Метотрексат-Эбеве : инструкция по применению

Метотрексат-Эбеве концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000мг/10мл содержит активное вещество - метотрексат 1000 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прозрачный раствор оранжево-желтого цвета.

Противоопухолевое средство, антиметаболит.
Код АТХ: L01ВА01

Фармакодинамика
Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Фармакокинетика
При внутривенном введении абсорбируется 100% метотрексата, время достижения максимальной концентрации (Cmax) – 30-60 мин. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет около 0,18 л / кг (18% от массы тела), равновесный объем распределения (steady-state volume) - от 0,4 до 0,8 л / кг (от 40% до 80% от массы тела). Около 50% метотрексата связывается с белками крови. В процессе перемещения через клеточные мембраны путем активного транспорта, опосредованного переносчиками, метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови больше 100 мкмоль основным транспортным путем становится пассивная диффузия. После распределения в тканях самые высокие концентрации метотрексата обнаруживаются в почках, желчном пузыре, селезенке, печени, коже, толстом и тонком кишечнике. При наличии так называемого «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), метотрексат способен медленно проникать в него, а затем снова высвобождаться (что может привести к увеличению токсичности!). При использовании в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ, независимо от пути введения (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко и проходит через плаценту.
Подвергается метаболизму в печени (преимущественно) и внутриклеточно с образованием полиглутаматов (ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Небольшие количества полиглютамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов в зависимости от вида клеток и природы опухоли. При приеме в терапевтических дозах незначительно метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата, растворимость которого в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. При введении метотрексата в высоких дозах аккумуляция 7-гидроксиметотрексата может быть значительной.
Период полувыведения имеет дозозависимый характер. При назначении метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/м2) Т½ период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 часа, в конечной - от 3 до 10 часов, при использовании в высоких дозах - 8-15 часов. В случае наличия «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), период полувыведения может увеличиваться в 4 раза.
Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (при внутривенном введении - от 80% до 90% выводится в течение 24 ч). С желчью выводится до 10%; предположительно, подвергается энтерогепатической циркуляции. Выведение значительно замедляется у пациентов с нарушением функции почек, с выраженным асцитом или транссудатом. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при введении в высоких дозах. Обнаружена корреляция между клиренсом креатинина и метотрексата. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Метотрексат-Эбеве применяется у взрослых, подростков и детей от 3 лет.
Препарат в низкой дозе (разовая доза <100 мг/м² площади поверхности тела) и в средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м² площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний.
Трофобластические опухоли (пузырный занос, хориокарцинома):
- монотерапия у пациентов с хорошим прогнозом («низкий риск»);
- в комбинации с другими цитостатиками у пациентов с плохим прогнозом («высокий риск»).
Рак молочной железы: адъювантная терапия после резекции опухоли или мастэктомии в сочетании с другими цитостатиками, паллиативная терапия запущенной стадии.
Карцинома головы и шеи: паллиативная монотерапия метастатической стадии или рецидива.
Неходжкинские лимфомы: лечение промежуточной или высокой степени в сочетании с другими цитостатиками.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в контексте сложных протоколов терапии в сочетании с другими цитостатиками для ремиссии поддерживающей терапии и для профилактики и лечения лейкозного менингита.
Препарат в высокой дозе (разовая доза ˃1000 мг/м² площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний:
- неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе, до химиотерапии;
- острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);
- профилактика и лечение лейкозного менингита.
Для лечения тяжелого генерализованного псориаза, псориатического и ревматоидного артрита (при неэффективности стандартной терапии) рекомендуется использовать метотрексат в форме таблеток или раствора для инъекций 10 мг/мл.

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
• Печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин).
• Злоупотребление алкоголем.
• Патологические изменения крови в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия.
• Иммунодефицит
• Тяжелые, острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ
• Стоматит, язвы полости рта и выявленные активные язвы желудочно-кишечного тракта
• Грудное вскармливание
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Дозу метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических злокачественных новообразований устанавливают индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата. Применение низких доз (разовая доза <100 мг/м²), средне-высоких доз (разовая доза 100-1000 мг/м²) или высоких доз (разовая доза ˃1000 мг/м²) зависит от конкретного режима. Поэтому следующие рекомендации дозирования носят исключительно ознакомительный характер. Необходимый действующий протокол терапии выбирает лечащий врач.
Обычная терапия метотрексатом, без применения кальция фолината: 15-20 мг/м² (в/в) - 2 раза в неделю; 30-50 мг/м² (в/в) - 1 раз в неделю; 15 мг/м²/день (в/в, в/м) - 5 дней. Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в средне-высоких дозах:
- 50-150 мг/м² (в/в инъекция), без применения кальция фолината.
Лечение следует повторить через 2-3 недели.
- 240 мг/м² (в/в инфузия в течение 24 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 4-7 дней.
- 0,5-1,0 г/м² (в/в инфузия в течение 36-42 ч); с применением кальция фолината.
Лечение следует повторить через 2-3 недели.
Терапия метотрексатом в высоких дозах: с применением кальция фолината 1-12 г/м² (в/в 1-6 ч). Лечение следует повторить через 1-3 недели.

