Мирзатен: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 30 мг содержит
Активное вещество: миртазапин, 30 мг
Вспомогательные вещества: целлактоза, натрия крахмалгликолят, крахмал прежелатинированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), тальк, макрогол 6000.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 45 мг содержит
Активное вещество: миртазапин, 45 мг
Вспомогательные вещества: целлактоза, натрия крахмалгликолят, крахмал прежелатинированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки с насечкой на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 45 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Антидепрессант.
Код ATX [N06AX11].

Фармакодинамика
Миртазапин является антагонистом пресинаптических α2-рецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергической передачи нервных импульсов реализуется только через серотониновые 5-НТ1-рецепторы, поскольку 5-НТ2- и 5-НТЗ-рецепторы блокируются миртазапином. Предполагается, что в проявлении антидепрессивной активности препарата участвуют оба пространственных энантиомера: S(+)- энантиомер блокирует α2-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы, a R(-)-энантиомер блокирует 5-НТ3-рецепторы.
Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к Н1-гистаминовым рецепторам. Препарат практически не имеет антихолинергического действия и в терапевтических дозах не оказывает существенного влияния на сердечно-сосудистую систему.
Педиатрическая популяция
В рамках двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований детей в возрасте от 7 до 18 лет с выраженным депрессивным расстройством (n = 259) с использованием адаптируемой дозы препарата в течение первых 4 недель (15-45 мг миртазапина), а затем фиксированной дозы (15, 30 или 45 мг миртазапина) на протяжении еще 4 недель, не удалось продемонстрировать значительных различий между миртазапином и плацебо в отношении первичных и всех вторичных конечных точек. Значительное увеличение массы тела (≥ 7%) наблюдалось у 48,8% субъектов, принимавших миртазапин, по сравнению с 5,7% пациентов в группе плацебо. Также часто наблюдалась крапивница (11,8% по сравнению с 6,8%) и гипертриглицеридемия (2,9% по сравнению с 0%).
Фармакокинетика
После перорального приема препарата действующее вещество миртазапин быстро и хорошо всасывается (биодоступность около 50%), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 часа. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч; время от времени регистрировался более длительный период полувыведения, до 65 часов, а более короткий период полувыведения отмечался у молодых мужчин.
Период полувыведения препарата достаточно длителен, чтобы оправдать прием препарата раз в сутки. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня, после чего дальнейшего накопления препарата не происходит. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические параметры миртазапина характеризуются линейной дозозависимостью. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата.
Миртазапин интенсивно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. In vitro данные микросом печени человека продемонстрировали, что ферменты системы цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, тогда как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилированный метаболит является фармакологически активным и, по-видимому, имеет тот же фармакокинетический профиль, что и исходное соединение.
Клиренс миртазапина может быть понижен в результате почечной или печеночной недостаточности.

Лечение эпизодов тяжелых депрессивных расстройств.

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.
Таблетку 30 мг можно делить на две равные части.
Взрослые
Эффективная суточная доза находится в диапазоне между 15 и 45 мг; начальная доза – 15 мг (половина таблетки в 30 мг) или 30 мг в сутки.
Как правило, эффект миртазапина развивается через 1-2 недели лечения. Лечение с применением достаточной дозы должно дать положительные результаты в течение 2-4 недель. При недостаточном терапевтическом эффекте доза может быть увеличена до максимальной. Если в течение 2-4 недель лечения терапевтического эффекта не отмечается, лечение следует прекратить.
Пожилые пациенты
Рекомендуемая доза та же, что и для взрослых. Для достижения удовлетворительного эффекта и обеспечения безопасности, увеличение дозы у пожилых пациентов следует проводить под тщательным врачебным контролем.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет
Мирзатен не следует применять у детей и подростков до 18 лет, поскольку эффективность его в рамках двух краткосрочных клинических испытаний установлена не была, а также из соображений безопасности.
Почечная недостаточность
Клиренс миртазапина у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени может быть понижен (клиренс креатинина < 40 мл / мин). Это должно быть принято во внимание при назначении Мирзатена у этой категории пациентов.
Печеночная недостаточность
Клиренс миртазапина у пациентов с печеночной недостаточностью может быть понижен. Это должно быть принято во внимание при назначении Мирзатена у этой категории пациентов, особенно при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку действие препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 часов и, следовательно, Мирзатен подходит для применения один раз в сутки. Суточную дозу препарата желательно принимать за один прием, перед сном. Также возможен прием двумя дробными дозами (один раз утром и один раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь).
Пациенты с депрессией должны проходить лечение в течение достаточного периода времени, составляющего по меньшей мере 6 месяцев, чтобы убедиться, что симптомы заболевания исчезли.
Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно, чтобы избежать абстинентного синдрома

У пациентов с депрессией выявляется целый ряд симптомов, которые связаны с самой болезнью. Именно поэтому иногда трудно определить, какие симптомы являются следствием самой болезни, а какие являются результатом лечения Мирзатеном.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, развивающимися у более чем 5% пациентов, получавших миртазапин в рамках рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний (см. ниже), были сонливость, седативный эффект, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита, головокружение и утомляемость.
Все рандомизированные плацебо-контролируемые исследования на пациентах (в том числе с иными заболеваниями, нежели тяжелое депрессивное расстройство), были проанализированы на предмет развития нежелательных реакций на миртазапин. С использованием мета-анализа было проведено 20 исследований с запланированной продолжительностью лечения до 12 недель, включавших 1501 пациента (134 человеко-года), получавших дозы миртазапина до 60 мг и 850 пациентов (79 человеко-лет), получавших плацебо. Продленные фазы этих испытаний были исключены из анализа, чтобы сохранить сопоставимость с плацебо.
В таблице 1 приведены классифицированные по частоте возникновения нежелательные реакции, которые в рамках клинических испытаний при лечении миртазапином развивались со статистически значимо большей частотой, по сравнению с применением плацебо, дополненные нежелательными реакциями, описанными в спонтанных сообщениях. Частота возникновения нежелательных реакций из спонтанных сообщений исходит из показателей частоты их возникновения в рамках клинических испытаний. Частота возникновения нежелательных реакций из спонтанных сообщений, для которых не наблюдалось соответствующих нежелательных явлений при применении миртазапина в рамках рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на пациентах, классифицировалась как «не установленная».
Таблица 1. Нежелательные реакции на миртазапин

Системно-органный класс	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)	Частота возникновения не установлена
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы					Угнетение функции костного мозга (гранупоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения)  Эозинофилия
Нарушения со стороны эндокринной системы					Неадекватная секреция антидиуретического гормона
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Повышение массы тела1 Усиление аппетита1				Гипонатриемия
Нарушения психики		Необычные сновидения Спутанность сознания Тревожность2, 5 Бессонница3, 5	Ночные кошмары2 Маниакальное состояние Возбужденное состояние2 Галлюцинации Психомоторное возбуждение (вкл. акатизию, гиперкинезию)	Агрессивность	Суицидальное мышление6 Суицидальное поведение6
Нарушения со стороны нервной системы	Сонливость1, 4 Седативный эффект1, 4 Головная боль2	Вялость1 Головокружение Тремор	Парестезия2 Синдром беспокойных ног Обморок	Миоклонические судороги	Судороги (кровоизлияния) Серотониновый синдром Оральная парестезия Расстройство артикуляции
Нарушения со стороны сосудов		Ортостатическая гипотензия	Гипотензия2
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Сухость во рту	Тошнота3 Диарея2 Рвота2	Оральная гинестезия		Отек рта Повышенное слюноотделение
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей				Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Экзантема2			Синдром Стивенса-Джонсона Буллезный дерматит Полиморфная эритема Токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Боль в суставах Боль в мышцах Боль в спине1
Общие расстройства  и нарушения в месте введения		Периферический отек1 Утомляемость			Сомнамбулизм

¹ В рамках клинических испытаний эти явления развивались при лечении миртазапином со статистически значимой большей частотой по сравнению с применением плацебо.
² В рамках клинических испытаний эти явления развивались более часто во время лечения плацебо, нежели чем при использовании миртазапина, однако эта большая частота не была статистически значимой.
³ В рамках клинических испытаний эти явления развивались при лечении плацебо со статистически значимой большей частотой по сравнению с применением миртазапина.
⁴ N.B.: снижение дозы обычно не приводит к меньшей сонливости / седативному эффекту, но может поставить под угрозу эффективность антидепрессантов.
⁵ После лечения антидепрессантами в целом могут развиться или обостриться тревожность и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии). При лечении миртазапином развитие или обострение тревоги и бессонницы не регистрировалось.
⁶ Случаи возникновения суицидального мышления и суицидального поведения регистрировались в ходе терапии миртазапином или сразу после прекращения лечения.
По данным клинических лабораторных исследований, в рамках клинических испытаний, наблюдалось преходящее увеличение активности трансаминаз и гамма-глутамилтрансферазы (впрочем частота возникновения связанных с этим нежелательных явлений при применении миртазапина не была статистически значимо большей по сравнению с использованием плацебо).
Педиатрическая популяция
В ходе клинических испытаний у детей наблюдались главным образом следующие нежелательные явления: увеличение массы тела, крапивница и гипертриглицеридемия.
Классовые эффекты
Эпидемиологические исследования, проведенные на пациентах в возрасте 50 лет и старше, выявили повышенный риск возникновения переломов костей при терапии селективными ингибиторам обратного захвата серотонина и трициклическими антидепрессантами. Механизм не известен.