Состав
1 капсула содержит:
Действующее вещество: мидостаурин 25 мг;
Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол;
Оболочка капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (EI71), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода очищенная;
Состав чернил красных: кармин красный (Е120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.
Описание
Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью «РКС NVR» красного цвета.
Содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до очень темно-желтого, или до очень темного зеленовато- желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство. Ингибитор протеинкиназы.
Код ATX: L01XE39.
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурицом и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина. Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ - протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста.
Фармакокинетические свойства
Абсорбция
Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых: пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (Cmax) снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% - с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана Tmax 2,5-3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется, принимать мидостаурин совместно с пищей.
Распределение
Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) - 98,9 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%).
Метаболизм
Мидостаурин в основном метаболизируется путём окисления, с участием изофермента CYP3A4. Основные компоненты плазмы включали мидостаурин и два основных активных метаболита CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 ± 2,7% и 37,97 ± 6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови.
О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование - основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421, при этом CYP3A4 вносит основной вклад в клиренс этих активных метаболитов.
Выведение
На основании исследования однократной дозы средний конечный период полувыведения мидостаурина, CGP62221 и CGP52421 в плазме составляет приблизительно 20,3, 33,4 и 495 часов. Результаты исследования баланса массы человека показывают, что выведение с калом является основным путем выведения (78% дозы) и в основном в виде метаболитов (73% дозы), тогда как неизмененный мидостаурин составляет 3% дозы.
Только 4% дозы выводится с мочой. По крайней мере, 16 радиоактивно меченных метаболитов были охарактеризованы и количественно определены в выделениях. В кале преобладающим метаболитом был: Р29.6В (26,7%). В моче преобладающим метаболитом был Р6В (гиппуровая кислота).
Линейность / нелинейность
Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентраций, чем дозопропорциональное.
После приема внутрь нескольких доз, мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик Cmin), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармокинентика метаболита CGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.
Показания к применению
- Впервые выявленный положительный, по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией антрациклинами и консолидирующей химиотерапией цитарабином с последующей поддерживающей монотерапией.
- Лечение агрессивного системного мастоцитоза, системного мастоцитоза, ассоциированного с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточного лейкоза у взрослых пациентов.
Дозировка и способ применения
Лечение препаратом Митикайд должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.
Митикайд следует принимать внутрь, два раза в день с интервалом 12 часов. Препарат следует принимать с пищей во избежание тошноты (см. раздел «Фармакологические свойства»/ Фармакокинетические свойства).
Следует назначать профилактическую противорвотную терапию в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом.
Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать.
При пропуске приема препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную.
В случае возникновения рвоты, на следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.
Рассмотрите возможность интервальной оценки интервала QT с помощью ЭКГ, в случае, если Митикайд принимается одновременно с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT.
Общие рекомендации по приему препарата
Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)
Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг два раза в день.
Митикайд назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее для пациентов, у которых достигнут полный ответ, ежедневно два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии до возникновения рецидива, до 12 циклов по 28 дней каждый. Мидостаурин не должен применяться в качестве монопрепарата при индукционной и консолидационной химиотерапии. У пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), препарат Митикайд следует отменить за 48 часов до начала кондиционирования перед ТСК.
Пациенты с распространенным системным мастоитозом (СМ)
Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 100 мг два раза в день.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или пока не возникнет неприемлемая токсичность.
Коррекция дозы
Коррекция дозы при остром миелоидном лейкозе (ОМИ)
Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата Митикайд у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены в Таблице 1.
Таблица 1: Рекомендации по коррекции режима дозирования и прекращению лечения лекарственным препаратом Митикайд у пациентов с ОМЛ
| Критерии | Дозирование лекарственного препарата Митикайд |
| Легочные инфильтраты 3/4 степени |
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд до конца цикла.
Возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в той же дозе, когда инфильтрат уменьшится до степени ≤1. |
| Другие виды негематологической токсичности 3/4 степени | Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока токсичность, которая считается возможно связанной с лекарственным препаратом Митикайд, не перейдет в степень ≤2, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд. |
| На этапе поддержания: нейтропения 4-ой степени (АЧН <0,5 х 109/л) |
Прервать прием лекарственного
препарата Митикайд до тех пор, пока показатель АЧН не будет составлять ≥1,0 х
109/л, затем возобновить прием Лекарственного препарата Митикайд в
дозе 50 мг два раза в день.
Если нейтропения (АЧН <1,0 х 109/л) сохраняется в течение >2 недель, и есть подозрение, что она связана с лекарственным препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд. |
| АЧН: абсолютное число нейтрофилов | |
Изменения дозы при распространенном СМ
Рекомендаций по изменению дозы лекарственного препарата Митикайд у пациентов с распространённым СМ представлены в таблице 2.
