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ-ХФ, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Если предшествующая доза соответствовала 400 мг 1 раз в сутки, лечение препаратом Нилотиниб-НАН следует прекратить. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует рассмотреть возможность повышения дозы до начальной дозы, равной 300 мг 2 раза в сутки для пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ или 400 мг 2 раза в сутки для пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом.
Повышение уровня липазы сыворотки. При повышении уровня липазы 3-4 степени тяжести следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или временно прервать применение препарата. Уровень липазы сыворотки следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз 3-4 степени тяжести следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или временно прервать применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.
Особенности использования у отдельных групп пациентов
Пациенты детского и подросткового возраста
Эффективность и безопасность применения препарата Нилотиниб-НАН у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Применение в педиатрической практике не рекомендуется в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Пациенты пожилого возраста
В клинических испытаниях пациенты в возрасте ≥ 65 лет с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ и с Ph+ ХМЛ-ХФ или Ph+ ХМЛ-ХА с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом составляли соответственно 12% и 30% от общего числа пациентов. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности применения нилотиниба у данной категории пациентов по сравнению с пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не выявлено.
Пациенты с нарушениями функции почек
Клинические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса нилотиниба у пациентов с нарушением функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции. печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить_; с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с заболеваниями сердца
В клинические испытания не включали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с серьезными заболеваниями сердца (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сообщалось о повышении уровня общего холестерина при лечении нилотинибом (см. раздел «Меры предосторожности»). Следует оценить профиль липидов до начала терапии препаратом Нилотиниб-НАН, через 3 и 6 мес. после начала лечения и не реже 1 раза в год при длительной терапии.
Сообщалось о повышении уровня глюкозы в крови при лечении нилотинибом (см. раздел «Меры предосторожности»). Уровень глюкозы в крови следует оценить до начала терапии препаратом Нилотиниб-НАН и контролировать во время лечения.
Способ применения
Нилотиниб-НАН следует принимать 2 раза в сутки с интервалом приблизительно 12 ч; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Нельзя принимать пишу в течение 2 часов до приема препарата и по крайней мере в течение 1 часа после приема препарата.
Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, допускается растворение содержимого каждой капсулы в 1 чайной ложке яблочного пюре непосредственно перед приемом. Не следует использовать для растворения более 1 чайной ложки яблочного пюре. Другие пищевые продукты, кроме яблочного пюре, не должны использоваться (см. раздел «Меры предосторожности»).

Резюме профиля безопасности
Описанный ниже профиль безопасности нилотиниба основан на данных рандомизированного исследования III фазы с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ (N=279), получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, а также результатах открытого многоцентрового исследования II фазы с участием взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (N=321) и ХМЛ-ФА (N=137) с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Приведена также информация по безопасности 2-х исследований прекращения терапии нилотинибом.
Взрослые пациенты с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ
Средняя продолжительность лечения составила 60,5 мес. (от 0,1 до 70,8 мес.).
Наиболее частыми (≥10%) негематологическими нежелательными реакциями были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, усталость, алопеция, миалгия и боль в верхней части живота. Большинство этих нежелательных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. Менее часто (<10% и ≥5%) наблюдались запор, сухая кожа, астения, мышечные спазмы, диарея, артралгия, боль в животе, рвота и периферические отеки, которые имели легкую или умеренную степень тяжести, были контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы.
Вызванная лечением гематологическая токсичность включает миелосупрессию: тромбоцитопению (18%), нейтропению (15%) и анемию (8%). Отклонения биохимических показателей представлены повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (24%), гипербилирубинемией (16%), повышением уровня аспартатаминотрансферазы (ACT) (12%), повышением уровня липазы (11%), повышением уровня билирубина в крови (10%), гипергликемией (4%), гиперхолистеринемией (3%) и гипертриглицеридемией (<1%). Плевральный и перикардиальный выпоты (независимо от причинно-следственной связи) наблюдали соответственно у 2% и <1% пациентов, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечное кровотечение (независимо от причинно-следственной связи) зарегистрировано у 3% данных пациентов.
Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло 6 мс. В ходе исследования ни у одного пациента абсолютное значение QTcF не превышало 500 мс. Удлинение QTcF от начального уровня, превышающее 60 мс, зафиксировано у <1% пациентов. Не было зарегистрировано случаев внезапной смерти или эпизодов желудочковой тахикардии типа «пируэт» (транзиторной или устойчивой). Во время всего периода лечения нилотинибом не было снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по сравнению с исходным уровнем. Ни у одного пациента значение ФВЛЖ не было <45%, а снижение абсолютных значений данного показателя не превышало 15%.
Из-за развившихся нежелательных реакций прекратили лечение 10% пациентов.
Взрослые пациенты с Ph+ ХМЛ-ХФ иХМЛ-ФА с резистентностью и непереносимостью иматиниба
Данные, представленные ниже, отражают опыт применения нилотиниба в открытом многоцентровом исследовании с участием 458 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (n=321) и ХМЛ-ФА (n=137) с резистентностью и непереносимостью иматиниба, получавших лечение нилотинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки.
Наиболее частыми (>10%) негематологическими нежелательными реакциями были сыпь, зуд, тошнота, усталость, головная боль, рвота, миалгия, запор и диарея. Большинство этих нежелательных реакций имели легкую или умеренную степень тяжести. Менее часто (<10% и ≥5%) наблюдались алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, артралгия, боль в животе, боль в костях, периферические отеки, астения, боль в верхней части живота, сухая кожа, эритема и боль в конечности, которые имели легкую или умеренную степень тяжести (1-2 балла). Прекращение лечения из-за нежелательных реакций отмечено у 16% пациентов с ХМЛ-ХФ и 10% пациентов с ХМЛ-ФА.
Вызванная лечением гематологическая токсичность включает миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Плевральный и перикардиальный выпоты, а также осложнения задержки жидкости отмечали у <1% пациентов, получавших нилотиниб. Сердечную недостаточность регистрировали у <1% участников испытания. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и о кровоизлияниях в ЦНС получены соответственно у 1% и <1% пациентов.
Интервал QTcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у <1% пациентов. Случаев желудочковой тахикардии типа «пируэт» (временной или стойкой) не наблюдалось.
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
В данном подразделе приведены сведения о нежелательных реакциях с соответствующей им категорией частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно). В пределах каждой частотной группы нежелательные, реакции представлены в порядке убывания их серьезности.       
Названия нежелательных реакций приведены в соответствии с терминологией Медицинского словаря терминов нормативно-правовой деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities terminology, MedDRA 23.0).
Нежелательные реакции, наиболее часто регистрируемые в клинических исследованиях
Негематологические нежелательные реакции, за исключением отклонений лабораторных показателей, сообщения о которых имели место у ≥ 5% пациентов в клинических исследованиях нилотиниба, являвшихся основанием для разрешения применения нилотиниба по одобренным показаниям, представлены ниже в таблице 2.

