Митикайд: инструкция по применению

1 капсула содержит:

Действующее вещество: мидостаурин 25 мг;

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, макрогол 400, этанол, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, альфа-токоферол;

Оболочка капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (EI71), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), вода очищенная;

Состав чернил красных: кармин красный (Е120), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль.

Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью «РКС NVR» красного цвета.

Содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до очень темно-желтого, или до очень темного зеленовато- желтого цвета.

Противоопухолевое средство. Ингибитор протеинкиназы.

Код ATX: L01XE39.

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT киназы. Мидостаурин ингибирует сигнал рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Ингибирование мидостаурицом и дикого D816V, и мутантного гена KIT приводит к вмешательству в передачу аберрантного сигнала KIT киназой. Мидостаурин также ингибирует пролиферацию, выживаемость тучных клеток и высвобождение гистамина. Кроме того, он ингибирует и другие рецепторные тирозинкиназы, такие как PDGFR или VEGFR2, а также представителей семейства серинтреониновых киназ - протеинкиназы С (РКС). Мидостаурин связывается с каталитическим доменом этих киназ и ингибирует митогенные сигналы факторов роста в клетках, что приводит к остановке их роста.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция

Абсорбция мидостаурина после приема внутрь происходит быстро, при этом время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) общей радиоактивности наблюдается через 1-3 часа после приема дозы. У здоровых: пациентов степень абсорбции мидостаурина (площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)) была увеличена в среднем на 22% при приеме мидостаурина совместно со стандартной пищей и, в среднем, на 59% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Максимальная концентрация мидостаурина (C_max) снижалась на 20% при приеме со стандартной пищей и на 27% - с пищей с высоким содержанием жиров или натощак. Время до пиковой концентрации также удлинялось в присутствии стандартной пищи или пищи с высоким содержанием жиров (медиана T_max 2,5-3 часа). В клинических исследованиях мидостаурин принимался совместно с легкой пищей, для уменьшения проявлений тошноты и рвоты. Пациентам рекомендуется, принимать мидостаурин совместно с пищей.

Распределение

Мидостаурин имеет высокое среднее геометрическое кажущегося объема распределения в терминальной фазе (Vz/F) - 98,9 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме крови. По результатам данных in vitro мидостаурин связывается с белками плазмы крови (более 98%).

Метаболизм

Мидостаурин в основном метаболизируется путём окисления, с участием изофермента CYP3A4. Основные компоненты плазмы включали мидостаурин и два основных активных метаболита CGP62221 и CGP52421 составляют 27,7 ± 2,7% и 37,97 ± 6,6% соответственно от общей экспозиции в плазме крови.

О-деметилирование, окисление в бензольном кольце, окисление в пирролидининовом кольце, гидролиз амидной связи и N-деметилирование - основные пути метаболизма у человека, которые приводят к образованию 16 метаболитов. Изоферменты CYP1A1, CYP3A4 и CYP3A5 способны метаболизировать как CGP62221, так и CGP52421, при этом CYP3A4 вносит основной вклад в клиренс этих активных метаболитов.

Выведение

На основании исследования однократной дозы средний конечный период полувыведения мидостаурина, CGP62221 и CGP52421 в плазме составляет приблизительно 20,3, 33,4 и 495 часов. Результаты исследования баланса массы человека показывают, что выведение с калом является основным путем выведения (78% дозы) и в основном в виде метаболитов (73% дозы), тогда как неизмененный мидостаурин составляет 3% дозы.

Только 4% дозы выводится с мочой. По крайней мере, 16 радиоактивно меченных метаболитов были охарактеризованы и количественно определены в выделениях. В кале преобладающим метаболитом был: Р29.6В (26,7%). В моче преобладающим метаболитом был Р6В (гиппуровая кислота).

Линейность / нелинейность

Мидостаурин и его метаболиты не показали значительного отклонения от дозопропорциональности после приема однократной дозы в диапазоне от 25 мг до 100 мг. Однако, после приема нескольких доз в диапазоне от 50 мг до 225 мг в день, было зарегистрировано меньшее увеличение концентраций, чем дозопропорциональное.

После приема внутрь нескольких доз, мидостаурин продемонстрировал фармакокинетику, зависящую от времени с начальным увеличением концентрации в плазме крови в течение первой недели (пик C_min), после чего концентрация снижалась до равновесного состояния, примерно через 28 дней. Хотя точный механизм снижения концентрации мидостаурина не ясен, возможно, это связано с индукцией изофермента CYP3A4. Фармокинентика метаболита CGP52421 увеличивалась до 9 раз у пациентов с ОМЛ по сравнению с мидостаурином после месяца лечения.

- Впервые выявленный положительный, по FLT3-мутации острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у взрослых в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией антрациклинами и консолидирующей химиотерапией цитарабином с последующей поддерживающей монотерапией.

- Лечение агрессивного системного мастоцитоза, системного мастоцитоза, ассоциированного с гематологическим неопластическим заболеванием, или тучноклеточного лейкоза у взрослых пациентов.