Таблица 2: Рекомендации по прерыванию приема, уменьшению и прекращению приема доз лекарственного препарата Митикайд у пациентов с распространённым СМ
| Критерии | Дозирование лекарственного препарата Митикайд |
| АЧН <1,0 х 109/л у пациентов, у которых на исходном уровне не было нейтропении тяжелой степени |
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не будет составлять ≥1,5
х 109/л, затем
возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в
день и, если переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два
раза в день.
В случае рецидива АЧН <1,0 х 109/л, который предположительно связан с лекарственным препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд. |
| Гемоглобин менее 8 г/дл, связанный с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов без MCL, или угрожающая жизни анемия, связанная с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов с исходным значением гемоглобина 8-10 г/дл |
Прервать прием
лекарственного препарата Митикайд тех пор, пока уровень гемоглобина не станет
больше или равен 8 г/дл, затем возобновить прием лекарственного препарата
Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом,
увеличить дозу до 100 мг два раза в день.
Прекратить прием, если низкий гемоглобин сохраняется более 21 дня, и есть подозрение, что он связан с лекарственным препаратом Митикайд. |
| Тошнота и/или рвота 3/4 степени, несмотря на оптимальную противорвотную терапию | Прервать прием лекарственного препарата Митикайд на 3 дня (6 доз), затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два раза в день. |
| Другие виды негематологической токсичности степени 3/4 | Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока событие не разрешится до степени ≤2, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, увеличить дозу до 100 мг два раза в день. |
|
АЧН: абсолютное число нейтрофилов
Степень тяжести СТСАЕ: 1 степень = легкие симптомы; 2 = умеренные, 3 = тяжелые симптомы; 4 = угрожающие жизни симптомы |
|
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции, почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические данные по применению препарата, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.
Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции Печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.
Клинические исследования у пациентов с тяжелыми: нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не завершены.
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности»).
Пациенты детского возраста
Митикайд не следует использовать в комбинации с интенсивными режимами комбинированной химиотерапии у детей с ОМЛ, включая антрациклины, флударабин и цитарабин (см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности».
Особые предупреждения и меры предосторожности
Нейтропения /Инфекции
Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией (см. раздел «Побочные реакции»).
Тяжелая нейтропения (АЧН менее 0,5 х 109/л), как правило, была обратима при прерывании приема лекарственного препарата Митикайд до выздоровления или прекращения приема в расширенных исследованиях системного мастоцитоза. Необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов, особенно в начале лечения.
У пациентов, у которых развивается необъяснимая тяжелая нейтропения, лечение лекарственным препаратом Митикайд следует прервать до тех пор, пока показатель АЧН не станет больше или равен 1,0 х 109/л у пациентов с ОМЛ или 1,5 х 109/л у пациентов с распространённым СМ. Митикайд следует отменить у пациентов, у которых развивается рецидивирующая или длительная тяжелая нейтропения, которая предположительно связана с лекарственным препаратом Митикайд (см. раздел «Дозировка и способ применения»).
Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями должны находиться под контролем до начала монотерапии препаратом Митикайд. Пациентам следует следить за проявлениями и симптомами заболевания, и, при постановке диагноза инфекционного заболевания, врач должен немедленно назначить соответствующее лечение, в том числе, при необходимости прекратить применение препарата Митикайд,
Нарушения работы сердца
В исследованиях распространённого СМ с использованием лекарственного препарата Митикайд наблюдалась кардиальная дисфункция, такая как застойная сердечная недостаточность (ЗСН), некоторые случаи привели к летальному исходу и временному снижению фракции выброса левого желудочка (LVEF). В рандомизированном исследовании ОМЛ не наблюдалось различий в ЗСН между группами, получавшими Митикайд + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. У пациентов из группы риска Митикайд следует использовать с осторожностью, а за пациентами следует тщательно наблюдать (на исходном уровне и во время лечения).
Нарушения функции легких
У пациентов, получавших монотерапию препаратом Митикайд или в сочетании с химиотерапией, были зарегистрированы случаи развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ) и пневмонита. У пациентов следует контролировать симптомы ИБЛ/ пневмонита. В случае появления симптомов нарушения функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов (≥3 степени по шкале NCI СТСАЕ) прием препарата Митикайд следует прекратить.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции режима дозирования не требуется. Имеется ограниченный опыт применения мидостаурина у пациентов с ОМЛ в возрасте 60-70 лет (46 пациентов в поддерживающем исследовании) и нет опыта применения у пациентов с ОМЛ в возрасте старше 70 лет.
В основное исследование не были включены пациенты в возрасте ≥60 лет. Среди пациентов в возрасте ≥60 лет Митикайд следует использовать только у пациентов, которым назначена интенсивная индукционная химиотерапия, имеющих адекватный функциональный статус и не имеющих значительных сопутствующих заболеваний.