Таблица 2. Негематологические нежелательные реакции (≥ 5% пациентов)*

Нежелательные реакции, зарегистрированные у < 5% взрослых пациентов в клинических исследованиях нилотиниба, приведены в таблице 3. Сообщалось также об отклонениях результатов лабораторных исследований от нормы, которые регистрировали очень часто, но не включали в таблицу 3. Данные нежелательные реакции приведены на основе клинической значимости.

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клиническихтисследованиях (< 5% пациентов)

Таблица 4. Отклонения лабораторных показателей от нормы, имеющие степень тяжести 3-4 балла*

Прекращение лечения пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, достигших устойчивого глубокого молекулярного ответа
После прекращения лечения нилотинибом при попытке достичь фазы ремиссии без лечения у пациентов могут более часто, чем до прекращения терапии, возникать скелетно-мышечные симптомы (например, миалгия, боль в конечности, артралгия, боль в костях, спинальная боль, скелетно-мышечная боль).
В клиническом исследовании II фазы с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным Ph+ ХМЛ-ХФ (N=190) сообщалось о скелетно-мышечных симптомах у 24,7% пациентов в течение года после отмены терапии нилотинибом и у 16,3% пациентов в течение предшествующего года лечения нилотинибом.
В клиническом исследовании II фазы, в котором нилотиниб применялся у взрослых пациентов с диагнозом Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее получавших иматиниб (N=126), скелетно-мышечные симптомы возникали у 42,1% пациентов в течение года после отмены терапии нилотинибом и у 14,3% пациентов в течение предшествующего года лечения нилотинибом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Внезапная смерть
Сообщалось о нечастых (от 0,1 до 1%) случаях внезапной смерти среди пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при резистентности или непереносимости иматиниба, имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний в клинических исследованиях и/или программах сострадательного использования нилотиниба (см. раздел «Меры предосторожности »).
Реактивация гепатита В
Сообщалось о реактивации гепатита В на фоне приема ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Данное состояние в отдельных случаях приводило к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что требовало проведения трансплантации печени либо влекло за собой летальный исход (см. раздел «Меры предосторожности»).
Опыт пострегистрационного применения
Сведения, приведенные в текущем подразделе, получены во время постмаркетингового опыта применения нилотиниба на основании спонтанных сообщений, литературных данных, программ расширенного доступа и данных пострегистрационных клинических исследований. Поскольку информация о нежелательных реакциях сообщается на добровольной основе, а размер популяции точно не известен, не всегда представляется возможным достоверно определить их частоту и причинно-следственную связь с приемом нилотиниба.
Очень часто: задержка роста (у пациентов детского и подросткового возраста).
Редко: синдром лизиса опухоли.
Дети
Безопасность применения нилотиниба в педиатрической популяции (от 2 до 18 лет) с Ph+ ХМЛ-ХФ (N=69) оценивалась в двух исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства»). Частота, вид и степень тяжести нежелательных реакций, наблюдавшихся у пациентов детского и подросткового возраста, в целом соответствовали таковым, характерным для популяции взрослых пациентов. Исключение составили гипербилирубинемия (гипербилирубинемия 3-4 балла - в 13,0% случаев) и повышение уровня трансаминаз (повышение уровня ACT 3-4 балла - в 1,4% случаев, повышение уровня АЛТ 3-4 балла - в 8,7% случаев), которые регистрировали чаще в педиатрической популяции в сравнении с взрослыми пациентами. Во время лечения препаратом Нилотиниб-НАН следует контролировать уровень билирубина и печеночных трансаминаз (рм. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Задержка роста у пациентов детского и подросткового возраста
Промежуточный анализ результатов исследования показал, что у пациентов педиатрической популяции с Ph+ ХМЛ при медиане экспозиции, равной 33 мес. в каждой когорте (впервые диагностированный ХМЛ или ХМЛ-ХФ при резистентности или непереносимости предшествующей терапии), в 12,1% случаев развивается задержка роста. Следует тщательно контролировать рост пациентов педиатрической популяции, получающих лечение препаратом Нилотиниб-НАН (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.