Мирена: инструкция по применению

Активное вещество: левоноргестрел 52 мг

Вспомогательное вещество: полидиметилсилоксановый эластомер 52 мг

Состав приведен на одну внутриматочную терапевтическую систему.

ВМС помещена в трубку проводника.

Система состоит из белой или почти белой гормонально-эластомерной сердцевины, помещенной на Т-образном корпусе и покрытой непрозрачной мембраной, регулирующей высвобождение левоноргестрела. Т-образный корпус снабжен петлей на одном конце и двумя плечами на другом. К петле прикреплены нити для удаления системы. Система и проводник свободны от видимых примесей.

Пластиковая внутриматочная терапевтическая система, содержащая прогестаген. Код АТХ G02BA03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Левоноргестрел является прогестагеном с антиэстрогенным действием и используется в гинекологии различным образом: как прогестагенный компонент в гормональной терапии, в комбинированных пероральных контрацептивах и в низкодозированных пероральных контрацептивах, содержащих только прогестаген, и в субдермальных имплантатах. Мирена® высвобождает левоноргестрел непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в очень низкой суточной дозе, так как гормон высвобождается непосредственно в целевой орган. Таким образом, концентрации в плазме ниже, чем при использовании любого другого контрацептивного метода.

Мирена® оказывает главным образом местное прогестагенное действие. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии предотвращают синтез эндометриального эстрогена и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрогену и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении Мирены® наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки. Кроме того, местная среда матки и маточные трубы сильно ингибируют подвижность и функцию сперматозоидов, препятствуя оплодотворению. О некоторых женщин происходит угнетение овуляции.

Эффективность контрацепции Мирены® была исследована в пяти крупных клинических исследованиях, в которых приняли участие 3 330 женщин, использующих Мирену®. Показатель неэффективности (индекс Перля) составил примерно 0,2% в течение первого года, и кумулятивный показатель неэффективности составил примерно 0,7% в течение 5 лет. Данный показатель неэффективности также включает случаи наступления беременности после необнаруженной экспульсии и перфораций. Подобная эффективность контрацепции наблюдалась в крупном постмаркетинговом исследовании, в котором участвовали 17 000 женщин, использующих Мирену®. Так как использование Мирены® не требует ежедневного приема, частота наступления беременности при "обычном использовании" подобна таковой, наблюдаемой в контролируемых клинических исследованиях (идеальное использование).

При определении переносимости по показателю продолжения использования препарата, использование Мирены® переносилось также хорошо, как и использование медьсодержащих внутриматочных систем. Частота продолжения дальнейшего использования после первого года составляет примерно 80%.

Использование Мирены® не оказывает влияния на будущую фертильность. После удаления системы фертильность возвращается на предыдущий уровень, как и у женщин, не использующих контрацепцию. Примерно у 80% женщин, которые удалили Мирену® по причине желания забеременеть, наступала беременность в течение 12 месяцев после удаления системы.

Изменения в характере менструаций являются следствием прямого действия левоноргестрела на эндометрий, и не регулируется функцией яичников. Четкой взаимосвязи между характером выделений и развитием фолликулов, уровнями эстрадиола и прогестерона у женщин с различными менструальными циклами, не прослеживается. В процессе инактивации пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление «мажущих» кровянистых выделений в течение первых месяцев использования. Впоследствии выраженное подавление эндометрия приводит к сокращению продолжительности и объема менструального кровотечения во время использования Мирены®. Скудные менструации часто переходят в олигоменорею или аменорею. При этом функция яичников и уровень эстрадиола в крови остаются нормальными, даже при развитии аменореи.

Мирена® была разработана специально для женщин, нуждающихся в долгосрочной эффективной контрацепции. Ее также можно успешно использовать при лечении меноррагии. У женщин с меноррагией объем менструального кровотечения снижается на 62 - 94% в течение первых трех месяцев использования и на 71 - 95% в течение шести месяцев использования. В сравнении с абляцией или резекцией эндометрия, препарат Мирена® имеет такую же эффективность в уменьшении объема менструального кровотечения на срок до двух лет. При меноррагии, вызванной подслизистой фибромиомой, эффект от лечения менее выражен. Подобно оральным контрацептивам, Мирена® облегчает также выраженность дисменорреи.

Влияние Мирены® на лечение меноррагии и профилактики гиперплазии эндометрия при заместительной терапии эстрогенами основано на действии левоноргестрела на эндометрий, предотвращающем пролиферацию эндометрия. В ходе 12-месячного исследования не сообщалось о гиперплазии эндометрия. Подобное предупреждение пролиферации было достигнуто у пациенток, использующих эстроген перорально, трансдермально или подкожно. Количество левоноргестрела, высвобождаемого Миреной®, является достаточным для предотвращения пролиферации эндометрия в течение пяти лет.