Внимание: препараты метотрексата, или их растворы, в состав которых включены консерванты, не могут быть использованы интратекально или в высоких дозах!

Пациенты с нарушением функции почек. Метотрексат следует с осторожностью использовать у пациентов с нарушенной функцией почек. Дозу метотрексата в виде концентрата 100 мг/мл следует скорректировать следующим образом: 100% доза – при клиренсе креатинина >80 мл/мин; 75% дозы – при клиренсе креатинина 80 мл/мин, 63% – при клиренсе креатинина 60 мл/мин, 56% дозы – при клиренсе креатинина 50 мл/мин, не следует назначать при клиренсе креатинина <50 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.
Дети (от 3 лет и старше) и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м² отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных или фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация.
Пациенты с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плевральный выпот). У таких пациентов период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена.
Способ применения
Введение метотрексата в разовой дозе от 100 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) должно сопровождаться введением кальция фолината (см. инструкцию по применению кальция фолината). Дозы выше 100 мг/м² обычно вводят в виде внутривенной инфузии,
при этом часть дозы может быть введена болюсно.
Препарат используется для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения после разбавления. Перед введением концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разбавить стандартным инфузионным раствором (например, раствором глюкозы или физиологическим раствором) в зависимости от режима и продолжительности инфузии. Главным образом используют 1-2% концентрацию метотрексата.
Стабильность приготовленного таким образом раствора метотрексата сохраняется при 25 °С (комнатная температура) как в темноте, так при воздействии света в течение 24 часов.
При необходимости внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения, следует использовать метотрексат в виде раствора с меньшей концентрацией: 5мг/мл или 10мг/мл.

Частота и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты введения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Однако некоторые тяжелые побочные реакции, указанные ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти. При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры. Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичных эффектов.
Миелосупрессия и мукозит обычно представляют собой токсичные эффекты, ограничивающие дозу. Их тяжесть зависит от дозы, режима и продолжительности использования метотрексата. Мукозит появляется приблизительно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопении и тромбопении происходит через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмами элиминации.
Наиболее частыми побочными реакциями являются тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часов после приема метотрексата), увеличение показателей ферментов печени и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание.
Язвенный стоматит обычно является первым признаком проявления токсичных эффектов.
Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий герпес; нечастые - оппортунистические инфекции (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – сепсис, (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в том числе пневмония), диссеминированный герпес ,нокардиоз, пневмония, вызванная pneumocystis-jirovecii*; частота неизвестна – пневмония, реактивация инфекции гепатита В, осложнение инфекции гепатита С.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – злокачественные лимфомы*; очень редкие – синдром лизиса опухоли*.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем*: очень частые – лейкопения, тромбоцитопения; частые – анемия, панцитопения, миелосуппрессия, агранулоцитоз; редкие – мегалобластная анемия; очень редкие –апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечастые – аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия,; очень редкие –гипогаммаглобулинемия.
Со стороны метаболизма: нечастые – сахарный диабет.
Психические расстройства: нечастые – депрессия; редкие – изменения настроения, нарушение восприятия.
Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль, вертиго; частые – сонливость, парестезия; нечастые – гемипарез, спутанность сознания, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия*; редкие – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию; очень редкие – миастения и боль вконечностях, изменение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения черепных нервов; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, оцепенение, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.
Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом.
Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит; редкие – тяжелые нарушения зрения, тяжелый тромбоз вены сетчатки; очень редкие –периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, временная слепота, потеря зрения.
Со стороны сердца: редкие – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.
Со стороны сосудов: нечастые – васкулит, аллергический васкулит; редкие – гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).
Со стороны дыхательной системы и средостения: очень частые – кашель: частые – легочные обострения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и связанный с ними летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом); нечастые – легочный фиброз, плевральный выпот; редкие – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редкие - хроническая интерстициальная легочная болезнь, бронхиальные реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и патологический результат при легочном функциональном тесте; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта*: очень частые – потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата)тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой полости рта и горла, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата); нечастые – язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, панкреатит; редкие – энтерит, мелена, гингивит; очень редкие – гематемезис; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, прободение кишечника, глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей*: очень частые – повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза и билирубин); нечастые – гепатотоксичность, жировая дистрофия печени, хронический фиброз и цирроз, падение сывороточного альбумина; редкие – острый гепатит; очень редкие –острая некроз печени, острое поражение печени, печеночная недостоточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки*: очень частые – облысение; частые – экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвление кожи; нечастые – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, тяжелые токсические реакции: герпетические высыпания кожи, крапивница, гиперпигментация, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узелков;, , , редкие – изменения пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема; , кожные эритематозные высыпания. очень редкие – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), дерматит..
Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечастые – артралгия, миалгия, остеопороз; редкие – стрессовый перелом, частота неизвестна – остеонекроз.
Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – снижение клиренса креатинина; нечастые – нефропатия, почечная недостаточность, воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редкие – гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке, , азотемия; очень редкие – протеинурия, гематурия.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечастые – пороки развития плода; редкие – аборт; очень редкие – гибель плода.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечастые – вагинальные воспаления и язвы; редкие – олигоспермия, нарушения менструации; очень редкие – ослабленный овогенез/сперматогенез*, бесплодие*, нарушение цикла, потеря либидо, импотенция, вагинальные выделения, , гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – усталость, недомогание; нечастые – лихорадка; частота неизвестна – озноб.
* Информацию о серьезных побочных эффектах см. в разделе «Меры предосторожности».
Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Симптомы. Симптомы передозировки влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаления слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Терапевтические меры. Для нейтрализации токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот – кальция фолинат. При случайной передозировке вводят кальция фолинат внутривенно или внутримышечно в течение часа в той же или более высокой дозе, в какой был введен метотрексат. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата.