Применение у детей
Митикайд не следует применять в комбинации с интенсивными режимами комбинированной химиотерапии у детей с ОМЛ, включая антрациклины, флударабин и цитарабин, из-за риска длительного гематологического восстановления (например, длительная тяжелая нейтропения и тромбоцитопения).
Влияние на результаты лабораторных испытаний
Нет данных.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Мидостаурин подвергается активному печеночному метаболизму через ферменты CYP3A4, которые либо индуцируются, либо ингибируются рядом сопутствующих лекарственных препаратов. Основываясь на данных in vitro, мидостаурин и/или его метаболиты обладают потенциалом ингибировать и индуцировать ферменты CYP и ингибировать транспортеры. Следовательно, Митикайд может быть «жертвой» или «виновником» лекарственного взаимодействия in vivo.
Воздействие других лекарственных препаратов на Митикайд
Лекарственные препараты или вещества, которые, как известно, влияют на активность CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме и, следовательно, на безопасность и/или эффективность лекарственного препарата Митикайд.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Молодые ингибиторы изофермента CYP3A4 могут увеличить концентрацию мидостаурина в крови. По данным исследования с участием 36 здоровых добровольцев, совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола и однократной дозы мидостаурина привело к значительному увеличению концентрации последнего (увеличение Сmах в 1,8 раза и AUCinf в 10 раз), в то время как пиковые концентрации активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 уменьшились вдвое.
В другом исследовании (N=7), оценивали одновременное применение многократной дозы мидостаурина, 50 мг два раза в день, с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 итраконазолом. Данные показали, что итраконазол увеличивал равновесную концентрацию мидостаурина (Cmin) только в 2,09 раза. В клиническом исследовании ОМЛ во время фазы индукции до 62 % пациентов применяли мидостаурин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 наблюдалось 1,44-кратное увеличение концентрации мидостаурина (Сmin). Для активных метаболитов CGP62221 и CGP52421 воздействия не выявлены.
Следует проявлять осторожность при одновременном применении с мидостаурином лекарственных препаратов, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), антибиотики-макролиды (например, кларитромицин). Следует рассмотреть альтернативную терапию, не проявляющую мощное ингибирование активности изофермента CYP3A4. Если такая альтернативная терапия невозможна, пациентам рекомендуется внимательно следить за возникновением нежелательных реакций.
Мощные индукторы изофермента CYP3A4
Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в сыворотке крови. В исследовании при совместном введении мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) и однократной дозы мидостаурина отмечалось снижение концентрации мидостаурина Сmax на 73% и AUCinf на 96% соответственно. Оба метаболита, CGP62221 и CGP52421, показали аналогичное взаимодействие. Противопоказано одновременное применение мидостаурина с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, рифампицин. Зверобой Продырявленный).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Фармакокинетика мидазолама (чувствительный образец CYP3A4) после четырех дней приема мидостаурина у здоровых субъектов не изменилась. Клиническая значимость этого неизвестна, так как Митикайд принимался всего 4 дня.
Основываясь на данных in vitro, мидостаурин и/или два его метаболита, CGP62221 и CGP52421, обладают потенциалом ингибировать CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, P-gp, ОАТР1В1 и транспортеры BCRP и индуцировать CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Чистое воздействие in vivo неизвестно, поэтому на основании результатов in vitro, упомянутых выше, лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами данных ферментов и/или систем транспортеров, следует использовать с осторожностью при совместном введении с мидостаурином. Для достижения оптимального воздействия может потребоваться коррекция.
Беременность, кормление грудью и фертильность
Использование при беременности, (категория D)
Основываясь на механизме действия и результатах исследований репродукции у животных, Митикайд может нанести вред плоду при приеме беременной женщиной. Достаточных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Беременным женщинам следует сообщать о потенциальном риске для плода. Мидостаурин не рекомендуется во время беременности или женщинам детородного возраста, не использующим противозачаточные средства.
В исследованиях развития эмбриона и плода у крыс и кроликов беременные животные получали пероральные дозы мидостаурина 3, 10 и 30 мг/кг/день и 2, 10 и 20 мг/кг/день, соответственно, в период органогенеза. Увеличение числа поздних резорбций и частоты развития расширенных боковых желудочков головного мозга у плодов с низкой массой наблюдалось при всех уровнях доз, а снижение массы плода, связанное для некоторых из них с увеличением частоты возникновения кавитации почечных лоханок, и замедленное окостенение скелета наблюдалось у крыс при высокой дозе 30 мг/кг/день; материнская токсичность не наблюдалась. У кроликов материнская токсичность наблюдалась при всех уровнях доз. Смертность у самок, снижение веса плода и замедленное окостенение наблюдались при дозах 10 и 20 мг/кг/день, а выкидыши, вторичные по отношению к материнской токсичности, наблюдались при всех дозах. Концентрации мидостаурина в плазме при самой низкой дозе эмбриофетальной токсичности у обоих видов в 200-300 раз ниже терапевтического воздействия на человека при рекомендуемых дозах 50 и 100 мг два раза в день на основе сравнения AUC у разных видов.
В исследовании пре- и постнатального развития крысам вводили пероральные дозы 5, 15 и 30 мг/кг/день во время беременности, па протяжении лактации и до отлучения.
Материнская токсичность, включая чрезмерное слюноотделение, признаки дистоции и уменьшение размеров помета, наблюдались при дозе 30 мг/кг/день. У детенышей крыс (поколение F1) при дозе 30 мк/кг/день отмечались меньшая масса тела, ускоренное полное открытие глаз и задержка онтогенеза трепетания предсердий. Системное воздействие на мать при дозе 30 мг/кг (на основании AUC) было в 10 раз ниже терапевтического воздействия на человека при дозах 50 и 100 мг два раза в день.
Применение при кормлении грудью
Неизвестно, выделяется ли мидостаурин или его активные метаболиты с грудным молоком. Нет данных о воздействиях лекарственного препарата Митикайд на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии лекарственного препарата Митикайд на выработку молока. Исследования показывают, что перорально введенный мидостаурин и его активные метаболиты попадают в молоко кормящих крыс (соотношение AUC мидостаурина «молокоплазма» ~ 7). Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей из-за лекарственного препарата Митикайд, кормящую женщину необходимо проинформировать о потенциальных рисках для ребенка, а кормление грудью следует прекратить во время лечения лекарственным препаратом Митикайд и выждать не менее 4 месяцев после прекращения лечения.
Влияние на фертильность
Митикайд может снижать фертильность у людей. Пероральное введение мидостаурина в дозах 10, 30 и 60 мг/кг/день было связано с репродуктивной токсичностью у самцов и самок крыс, У самцов дегенерация яичек и атрофия наблюдались при всех дозах, а изменения в придатках яичек (аспермия, эпидидимальный застой сперматидов, эпидидимальная олигоспермия) и подвижности, сперматозоидов, снижение количества сперматозоидов и уменьшение веса репродуктивных органов наблюдались при дозе 60 мг/кг/день. У самок наблюдались усиление резорбции, снижение частоты беременностей, количества имплантатов и живых эмбрионов при дозе 60 мг/кг/день. Подавление сперматогенеза также наблюдалось у собак при дозах ≥3 мг/кг/день. Концентрации мидостаурина в плазме у крыс при дозе 60 мг/кг/день и у собак при дозе 3 мг/кг/день примерно в 8 и 100 раз ниже терапевтического воздействия у людей при рекомендуемых дозах 50 или 100; мг два раза в день на основании AUC.
Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины
Сексуально активным женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тест на беременность в течение семи дней до начала лечения лекарственным препаратом Митикайд.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует сообщить, что исследования на животных показывают, что Митикайд вреден для развивающегося плода. Сексуально активные женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепций (методы, которые приводят к менее 1% беременностей) при использовании лекарственного препарата Митикайд и в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения лекарственным препаратом Митикайд. Женщинам, использующим гормональные противозачаточные средства, следует добавить барьерный метод контрацепции.
При применении лекарственного препарата Митикайд, а также в течение не менее 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Митикайд, мужчины должны использовать презерватив при половом акте с женщинами с репродуктивным потенциалом или беременными женщинами, чтобы избежать зачатия или нанесения вреда эмбриону или плоду.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Митикайд оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. У пациентов, получающих препарат Митикайд, отмечались случаи головокружения и пространственной дезориентации, что необходимо учитывать для оценки способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Побочные реакции
Сообщение о подозреваемых неблагоприятных эффектах
Информирование о подозрениях на побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему сбора информации.
При возникновении нежелательных явлении и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 3600365 (для Республики Беларусь) или по электронной почте на адрес drugsafety.cis@novartis.com.
ОМЛ - резюме профиля безопасности
Оценка безопасности лекарственного препарата Митикайд (50 мг два раза в день) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3 основана на рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы III. В общей сложности 717 пациентов были рандомизированы (1:1) для последовательного получения лекарственного препарата Митикайд или плацебо (в дни 8-21) в комбинации со стандартной индукцией даунорубицином (60 мг/м2 в дни 1-3)/цитарабином (200 мг/м2 в дни 1-7) и консолидацией высокими дозами цитарабина (3 г/м2 в дни 1, 3, 5) с последующей поддерживающей терапией в форме непрерывного лечения с использованием лекарственного препарата Митикайд или плацебо в соответствий с первоначальным назначением на протяжении до 12 циклов (28 дней/цикл). Общая средняя продолжительность воздействия составила 42 дня (диапазон от 2 до 576 дней) для пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд плюс стандартная химиотерапия по сравнению с 34 днями (диапазон от 1 до 465 дней) для пациентов в группе плацебо плюс стандартная химиотерапия. Для 205 пациентов (120 в группе лекарственного препарата Митикайд и 85 в группе плацебо), которые вошли в фазу поддерживающей терапии, средняя, продолжительность воздействия в рамках поддерживающей терапии составила 11 месяцев для обеих групп (от 16 до 520 дней для пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и от 22 до 381 дней в группе плацебо).
