Милеран: инструкция по применению

Действующее вещество: бусульфан 2,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Оболочка таблетки: опадрай белый OY-S-7322: гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.

круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “GX EF3” на одной стороне и “М” — на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.

Код АТХ: [L01AB01]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бусульфан [диметансульфонат 1, 4-бутандиола] — цитостатический препарат группы бифункциональных алкилирующих соединений. Полагают, что механизм действия бусульфана обусловлен связыванием с клеточной ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было подтверждено. При этом связыванием ковалентных групп алкилов происходит алкилирование отдельных нитей ДНК. Образование перекрещивающихся связей нитей ДНК (кросс-линкинг) окончательно не доказано. Кроме того, происходит алкилирование РНК.

Часть нарушений в ДНК при мерах реконструкции может быть устранена. Во время фазы синтеза клетки еще присутствующая степень поражения ДНК приводит к нарушению репликации и решению о затормаживании роста клетки или ее уничтожению. Профилирующие клетки, расположенные незадолго до фазы синтеза перед алкилирующим агентом, поражаются сильнее, чем находящиеся в фазе покоя (G0). Свое цитостатическое действие бусульфан раскрывает наиболее интенсивно на профилирующем костном мозге, включая стволовые клетки костного мозга. Дополнительно к алкилированию ДНК и РНК на степень и спектр цитостатического действия оказывает влияние и алкилирование структурных белков и энзимов.

Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, однако он значительно снижает общее число гранулоцитов и приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

Терапия бусульфаном оказалась более эффективной, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина; по влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов не различалась.

Фармакокинетика

Всасывание

Биодоступность бусульфана у взрослых после перорального применения характеризуется выраженными интра-индивидуальными различиями, в диапазоне от 47% до 103% (средняя — 68%).

Площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и пик концентрации бусульфана в плазме (Сmax) линейно зависят от дозы. После однократного приема 2 мг бусульфана AUC и Сmax составляли 125±17 нг×час/мл и 28 ±5 нг/мл соответственно.

Появление измеряемого количества бусульфана в плазме задерживается на 2 часа после его приема.

Терапия высокими дозами

Анализ действующего вещества проводился либо при помощи газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) и детекцией абсорбции электронов, или при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). После перорального приема высоких доз бусульфана (1 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 дней) показатели AUC и Сmax у взрослых сильно различались и при определении методом ВЭЖХ составили соответственно 8260 нг×час/мл (диапазон от 2484 до 21090) и 1047 нг/мл (диапазон от 295 до 2558), а при определении методом газовой хроматографии — 6135 нг×час/мл (диапазон от 3978 до 12304) и 1980 нг/мл (диапазон от 894 до 3800).

Метаболизм

Метаболизм бусульфана включает реакцию с глутатионом, которая происходит в печени под влиянием глютатион-Б-трансферазы.

У пациентов, получавших высокие дозы бусульфана, в моче были обнаружены его метаболиты: 3-гидроксисульфолан, тетрагидротиофен-1-оксид и сульфолан.

Распределение

Объем распределения бусульфана у взрослых составляет 0,64±0,12 л/кг массы тела. При назначении в высоких дозах бусульфан проникает в спинномозговую жидкость, где его концентрации сравнимы с плазменными. Соотношение концентраций бусульфана в спинномозговой жидкости и плазме составляет в среднем 1,3:1. Соотношение концентраций бусульфана в слюне и плазме составляет 1,1:1.

Степень обратимого связывания с белками плазмы варьирует от незначительной до 55%. Степень необратимого связывания с клетками крови и белками плазмы составляет 47% и 32%.

Выведение

Средний период полувыведения бусульфана находится в диапазоне от 2,3 до 2,8 часа. У взрослых пациентов клиренс бусульфана составляет 2,4 — 2,6 мл/мин/кг массы тела. При повторном приеме период полувыведения бусульфана уменьшается, что позволяет предполагать, что бусульфан, возможно, ускоряет свой собственный метаболизм.

Незначительное количество препарата (1-2%) выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Дети

У детей биодоступность бусульфана, принятого перорально, сильно варьирует индивидуально в диапазоне от 22% до 120% (в среднем, 80%).

При назначении препарата в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней плазменный клиренс у детей был в 2-4 раза выше, чем у взрослых. При дозировании препарата в зависимости от площади поверхности тела AUC и Сmax у детей были сопоставимы со взрослыми. Было показано, что площадь под кривой у детей младше 15 лет составляет половину, а у детей младше 3 лет — четверть от аналогичного показателя у взрослых.

Объем распределения бусульфана у детей составляет 1,15±0,52 л/кг.

При назначении бусульфана в дозе 1 мг/кг каждые 6 часов в течение 4 дней соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости к плазме составляет 1,02:1. Однако при назначении дозы 37,5 мг/м2 каждые 6 часов в течение 4 дней это соотношение равняется 1,39:1.

Пациенты с избыточной массой тела

Увеличение клиренса бусульфана отмечалось у пациентов с избыточной массой тела. Для пациентов с избыточной массой тела дозировка должна рассчитываться исходя из юстировочного идеального веса или площади поверхности тела.

Отсутствует какая-либо специфическая информация об особенностях фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, при нарушении функций печени, почек.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ): паллиативная терапия в хронической фазе заболевания в случае неудачи терапии первой линии (как правило — гидроксиуреа).

Подготовительный режим перед гематопоэтической трансплантацией стволовых клеток.

Милеран показан для подготовки пациентов перед гематопоэтической операцией по пересадке стволовых клеток, если комбинация из высокодозированного бусульфана и циклофосфамида рассматривается как наиболее подходящий вариант лечения.