Лечение препаратом Митикайд должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой терапии.

Митикайд следует принимать внутрь, два раза в день с интервалом 12 часов. Препарат следует принимать с пищей во избежание тошноты (см. раздел «Фармакологические свойства»/ Фармакокинетические свойства).

Следует назначать профилактическую противорвотную терапию в соответствии с локальными медицинскими рекомендациями с учетом переносимости терапии пациентом.

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует открывать, раздавливать или жевать.

При пропуске приема препарата необходимо принять только следующую дозу и не принимать пропущенную.

В случае возникновения рвоты, на следует принимать дополнительную дозу препарата, только следующую по схеме дозу.

Рассмотрите возможность интервальной оценки интервала QT с помощью ЭКГ, в случае, если Митикайд принимается одновременно с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT.

Общие рекомендации по приему препарата

Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)

Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг два раза в день.

Митикайд назначают на 8-21 день стандартной индукционной и консолидационной химиотерапии и далее для пациентов, у которых достигнут полный ответ, ежедневно два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии до возникновения рецидива, до 12 циклов по 28 дней каждый. Мидостаурин не должен применяться в качестве монопрепарата при индукционной и консолидационной химиотерапии. У пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), препарат Митикайд следует отменить за 48 часов до начала кондиционирования перед ТСК.

Пациенты с распространенным системным мастоитозом (СМ)

Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 100 мг два раза в день.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при остром миелоидном лейкозе (ОМИ)

Рекомендации по коррекции режима дозирования препарата Митикайд у пациентов с острым миелоидным лейкозом приведены в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендации по коррекции режима дозирования и прекращению лечения лекарственным препаратом Митикайд у пациентов с ОМЛ

Критерии	Дозирование лекарственного препарата Митикайд
Легочные инфильтраты 3/4 степени	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до конца цикла. Возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в той же дозе, когда инфильтрат уменьшится до степени ≤1.
Другие виды негематологической токсичности 3/4 степени	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока токсичность, которая считается возможно связанной с лекарственным препаратом Митикайд, не перейдет в степень ≤2, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд.
На этапе поддержания: нейтропения 4-ой степени (АЧН <0,5 х 109/л)	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока показатель АЧН не будет составлять ≥1,0 х 109/л, затем возобновить прием Лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день. Если нейтропения (АЧН <1,0 х 109/л) сохраняется в течение >2 недель, и есть подозрение, что она связана с лекарственным препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд.
АЧН: абсолютное число нейтрофилов

Изменения дозы при распространенном СМ

Рекомендаций по изменению дозы лекарственного препарата Митикайд у пациентов с распространённым СМ представлены в таблице 2.

Таблица 2: Рекомендации по прерыванию приема, уменьшению и прекращению приема доз лекарственного препарата Митикайд у пациентов с распространённым СМ

Критерии	Дозирование лекарственного препарата Митикайд
АЧН <1,0 х 109/л у пациентов, у которых на исходном уровне не было нейтропении тяжелой степени	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не будет составлять ≥1,5 х 109/л, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два раза в день. В случае рецидива АЧН <1,0 х 109/л, который предположительно связан с лекарственным препаратом Митикайд, прекратить прием лекарственного препарата Митикайд.
Гемоглобин менее 8 г/дл, связанный с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов без MCL, или угрожающая жизни анемия, связанная с лекарственным препаратом Митикайд, у пациентов с исходным значением гемоглобина 8-10 г/дл	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд тех пор, пока уровень гемоглобина не станет больше или равен 8 г/дл, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, увеличить дозу до 100 мг два раза в день. Прекратить прием, если низкий гемоглобин сохраняется более 21 дня, и есть подозрение, что он связан с лекарственным препаратом Митикайд.
Тошнота и/или рвота 3/4 степени, несмотря на оптимальную противорвотную терапию	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд на 3 дня (6 доз), затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, постепенно увеличить дозу до 100 мг два раза в день.
Другие виды негематологической токсичности степени 3/4	Прервать прием лекарственного препарата Митикайд до тех пор, пока событие не разрешится до степени ≤2, затем возобновить прием лекарственного препарата Митикайд в дозе 50 мг два раза в день и, если переносится пациентом, увеличить дозу до 100 мг два раза в день.
АЧН: абсолютное число нейтрофилов Степень тяжести СТСАЕ: 1 степень = легкие симптомы; 2 = умеренные, 3 = тяжелые симптомы; 4 = угрожающие жизни симптомы

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции, почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические данные по применению препарата, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ограничены.

Данные по применению препарата Митикайд у пациентов с терминальной стадией заболевания почек отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции Печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется.

Клинические исследования у пациентов с тяжелыми: нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не завершены.

Пожилые пациенты

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности»).

Пациенты детского возраста

Митикайд не следует использовать в комбинации с интенсивными режимами комбинированной химиотерапии у детей с ОМЛ, включая антрациклины, флударабин и цитарабин (см. раздел «Особые предупреждения и меры предосторожности».