Наиболее частыми (частота возникновения ≥30%) нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии были фебрильная нейтропения, тошнота, эксфолиативный дерматит, рвота, головная боль, петехия и гипертермия. Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (частота возникновения ≥10%) были фебрильная нейтропения, лимфопения, инфекция, связанная с медицинским изделием в организме, эксфолиативный дерматит и тошнота. Серьезные НЛР наблюдались у 46,3% пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии по сравнению с 51,8% в группе плацебо и стандартной химиотерапии. Наиболее частой серьезной НЛР у пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии была фебрильная нейтропения (15,7%), и также она наблюдалась со схожей частотой в группе плацебо (15,8%).
Прекращение лечения из-за каких-либо явлений было зарегистрировано у 9,2% пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд по сравнению с 6,2% в группе плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением 3/4 степени, приводившим к прекращению приема лекарственного препарата Митикайд, был эксфолиативный дерматит (1,2%).
Случаи смерти были зарегистрированы у 4,3% пациентов в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии по сравнению с 6.3% в группе плацебо и стандартной химиотерапии. Наиболее частой причиной смерти в группе лекарственного препарата Митикайд и стандартной химиотерапии был сепсис (1,2%), и частота его возникновения была схожей в группе плацебо (1,8%).
Сводная таблица нежелательных лекарственных реакций в ходе клинических исследований при ОМЛ
В таблице 3 представлена категория частоты возникновения НЛР, о которых сообщалось в исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3. НЛР перечислены в соответствии с классом системы органов MedDRA, Внутри каждого класса системы органов НЛР ранжируются по частоте возникновения, причем в первую очередь указаны наиболее частые реакции. Кроме того, для каждой НЛР предоставляется соответствующая категория частоты возникновения согласно следующему условию (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В таблице 4 представлены ключевые отклонения лабораторных показателей из того же исследования фазы III у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3.
Таблица 3: Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в клиническом исследовании ОМЛ
| Нежелательные лекарственные реакции | Все степени | 3 /4 степени | Категория частоты возникновения | ||
|
Митикайд+ химиотерапия
n= 2291 % |
Плацебо+ химиотерапия
n= 2261 % |
Митикайд+ химиотерапия
n= 3451 % |
Плацебо+ химиотерапия
n= 2261 % |
||
| Инфекции и паразитарные инвазии | |||||
| Инфекция, связанная с медицинским изделием в организме | 24 | 17,3 | 15,7 | 9,9 | Очень часто |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 5,2 | 3,1 | 0,6 | 0,9 | Часто |
| Нейтропенический сепсис | 0,9 | 0,4 | 3,5 | 0,3 | Нечасто |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||||
| Фебрильная нейропения | 83,4 | 80,5 | 83,5 | 83,0 | Очень часто |
| Петехия | 35,8 | 27 | 1,2 | 0,6 | Очень часто |
| Лимфопения1 | 16,6 | 18,6 | 20 | 22,7 | Очень часто |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |||||
| Гиперчувствительность | 15,7 | 14,2 | 0,6 | 1,2 | Очень часто |
| Нарушения со стороны метаболизма и питания | |||||
| Гиперурикемия | 8,3 | 6,2 | 0,6 | 0,6 | Часто |
| Психиатрические нарушения | |||||
| Бессонница | 12,2 | 8 | 0 | 0,3 | Очень часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | |||||
| Головная боль | 45,9 | 38,1 | 2,6 | 3 | Очень часто |
| Обморок | 5,2 | 4,9 | 4,6 | 3 | Часто |
| Тремор | 3,9 | 1,8 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны глаз | |||||
| Отек века | 3,1 | 0,4 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны сердца | |||||
| Гипотензия | 14,4 | 15 | 5,5 | 3 | Очень часто |
| Синусовая тахикардия | 9,6 | 8 | 1,2 | 0 | Часто |
| Гипертензия | 7,9 | 5,8 | 2,3 | 0,9 | Часто |