Исследования на животных показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую секрецию метотрексата и соответственно увеличивает его токсические эффекты. В клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Нестероидные противовоспалительные средства не следует вводить до или одновременно с высокими дозами метотрексата. Имеются сообщения об увеличении при использовании такой комбинации уровня и продолжительности определения метотрексата в сыворотке крови, что приводит к росту смертности, обусловленной тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
При наличии факторов риска, например, пограничного состояния функции почек в, одновременное использование НПВП и метотрексата не рекомендуется.
Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать избегать употребления алкоголя.
Применение дополнительно гематотоксичных препаратов увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов метотрексата.
Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также парааминобензойная кислота, замещают метотрексат в связях с белками плазмы, повышая биодоступность (косвенное увеличение дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут уменьшать канальцевую секрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать его дозу.
Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.
Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.
Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию почек; использование метотрексата с этим лекарственным средством следует тщательно контролировать.
У пациентов с острым лимфобластным лейкозом во время индукционной терапии, которая наряду с преднизоном, винкристином и 6-меркаптопурином также включала метотрексат в высоких дозах с применением кальция фолината наблюдалось снижение уровня фенитоина в плазме.
Пириметамин или ко-тримоксазол, используемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, путем аддитивного ингибирования дигидрофолатредуктазы.
Введение прокарбазина во время высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск нарушения функции почек.
В случае предварительного лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гематопоэза.
Сообщалось о подавление функции костного мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и метотрексата.
Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты.
При одновременном проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.
Несмотря на то, что применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие метотрексата и таким образом приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались в ряде исследований только в отдельных редких случаях.
Сообщалось о замедлении выведения метотрексата почками в результате совместного применения метотрексата и омепразола. Одновременное применение пантопразола приводило к подавлению выведения почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, а также к миалгии и лихорадке. Поэтому следует избегать совместного применения ингибиторов протонного насоса с метотрексатом в высоких дозах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.
Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, напитки, содержащие кофеин, черный чай), так как эффективность метотрексата может быть уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне рецепторов аденозина.
В отдельных случаях, совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к распространению опоясывающего герпеса у пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгии.
Комбинация метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.
Совместное применение меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина. Необходимо корректировать дозы этих двух агентов при совместном применении.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении метотрексата с иммуномодулирующими препаратами, особенно в случае ортопедической хирургии, где риск заражения высок.
Анестетики на основе оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту. Этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината.
L-аспарагиназа при совместном применении с метотрексатом имеет эффект антагониста.
Холестирамин может приостановить печеночно-кишечную циркуляцию, увеличить непочечное выведение метотрексата.
Сопутствующее введение эритроцитарной массы и метотрексата требует дополнительного наблюдения за пациентом. У пациентов, которым проводили переливание крови в течение 24 часов после инфузий метотрексата, может возникать повышенная токсичность из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.
Необходимо учитывать замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.
Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей или костей.
Следует соблюдать осторожность при введении высоких доз метотрексата в комбинации с потенциально нефротоксическими химиотерапевтическми агентами (например, цисплатином).
При одновременном введении метотрексата с цитарабином возрастает риск серьезных побочных неврологических эффектов, таких как головная боль, паралич, кома и эпизоды инсульта.
Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получавших метотрексат.
Сообщалось, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших совместную терапию этих двух препаратов.