Мирена® была также эффективна в предотвращении гиперплазии эндометрия, как и пероральное либо трансдермальное применение эстрогена. Наблюдаемая частота развития гиперплазии в ходе монотерапии эстрогеном составляет до 20%. В клинических исследованиях с общим количеством 634 пациенток, применяющих Мирену®, в перименопаузальном и постменопаузальном периоде, не сообщалось о гиперплазии в течение периода наблюдения в пределах от одного до пяти лет.

Фармакокинетика

Левоноргестрел высвобождается местно в полость матки. Расчетные показатели высвобождения in vivo для разных временных точек приведены в Таблице 3.

Таблица 3: Расчетные скорости высвобождения in vivo препарата Мирена®:

Время	Расчетные показатели выделения in vivo [микрограммы/24 часа]
В день введения	20
1 год после введения	18
5 лет после введения	10
Среднее за 5 лет	15

Абсорбция

Согласно исследованиям сывороточных концентраций, выделение левоноргестрела в полость матки начинается сразу после введения Высвобожденный левоноргестрел обладает абсолютной системной доступностью.

После введения Мирены® левоноргестрел обнаруживается в сыворотке через 1 час. Максимальная концентрация достигается в течение 2 недель после введения. По мере снижения скорости высвобождения концентрация левоноргестрела в сыворотке снижается. У женщин репродуктивного возраста с массой тела более 55 кг средняя концентрация уменьшается с 206 пг/мл (от 25 до 75 процентилей: 151-264 пг/мл) через 6 месяцев до 194 пг/мл (146-266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113-161 пг/мл) через 60 месяцев.

Высокое местное лекарственное воздействие в полости матки важно для местного эффекта Мирены® на эндометрий, что приводит к сильному градиенту концентрации через эндометрий к миометрию (градиент по направлению от эндометрия к миометрию > 100 раз) и к низким концентрациям левоноргестрела в сыворотке (градиент по направлению от эндометрия к сыворотке > 1 000 раз).

По причине низких уровней лекарственного препарата в плазме системные эффекты прогестагена минимальны.

Распределение

Фармакокинетика левоноргестрела широко изучена и опубликована в литературе. Левоноргестрел с пероральным введением быстро и полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 90%. Левоноргестрел связывается неспецифично с сывороточным альбумином и специфично с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% от общей концентрации левоноргестрела в сыворотке присутствует в виде свободного стероида. Левоноргестрел связывается с высоким сродством с ГСПГ. Соответственно, изменения концентрации ГСПГ в сыворотке приводят к увеличению (при более высоких концентрациях ГСПГ) или уменьшению (при более низких концентрациях ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке. Концентрация ГСПГ снижается в среднем примерно на 20-30% , в течение первого месяца после введения Мирены®, остается стабильной в течение первого года использования, и впоследствии немного увеличивается. Средний кажущийся объем распределения левоноргестрела составляет около 106 литров.

Показано, что масса тела и концентрация ГСПГ в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. при низкой массе тела и/или высокой концентрации ГСПГ концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37-55 кг) средняя концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше, чем обычно.

У женщин в постменопаузе, использующих Мирену® одновременно с не пероральным приемом эстрогенов, средняя концентрация левоноргестрела в сыворотке снижается с 257 пг/мл (25-го по 75-й перцентили: от 186 пг/мл до 326 пг/мл) в течение 12 месяцев до 149 пг/мл (от 122 пг/мл до 180 пг/мл) через 60 месяцев. При использовании Мирены® одновременно с пероральным эстрогеном концентрация левоноргестрела в сыворотке крови через 12 месяцев увеличивается примерно до 478 пг/мл (от 341 пг/мл до 655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза ГСПГ пероральным приемом эстрогена.

Биотрансформация

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными метаболическими путями являются редукция Δ4-3-оксо группы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. Кроме того, CYP3A4 участвует в окислительном метаболизме левоноргестрела. Однако имеющиеся данные in vitro позволяют предположить, что данный метаболический путь незначителен для левоноргестрела, по с равнению с редукцией и конъюгацией.

Элиминация

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1,0 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с фекалиями и мочой в равных количествах. Период полувыведения, главным образом, представлен метаболитами, составляет около 1 дня.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую, в свою очередь, оказывают влияние эстрогены и андрогены. Снижение концентрации ГСПГ приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке, что указывает на нелинейную фармакокинетику левоноргестрела относительно времени. С учетом преимущественно местного действия Мирены®, никакого влияния на эффективность Мирены® не ожидается.

Доклинические данные безопасности

На основании данных стандартных исследований по фармакологической безопасности, фармакокинетике и токсичности, включая генотоксичность и канцерогенный потенциал левоноргестрела, не выявлено особой опасности для человека. Левоноргестрел представляет собой широко используемый прогестаген с известной антиэстрогенной активностью. Профиль безопасности после системного применения хорошо документирован. Исследования у обезьян с внутриматочной подачей левоноргестрела, проведенные в течение 9-12 месяцев, подтвердили местную фармакологическую активность с высокой местной переносимостью и с отсутствием признаков системной токсичности. После внутриматочного введения левоноргестрела эмбриотоксичность у кроликов не наблюдалась.

Оценка безопасности эластомерных компонентов гормонального резервуара, полиэтиленовых и полипропиленовых материалов продукта и комбинации эластомера и левоноргестрела, на основании оценки генетической токсикологии в испытательных системах in vitro и in vivo, а также испытаний на биосовместимость, проведенных на мышах, крысах, морских свинках, кроликах и испытательных системах in vitro, не выявила бионесовместимость.

Контрацепция.

Лечение идиопатической меноррагии

Профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами.

Мирена® вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение пяти лет.

Мирена® должна вводиться только специалистами здравоохранения, имеющими опыт работы с данной ВМС или хорошо обученный выполнению данной процедуры.

Использование Мирены® в качестве контрацептива

Мирена® вводится в полость матки в период менструального кровотечения, в течение семи дней от начала менструации. Мирену® можно заменить на новую систему в любой день менструального цикла. Мирена® также может быть установлена после аборта.

Установку в послеродовом периоде следует проводить только после полной инволюции матки, но не ранее чем через шесть недель после родов. При задержке инволюции рекомендуется выждать период в 12 недель после родов. В случае затруднений при введении, или необычных болей, или кровотечения во время или после введения необходимо немедленно провести гинекологическое обследование и ультразвуковое исследование, чтобы исключить возможность перфорации стенки матки. Одного гинекологического осмотра (включая проверку нитей), может быть недостаточно для исключения частичной перфорации стенки матки.

Мирена® не предназначена для использования в качестве посткоитального контрацептива. При использовании в качестве контрацептива Мирена® должна быть удалена через пять лет. Если женщина хочет продолжать применение того же метода, новая система может быть установлена сразу после удаления предыдущей.

Если беременность нежелательна, удаление должно проводиться в течение семи дней после начала менструации у женщин фертильного возраста при условии, что менструальный цикл сохранен. Если систему удаляют в другое время цикла или менструальный цикл у женщины не сохранен, а также пациентка имела половой контакт в течение предшествующей недели, она подвергается риску забеременеть. Для обеспечения непрерывной контрацепции новую систему следует установить немедленно после удаления старой или использовать альтернативный метод контрацепции.

Использование Мирены® в лечении меноррагии

Мирена® вводится в полость матки в период менструации в течение семи дней от начала менструации. Мирену® можно заменить на новую систему в любой день менструального цикла.

Использование Мирены® для профилактики гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами.

У женщин, использующих Мирену® как часть заместительной гормональной терапии, препарат можно использовать в комбинации с пероральной или трансдермальной терапией эстрогенами. Так как, для первых месяцев терапии свойственны «мажущие» кровяные выделения, перед установкой Мирены® из полости матки следует взять мазок с целью обследования эндометрия. Если женщина продолжает использовать Мирену®, как часть заместительной гормональной терапии, при отсутствии необходимости в контрацепции, необходимо взять мазок из эндометрия в случае появления кровотечения после начала терапии эстрогенами или позже, в процессе проведения терапии. Мирену® можно устанавливать женщинам с аменореей в любое время или в период менструации, или в случае кровотечения отмены.

При лечении меноррагии и в ходе профилактики гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами Мирена® высвобождает достаточное количество левоноргестрела в течение пяти лет и предотвращает пролиферацию эндометрия. При замене Мирены® новой системой ее можно установить непосредственно в полость матки.

Мирена® удаляется путем осторожного вытягивания за нити с помощью щипцов. Если нити не видны, а Мирена® находится в полости матки, ее можно удалить с помощью подходящего инструмента. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки или применение других мер. Установка и удаление могут сопровождаться определенными кратковременными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может вызвать вазовагальную реакцию или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

После удаления Мирены® следует проверить систему на предмет целостности. При трудностях с удалением ВМС отмечались единичные случаи соскальзывания гормонально-эластомерной сердцевины на горизонтальные плечи, в результате чего они скрывались внутри сердцевины. Как только целостность удаленной ВМС подтверждена, дополнительного вмешательства данная ситуация не требует. Ограничители на горизонтальных плечах обычно предотвращают полное отделение сердцевины от Т-образного корпуса.

При введении в матку в соответствии с инструкциями Мирена® имеет показатель неэффективности примерно 0,2% в течение первого года и кумулятивный показатель неэффективности примерно 0,7% в течение 5 лет. Риск наступления беременности может увеличиться в случае экспульсии или перфорации стенки матки.

Инструкции по обращению и применению

Мирена® продается в стерильной упаковке, которую не должна открываться до установки. Препарат требует соблюдения асептических мер предосторожности. Если шов упаковки поврежден, препарат использовать нельзя.

Педиатрическая популяция

Показания к применению Мирена® до наступления менархе отсутствуют.