| Перикардиальный выпот | 3,5 | 1,3 | 0,6 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны дыхания, грудной клетки и средостения | |||||
| Носовое кровотечение | 27,5 | 23,5 | 2,6 | 0,6 | Очень часто |
| Боль в гортани | 11,8 | 9,7 | 0,6 | 0,9 | Очень часто |
| Диаспноэ | 10,9 | 12,4 | 5,5 | 3,9 | Очень часто |
| Плевральный выпот | 5,7 | 3,5 | 0,9 | 0,9 | Часто |
| Назофарингит | 8,7 | 6,6 | 0 | 0 | Часто |
| Острый респираторный дистресс-синдром | 2,2 | 0,4 | 2,3 | 0,9 | Часто |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||||
| Тошнота | 83,4 | 70,4 | 5,8 | 10,1 | Очень часто |
| Рвота | 60,7 | 52,7 | 2,9 | 4,5 | Очень часто |
| Стоматит | 21,8 | 14,2 | 3,5 | 2,7 | Очень часто |
| Боль в верхней части живота | 16,6 | 14,6 | 0 | 0,3 | Очень часто |
| Геморрой | 15,3 | 10,6 | 1,4 | 0 | Очень часто |
| Аноректальный дискомфорт | 7 | 4 | 0,9 | 0 | Часто |
| Дискомфорт в животе | 3,5 | 0,9 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани | |||||
| Эксфолиантный дерматит | 61,6 | 60,6 | 13,6 | 7,5 | Очень часто |
| Гипергидроз | 14,4 | 8 | 0 | 0 | Очень часто |
| Сухая кожа | 7 | 5,3 | 0 | 0 | Часто |
| Кератит | 6,6 | 4,9 | 0,3 | 0,6 | Часто |
| Нарушения со стороны мышц и скелета и соединительной ткани | |||||
| Боль в спине | 21,8 | 15,5 | 1,4 | 0,6 | Очень часто |
| Артралгия | 14 | 8 | 0,3 | 0,3 | Очень часто |
| Боль в костях | 9,6 | 9,7 | 1,4 | 0,3 | Часто |
| Боль в конечностях | 9,6 | 8,8 | 1,4 | 0,3 | Часто |
| Боль в шее | 7,9 | 4 | 0,6 | 0 | Часто |
| Общие нарушения и состояния в месте введения | |||||
| Гипертермия | 34,5 | 35,4 | 3,2 | 2,7 | Очень часто |
| Тромбоз, связанный с катетером | 3,5 | 1,3 | 2 | 1,8 | Часто |
| Обследования | |||||
| Гиперкликимия | 20,1 | 16,8 | 7 | 5,4 | Очень часто |
| Удлиненное АЧТВ | 12,7 | 8,4 | 2,6 | 1,8 | Очень часто |
| Повышенная масса тела | 6,6 | 3,1 | 0,6 | 0,3 | Часто |
1 Для исследовательских центров в Северной Америке собирались данных о всех степенях тяжести для 13 заранее определенных нежелательных явлений, По всем остальным нежелательным явлениям собирались данные только о 3 и 4 степени тяжести. Таким образом, НЯ всех степеней тяжести обобщаются только для пациентов, находящихся за пределами Северной Америки, в то время как НЯ 3 и 4 степени обобщаются для пациентов во всех исследовательских центрах.
2 Более высокая частота возникновения при использовании лекарственного препарата Митикайд наблюдалась на этапе поддерживающей терапии, см. пункт ниже «Профиль безопасности на этапе поддерживающей терапии».
Таблица 4: Процентная доля пациентов, у которых в лабораторных показателях наблюдались ключевые отклонения 3 и 4 степени тяжести
| Ключевое отклонение лабораторного показателя |
Митикайд 50 мг два раза в день (N= 345)
Степень 3/4 % |
Плацебо
(N= 335) Степень 3/4 % | Категория частоты возникновения (на основании всех степеней) |
| Пониженное абсолютное число нейтрофилов | 85,8 | 86,9 | Очень часто |
| Пониженный гемоглобин | 78,6 | 77,6 | Очень часто |
| Повышенная аспартатаминотрансфераза (ACT) | 6,4 | 6,0 | Очень часто |
| Повышенная аланинаминотрансфераза (АЛТ) | 19,4 | 14,9 | Очень часто |
| Гиперкальциемия | 0,6 | 0,3 | Часто |
| Гипокалиемия | 13,9 | 14,3 | Очень часто |
| Гипернатриемия | 1,2 | 1,8 | Очень часто |
Профиль безопасности на этапе поддерживающей терапии
Принимая во внимание, что в таблице 3 представлена частота возникновения НЛР на протяжении всего исследования, хотя поддерживающая фаза (лекарственный препарат Митикайд отдельно или плацебо) оценивалась отдельно, наблюдалась разница в типе и степени тяжести НЛР. Общая частота возникновения НЛР на этапе поддерживающей терапии также в целом была ниже. Нежелательные лекарственные реакции во время поддерживающей фазы с разницей не менее ≥5% между группами лекарственного препарата Митикайд и плацебо были: тошнота (46,4% по сравнению с 17,9%), гипергликемия (20,2% по сравнению с 12,5%), рвота (19% по сравнению с 5,4%) и лимфопения (16,7% по сравнению с 8,9%).