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях. Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Женщинам, проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не раннее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия на ребенка, связанном с лечением. Необходимо провести дополнительные ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения парам, планирующим беременность,рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центрес целью информирования о риске и эффектах на репродуктивную способность.
Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсические эффекты у грудных детей, в период лактации лечение метотрексатом противопоказано. Если применение препарата в этот период является необходимым, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.
Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Эти эффекты являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

Метотрексат оказывает легкое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В отдельных случаях усталость и головокружение, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Неправильное использование метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе со смертельным исходом. При введении метотрексата необходим тщательный контроль пациента для раннего выявления первых признаков токсических реакций. Терапия должна проводиться исключительно онкологом, имеющим опыт проведения антинеопластической химиотерапии или под его контролем. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении симптомов передозировки сразу после их появления и о необходимости мониторинга данных симптомов, включая регулярные лабораторные исследования. Дозы выше 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в частности с супрессией костного мозга.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной ремиссии побочных реакций.
Лечение метотрексатом требует проведения мониторинга уровня метотрексата в сыворотке.
Метотрексат может подавлять гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и / или тромбоцитопению. Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвление слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза перевешивает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительной терапии у гериатрических пациентов отмечалась мегалобластная анемия.
В состоянии после лечения лекарственными средствами с кумулятивной миелотоксичностью, а также лучевой терапии, включая костный мозг, следует учитывать нарушение костного мозга. Это может привести к повышению чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с усиленным подавлением гемопоэтической системы. При длительной терапии метотрексатом, при необходимости, может быть выполнена биопсия костного мозга.
В случае острого лимфатического лейкоза метотрексат может вызвать боль в левой верхней части живота (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкемических клеток).
Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Кроме того, метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Так как метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, перед началом лечения мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре до начала терапии. Мужчины и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных рисках нарушения детородной функции. Поскольку метотрексат вызывает эибриотоксичность, прерывание беременности и пороки развития плода у людей, перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции.
Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, анализ ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина, рентген грудной клетки и пробу функции почек. При наличии клинических показаний – исключить туберкулез и гепатит.
Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка дыхательной системы. При увеличении дозы, а также у пожилых пациентов при обследовании на наличие ранних признаков токсических эффектов, частоту проведения обследований следует увеличить. Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить применение препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга. Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов. Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.
Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя.Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью пробы функции почек и анализа мочи. При повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне креатинина сыворотки более 2 мг/дл. Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может привести к серьезным побочным реакциям. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при совместном применении препаратов, которое влияет на выведение метотрексата, вызывает повреждение почек (например, НПВС) или потенциально может приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышенного уровня агента. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов.
Терапию метотрексатом в средне-высоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. Подщелачивание мочи следует регулярно проверять по крайней мере в течение первых 24 ч после применения препарата (рН больше или равно 6,8).
Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.
Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные симптомы во время терапии метотрексатом требуют прерывания лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Не следует принимать метотрексат пациентам, у которых он вызывает поражение легких с лихорадкой, кашлем, одышкой, гипоксемией, выявленном на рентгене грудной клетки инфильтратом, инфекцией. Сообщалось об остром или хроническом интерстициальном пневмоните, связанном с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки. Метотрексат может привести к возникновению оппортунистических инфекций, включая пневмонию Pneumocystis carnii, которая может привести к летальному исходу. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях, связанных с приемом метотрексата. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит B или C) из-за возможной активации. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.
У пациентов с быстро растущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызывать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. При применении низких доз метотрексата могут образоваться злокачественные лимфомы. В таком случае лечение следует прекратить. Терапия цитостатиками может быть начата, если спонтанная регрессия лимфомы не наблюдается.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела, таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом асцит и плевральный выпот должны быть эвакуированы путем лапаро- или торакоцентеза.
В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию препарата, поскольку возможное увеличение может привести к необратимой токсичности метотрексата.
Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.
Одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту, ее производные или витаминных препаратов может снижать эффективность метотрексата.
Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется.
Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата. Во время терапии метотрексатом существует риск возникновения лучевого дерматита и солнечных ожогов. Псориатические очаги могут обостряться из-за УФ-облучения при сопутствующей терапии метотрексатом.
У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Флакон из бесцветного стекла (класс I) с резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с откидной пластиковой крышкой.
1 флакон с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С, в защищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения готовый раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления. При невозможности немедленного использования хранить не более 24 часов при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг. КГ
Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия