Моксифлоксацин: инструкция по применению

250 мл раствора для инфузий содержат:

Активное вещество: Моксифлоксацина (в виде моксифлоксацина гидрохлорида моногидрата)	0,4 г
Вспомогательные вещества: Натрия хлорида Раствора натрия гидроксида 1 М или раствора хлористоводородной кислоты 1 М	2 г   до рН 4,0-4,6
Воды для инъекций	до 250 мл

Зеленовато-желтый прозрачный раствор. Выпускается стерильным, апирогенным.

Антибактериальные средства для системного применения. Фторхинолоны.
Код АТХ J01MA14.

Фармакодинамика
Механизм действия. Моксифлоксацин ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV – ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.
Фармакококинетика/Фармакодинамика. Гибель бактерий зависит от концентрации фторхинолонов. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животной модели инфекционных заболеваний и клинические испытания на людях показали, что для оценки эффективности фторхинолонов решающее значение имеет отношение величины площади под фармакокинетической кривой (AUC24) к величине минимальной ингибирующей концентрации МИК возбудителя.
Механизм резистентности. Устойчивость к фторхинолонам может возникнуть в результате мутаций в ДНК-гиразе и топоизомеразе IV. Другие механизмы могут включать избыточную экспрессию эффлюксного насоса, непроницаемость, белковую защиту ДНК-гиразы. Возможна перекрестная резистентность моксифлоксацина с другими фторхинолонами. Механизмы резистентности не влияют на активность моксифлоксацина и специфичны по отношению к антибактериальным агентам других классов. Пределы чувствительности

Микроорганизм	Чувствительный	Резистентный
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 мг/л ≥ 24 мм	> 1 мг/л < 21 мм
S. pneumoniae	≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм	> 0,5 мг/л < 22 мм
Streptococcus Группы A, B, C, G	≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм	> 1 мг/л < 15 мм
H. influenzae	≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм	> 0,5 мг/л < 25 мм
M. catarrhalis	≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм	> 0,5 мг/л < 23 мм
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм	> 1 мг/л < 17 мм
Пределы, не относящиеся к видам*	≤ 0,5 мг/л	> 1 мг/л
* Пределы, не относящиеся к видам, в основном определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они являются независимыми от распределения МИК отдельных видов. Они используются только для видов, для которых не указаны специфичные пределы и не используются в отношении видов, для которых еще следует определить критерии интерпретации (грамотрицательные анаэробы).

Тестирование чувствительности in vitro. Для определенных видов частота приобретенной устойчивости может варьировать в зависимости от географического положения и изменяться со временем. При выборе терапии желательно иметь информацию о местной устойчивости микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. Необходим совет специалиста в местах, где распространенность резистентности такова, что польза в отношении как минимум некоторых видов инфекций сомнительна.

Виды, обычно чувствительные

Аэробные грамположительные микроорганизмы Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae* (Группа В) Группа Streptococcus milleri* (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (группа А) Группа Streptococcus viridans (S.viridans, S.mutans, S.mitis, S.sanguinis, S.salivaris, S.thermophilus)

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Анаэробные микроорганизмы Prevotella spp.

«Другие» микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae*

Виды, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности

Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumonia*# Proteus mirabilis*

Анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis*

По своей природе резистентные микроорганизмы

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa

* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными. + Штаммы S. аureus, резистентные к метициллину, имеют высокую вероятнось резистентности к фторхинолонам. Для штаммов S. аureus резистентность к моксифлоксацину составляет более 50 %. # РСБЛ-продуцирующие штаммы часто имеют резистентность к фторхинолонам.

Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. После однократной инфузии моксифлоксацина в дозе 400 мг в течение 1 часа максимальная концентрация лекарственного средства (Сmax) достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 4,1 мг/л, что соответствует ее увеличению приблизительно на 26 % по сравнению с величиной этого показателя при приеме лекарственного средства внутрь. Экспозиция лекарственного средства, определяемая по показателю AUC (площадь под кривой соотношения концентрация-время), незначительно превышает таковую при приеме лекарственного средства внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 91 %.
Нет необходимости в коррекции дозы внутривенных инфузий моксифлоксацина в зависимости от возраста или половой принадлежности. В диапазоне доз 50-1200 мг при однократном приеме и в дозах по 600 мг в сутки в течение 10 суток фармакокинетика является линейной.
Распределение. Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле. Равновесный объем распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. Пиковая концентрация моксифлоксацина в слюне выше, чем в плазме. В исследованиях in vitro и ex vivo связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 40-42 % независимо от концентрации лекарственного средства.
Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.
Максимальные концентрации наблюдались спустя 2,2 часа после перорального приема в слизистой бронхов и жидкости, покрывающей эпителий бронхов 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л соответственно. Максимальная концентрация в альвеолярных макрофагах достигает 56,7 мг/кг. В жидкости кожного волдыря концентрация 1,75 мг/л достигается спустя 10 часов после внутривенного введения. Концентрационно – временные профили в интерстициальной жидкости подобны таковым в плазме, максимальная концентрация 1,0 мг/л достигается после примерно 1,8 часа после внутривенного введения.
Метаболизм. После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками (около 40 %) и желудочно-кишечным трактом (около 60 %) как в неизменном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.
В клинических испытаниях первой фазы и испытаниях in vitro не было выявлено фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, подвергающимися первой фазе биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не выявлено.
Выведение. Период полувыведения лекарственного средства составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после введения в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Около 22 % однократной дозы инфузии (400 мг) выводится в неизмененном виде с мочой и 26 % - с фекалиями. После внутривенного введения моксифлоксацина различными путями выводится около 98 %. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл/мин, что предполагает частичную канальцевую реабсорбцию лекарственного средства в почках. Сочетанное применения ранитидина и пробенецида не влияет на почечный клиренс лекарственного средства.
Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 кв.м). При снижении функции почек, концентрация М2 метаболита (глюкуронида) возрастает до 2,5 раза (с клиренсом креатинина < 30 мл/мин/1,73 кв.м).
Нарушения функции печени. Нарушение функции печени было связано с большей концентрацией М1 в плазме крови, в то время как концентрация активного вещества лекарственного средства была сравнима с концентрацией у здоровых добровольцев. В настоящее время недостаточно клинических данных по опыту применения моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени.