Большинство зарегистрированных гематологических отклонений наблюдались во время фазы индукции и консолидации, когда пациенты получали Митикайд или плацебо в комбинации с химиотерапией. Наиболее частыми гематологическими отклонениями 3/4 степени, зарегистрированными у пациентов во время поддерживающей фазы с использованием лекарственного препарата Митикайд, были снижение абсолютного числа нейтрофилов (20,8% по сравнению с 18,9%) и лейкопения (7,5% по сравнению с 5,9%).
В целом, НЛР, о которых сообщалось во время поддерживающей фазы, имели степень интенсивности от легкой до умеренной и приводили к очень небольшому количеству прекращений приема (1,2% в группе лекарственного препарата Митикайд по сравнению с 0% в группе плацебо).
Описание избранных нежелательных лекарственных реакций
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов с ОМЛ во время поддерживающей фазы наблюдались тошнота и рвота легкой степени. Они хорошо регулировались поддерживающими профилактическими лекарственными препаратами и привели к прекращению лечения у 2 пациентов, по одному в каждой группе лечения.
Распространённый СМ - резюме профиля безопасности
Безопасность лекарственного препарата Митикайд (100 мг два раза в день) в качестве единственного агента у пациентов с запущенным СМ была оценена у 142 пациентов в двух открытых, многоцентровых исследованиях с одной группой. Средняя продолжительность воздействия лекарственного препарата Митикайд составляла 11,4 месяцев (диапазон: от 0 до 81 месяца).
Наиболее частыми НЛР (частота возникновения ≥30%) были тошнота, рвота, диарея, периферические отеки и утомляемость. Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (частота возникновения ≥6%) были утомляемость, сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения и диарея. Наиболее частыми негематологическими лабораторными отклонениями (частота возникновения ≥30%) были повышение уровня глюкозы, повышение общего билирубина, повышение уровня липазы, повышение уровня ACT и повышение уровня АЛТ, в то время как наиболее частыми гематологическими лабораторными отклонениями (частота возникновения ≥25%) были снижение абсолютного числа лимфоцитов и нейтрофилов. Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей степени 3/4 (частота возникновения ≥10%) были снижение абсолютного числа лимфоцитов, снижение абсолютного числа нейтрофилов, повышение уровня глюкозы и повышение уровня липазы.
Изменения дозы (прерывание или коррекция) из-за НЛР были зафиксированы у 31% пациентов. Наиболее частыми НЛР, которые привели к изменению дозы (частота возникновения ≥5%), были тошнота, и рвота.
Нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения, наблюдались у 23,9% пациентов. Наиболее частыми НЯ, приведшими к прекращению лечения, были события, связанные с ЖКТ (5,6%).
Смерть наступила у 18,3% пациентов. Наиболее частыми причинами смерти были прогрессирование болезни и сепсис.
Сводная таблица нежелательных реакций из клинических исследований при распространённом СМ
В таблице 5 представлена категория частоты возникновения НЛР на основе объединенных данных из двух исследований у пациентов с распространённым СМ. НЛР перечислены в соответствии с классом системы органов MedDRA. Внутри каждого класса системы органов нежелательные реакции ранжируются по частоте возникновения, причем в первую очередь указаны наиболее частые реакции. Кроме того, для каждой НЛР предоставляется соответствующая категория частоты возникновения согласно следующему условию (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10,000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В таблице 6 представлены ключевые отклонения лабораторных показателей, основанные на объединенных данных из двух исследований у пациентов с распространенным СМ.
Таблица 5: Нежелательные лекарственные реакции, сообщаемые в исследованиях при распространённом СМ
| Нежелательная лекарственная реакция |
Митикайд (100 мг два раза в день)
N= 142 | Категории частоты возникновения | ||
|
Все степени
% |
Степень 3
% |
Степень 4
% |
||
| Инфекции и паразитарные инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 13 | 2,1 | 0,7 | Очень часто |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 | 1,4 | 0 | Очень часто |
| Пневмония | 8,5 | 7,0 | 0 | Часто |
| Сепсис | 7,7 | 2,1 | 5,6 | Часто |
| Бронхит | 5,6 | 0 | 0 | Часто |
| Герпес ротовой полости | 4,9 | 0 | 0 | Часто |
| Цистит | 4,2 | 0 | 0 | Часто |
| Синусит | 4,2 | 0,7 | 0 | Часто |
| Рожистое воспаление | 3,5 | 1,4 | 0 | Часто |
| Опоясывающий герпес | 3,5 | 0,7 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Фебрильная нейропения | 7,7 | 6,3 | 0,7 | Часто |
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||||
| Гиперчувствительность | 2,1 | 0 | 0 | Часто |
| Анафилактический шок | 0,7 | 0 | 0,7 | Очень часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Нарушения со стороны нервной системы | 26 | 1,4 | 0 | Очень часто |
| Головная боль | 13 | 0 | 0 | Очень часто |
| Головокружение | 7 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушение внимания | 6,3 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны ушей и лабиринта | ||||
| Вертиго | 4,9 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны сосудов | ||||
| Гипотензия | 9,2 | 2,1 | 0 | Часто |
| Гематома | 6,3 | 0,7 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны дыхания, грудной клетки и средостения | ||||
| Диспноэ | 18 | 4,2 | 1,4 | Очень часто |
| Кашель | 16 | 0,7 | 0 | Очень часто |
| Плевральный выпот | 13 | 4,2 | 0 | Очень часто |
| Носовое кровотечение | 12 | 2,1 | 0,7 | Очень часто |
| Боль в ротоглотке | 4,2 | 0 | 0 | Часто |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Тошнота | 82 | 4,9 | 0,7 | Очень часто |
| Рвота | 68 | 4,9 | 0,7 | Очень часто |
| Диарея | 51 | 6,3 | 0 | Очень часто |
| Запор | 29 | 0,7 | 0 | Очень часто |
| Диспепсия | 5,6 | 0 | 0 | Часто |
| Желудочно-кишечное кровоизлияние | 4,2 | 2,8 | 0,7 | Часто |
| Общие нарушения и состояния в месте введения | ||||
| Периферический отек | 35 | 3,5 | 0 | Очень часто |
| Утомляемость | 31 | 7,0 | 1,4 | Очень часто |
| Гипертермия | 27 | 4,2 | 0 | Очень часто |
| Астения | 4,9 | 0 | 0,7 | Часто |
| Зябкость | 4,9 | 0 | 0 | Часто |
| Отек | 4,2 | 0,7 | 0 | Часто |
| Обследования | ||||
| Повышенная масса тела | 5,6 | 2,8 | 0 | Часто |
| Травма, отравление и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур | ||||
| Контузия | 6,3 | 0 | 0 | Часто |
| Падение | 4,2 | 0,7 | 0 | Часто |
В таблице 6 представлена частота отклонений лабораторных показателей, о которых сообщалось в исследованиях при распространённом СМ.
Таблица 6: Процентная доля пациентов с ключевыми отклонениями лабораторных показателей в исследования запущенного СМ
|
Митикайд (100 мг два раза в день)
N= 142 | |||
| Ключевое отклонение лабораторного показателя |
Степень 3
% |
Степень 4
% | Категория частоты возникновения (на основании всех степеней) |
| Повышенный уровень глюкозы ⃰ | 18,3 | 0,7 | Очень часто |
| Пониженное абсолютное число нейтрофилов | 15,5 | 11,3 | Очень часто |
| Пониженное абсолютное число лимфоцитов | 38,7 | 7,0 | Очень часто |
| Повышенная аспартатаминотрансфераза (АСТ) | 2,1 | 0,7 | Очень часто |
| Повышенная аланинаминотрансфераза | 3,5 | 0 | Очень часто |
| Повышенный общий билирубин | 4,9 | 0 | Очень часто |
| Повышенный уровень амилазы | 4,2 | 2,8 | Очень часто |
| Повышенный уровень липазы | 14,8 | 2,8 | Очень часто |
| ⃰ после еды |
|||
Описание избранных нежелательных лекарственных реакций
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
В популяции пациентов с запущенным СМ 17 (12%) пациентам скорректировали дозу, или они прервали ее прием из-за тошноты, 13 (9,2%) из-за рвоты и 7 (4,9%) из-за диарей. Частота прекращения лечения была низкой: 3 (2,1%) пациента прекратили лечение из-за тошноты, 2 (1,4%) пациента прекратили лечение из-за рвоты и 1 (0,7%) пациент прекратил лечение из-за диареи. Большинство событий наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения и хорошо регулировались поддерживающими профилактическими лекарственными препаратами.
Передозировка
Клинический опыт передозировки мидостаурина у человека очень ограничен.
Прием однократной дозы мидостаурина до 600 мг показал приемлемый уровень переносимости. В случае передозировки необходимо начать общие поддерживающие лечебные мероприятия.
Форма выпуска и упаковка
Капсулы 25 мг.
По 4 капсулы в блистер из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. По 2 картонные пачки в мультиупаковку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке производителя (блистер в упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту врача.
Производитель:
Производство готовой лекарственной формы:
Catalent Germany Eberbach GmbH, Gammelsbacher Str.2, 69412 Eberbach, Germany/ Каталент Германия Эбербах ГмбХ, Гаммельсбахер Штрассе 2, 69412 Эбербах, Германия
Первичная упаковка, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества:
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Stembeisstrasse 1 and 2, 73614 Schorndorf, Germany/ Каталент Германия Шорндорф ГмбХ, Штайнбайсштрассе 1 и 2, Шорндорф, 73614, Германия
Держатель регистрационного удостоверения:
Novartis Overseas Investments AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland/
Новартис Оверсиз Инвестментс АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель,
Швейцария.