Моксифлоксацин применяют для лечения:
- внебольничной пневмонии;
- осложненных инфекций кожи и мягких тканей.
Моксифлоксацин следует использовать только тогда, когда считается нецелесообразным использовать антибактериальные лекарственные средства, как правило, рекомендуемые для начального лечения этих инфекций.
Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных лекарственных средств.

Моксифлоксацин назначают внутривенно (вводится медленно, в течение не менее 60 минут) в дозе 400 мг 1 раз в сутки.
Раствор моксифлоксацина можно вводить напрямую или через Т-образный катетер с совместимыми растворами для инфузий: вода для инъекций; раствор натрия хлорида 9 мг/мл; растворы декстрозы 50 мг/мл, 100 мг/мл и 400 мг/мл; раствор Рингера, раствор Рингера-лактата.
Смесь раствора моксифлоксацина с приведенными выше инфузионными растворами остается стабильной в течение 24 часов при комнатной температуре. Если раствор моксифлоксацина назначается вместе с другими лекарственными средствами, каждое лекарственное средство следует применять отдельно. Поскольку раствор нельзя замораживать или охлаждать, его нельзя хранить в холодильнике. При охлаждении может происходить выпадение осадка, который растворяется при комнатной температуре.
Продолжительность лечения определяется тяжестью показаний или клиническим эффектом. В клинических испытаниях большинство пациентов, перешедших на пероральное лечение, получали инфузии в течение 4 дней (в случае внебольничной пневмонии) или 6 дней (в случае осложненных инфекций кожи). Существуют следующие общие рекомендации для лечения инфекций нижних дыхательных путей: на начальных этапах лечения может применяться раствор моксифлоксацина для инфузий, а затем для продолжения терапии при наличии клинических показаний лекарственное средство может быть назначено в таблетках.
Внебольничная пневмония: рекомендованная общая продолжительность лечения ступенчатой терапии (внутривенная с последующей пероральной терапией) – 7-14 дней.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: общая продолжительность лечения ступенчатой терапии (внутривенная с последующей пероральной терапией) – 7-21 дней.
Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения.
Раствор моксифлоксацина был исследован в клинических испытаниях до 21 дня (при осложненных инфекциях кожи и подкожных структур).
Пациентам пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.
Эффективность и безопасность раствора моксифлоксацина у детей и подростков не установлена.
Имеется недостаточно данных о применении лекарственного средства у пациентов с нарушениями функций печени.
У пациентов с нарушениями функции почек (включая клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется.
Изменения режима дозирования у пациентов различных этнических групп также не требуется.

Список нежелательных побочных реакций представлен в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости реакций. Категории частоты определяются по следующей классификации: часто (≥1 %, <10 %), нечасто (≥0,1 %, <1 %), редко (≥0,01 %, <0,1 %), очень редко (<0,01 %).
Нежелательные явления, отнесенные к категории "часто" наблюдались менее чем у 3 % пациентов, кроме тошноты и диареи.
Инфекции и паразитарные заболевания: часто – суперинфекции, вызванные резистентными микроорганизмами или грибами, например оральный и вагинальный кандидоз.
Нарушения со стороны системы крови и лимфотической системы: нечасто – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени/увеличение международного нормализованного отношения МНО; очень редко – увеличение уровня протромбина/снижение МНО, аномальные значения уровня протромбина/МНО, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, зуд, сыпь, крапивница; редко – анафилактические/анафилактоидные реакции, анафилактический отек/отек Квинке (включая отек гортани, потенциально опасный для жизни).
Нарушения обмена веществ и питания: нечасто – гиперлипидемия; редко – гипергликемия, гиперурикемия; очень редко – гипогликемия.
Психические расстройства*: нечасто – тревожные реакции, психомоторная гиперактивность/возбуждение; редко – эмоциональная лабильность, депрессия (в очень редких случаях возможно поведение с тенденцией к самоповреждению, такое как суицидальные мысли или суицидальные попытки), галлюцинации; очень редко – деперсонализация, психические реакции (потенциально проявляющиеся в поведении с тенденцией к самоповреждению, таком как суицидальные мысли или суицидальные попытки).
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия*: редко – звон в ушах, нарушение слуха, включая глухоту (обычно обратимые).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – удлинение интервала QT у пациентов с гипокалиемией; нечасто – удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, тахикардия, фибрилляция предсердий, стенокардия, вазодилатация; редко – желудочковые тахиаритмии, обморок (внезапная и кратковременная потеря сознания), гипертензия, гипотензия; очень редко – неспецифические аритмии, полиморфная желудочковая тахикардия (Torsade de Pointes), остановка сердца (преимущественно у лиц с предрасполагающими к аритмиям состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда).
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – одышка (включая астматические состояния).
Нарушения со стороны нервной системы*: часто – головная боль, головокружение; нечасто – парестезии/дизестезии, нарушения вкусовой чувствительности (включая в очень редких случаях агевзию), спутанность сознания и дезориентация, нарушение сна, тремор, вертиго, сонливость; редко – гипестезия, нарушения обоняния (включая аносмию), атипичные сновидения, нарушение координации (включая нарушения походки вследствие головокружения или вертиго, в очень редких случаях ведущие к травмам в результате падения, особенно у пожилых пациентов), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе «grand mal» припадки), нарушения внимания, нарушения речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия; очень редко – гиперестезия.
Нарушения со стороны органа зрения*: нечасто – нарушения зрения, в т.ч. диплопия и нечеткое зрение (особенно в связи с реакциями ЦНС), очень редко – транзиторная потеря зрения (особенно в связи с реакциями ЦНС).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диарея, гастрит; нечасто – снижение аппетита и снижение объема принимаемой пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэнтерит (кроме эрозивного гастроэнтерита), повешение уровня амилазы; редко – дисфагия, стоматит, антибиотико-ассоциированный колит (включая псевдомембранозный колит в очень редких случаях приводящий к опасным для жизни осложнениям).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – нарушения функции печени (включая повышение уровня лактатдегидрогеназы), повышение уровня билирубина, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение в крови активности щелочной фосфатазы; редко – желтуха, гепатит (преимущественно холестатический); очень редко – фульминантный гепатит, который может привести к развитию печеночной недостаточности (в том числе с фатальным исходом).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь, крапивница, сухая кожа; очень редко – буллезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально опасные для жизни).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани*: нечасто – артралгия, миалгия; редко – тендинит, повышение мышечного тонуса и мышечные судороги, мышечная слабость; очень редко – разрыв сухожилий, артрит, мышечная ригидность, нарушения походки (вызванные мышечными, сухожильными или суставными симптомами), усиление симптомов миастении гравис.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – обезвоживание (вызванное диареей или сниженным потреблением жидкости); редко – нарушение функции почек (в т.ч. повышение азотмочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (вследствие дегидратации, особенно у пожилых пациентов с уже существующим нарушением функции почек).
Общие нарушения и местные реакции на введение*: часто – реакции в месте инфузии; нечасто – плохое самочувствие (преимущественно астения или утомляемость), болезненные состояния (включая, боль в спине, в груди, тазовой области и конечностях), потливость, инфузионный (тромбо-) флебит; редко – отеки.
* – были получены сообщения о развитии очень редких, длительных (продолжающихся месяцы или годы), инвалидизирующих, потенциально необратимых серьезных нежелательных реакций с воздействием на различные, иногда несколько систем организма человека и органы чувств (включая нежелательные реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгии, боли в конечностях, нарушение походки, невропатии, ассоциированные с парестезией, депрессия, слабость, нарушение памяти, сна, слуха, зрения, вкуса и обоняния), взаимосвязанные с применение хинолонов и фторхинолонов, в некоторых случаях независимо от наличия предшествующих факторов риска.
В подгруппе пациентов, получавших лекарственное средство парентерально, с или без последующей пероральной терапии, с более высокой частотой отмечались следующие побочные эффекты:
Часто: Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы.
Нечасто: Желудочковая тахиаритмия, гипотензия, отек, колиты, связанные с приемом антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит, в очень редких случаях связанный с угрожающими жизни состояниями), судорожные припадки, в т.ч. эпилептические припадки, галлюцинации, нарушение функции почек в т.ч. повышение азота мочевины крови и креатинина), почечная недостаточность (вследствие дегидратации, особенно у пожилых пациентов с уже существующим нарушением функции почек).
На фоне лечения другими фторхинолонами отмечались очень редкие случаи возникновения следующих побочных реакций, которые также могут возникать при лечении моксифлоксацином: гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия, рабдомиолиз, реакции фотосенсибилизации, транзиторная потеря зрения.
Сообщение о нежелательных побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.
Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, ему рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.