Медаксон: инструкция по применению

Каждый флакон содержит цефтриаксона 1 г (в виде цефтриаксона натрия).

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Почти белый или желтоватый кристаллический порошок, слегка гигроскопичен.

Антибактериальные лекарственные средства для системного применения. Цефалоспорины третьего поколения. Код АТС: J01DD04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтриаксон ингибирует синтез оболочки бактериальной клетки после сцепления с пенициллинсвязывающими белками. Это приводит к нарушению биосинтеза оболочки клетки (пептидогликана), что ведет к лизису и смерти бактериальной клетки.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может быть вызвана одним или несколькими из следующих механизмов:

Гидролиз бета-лактамазами, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БИРС), карбапенемазами и ферментами АМФ С, который может быть индуцирован или стабильно подавлен у некоторых аэробных грамотрицательных видов бактерий.

Сниженная аффинность пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.

Непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных организмов.

Бактериальный эффлюксный насос.

Пограничные значения определения антимикробной чувствительности

Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию на антимикробную чувствительность (EUCAST), выглядят следующим образом:

Патоген	Метод серийных разведений (МИК, мг/л)
	Восприимчивые	Резистентные
Enterobacteriaceae	<1	>2
Виды Staphylococcus	а.	а.
Виды Streptococcus (группы А, В, С и G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤05c	>2
Группа вириданс Streptococci	≤0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12c	>0,12
Moraxella catarrhalis	≤1	>2
Neisseria gonorrhoeae	≤0,12	>0,12
Neisseria meningitidis	≤0,12c	>0,12
He связанные с конкретным видом	≤ld	>2

Чувствительность, полученная на основе чувствительности к цефотоксиму.

Чувствительность, полученная на основе чувствительности к пенициллину.

Изоляты с МИК цефтриаксона выше контрольных значений чувствительности встречаются редко; в случае их обнаружения необходимо проведение повторного анализа, а при подтверждении - направление в референтную лабораторию.

Пограничные значения применяются к суточной внутривенной дозе 1 г х 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Клиническая эффективность в отношении специфичных патогенов

Распространенность приобретенной резистентности может отличаться географически и со временем к избранным видам, поэтому желательна локальная информация по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за экспертным советом, когда локальная распространенность резистентности такова, что применение цефтриаксона при как минимум нескольких типах инфекций находится под вопросом.

Обычно чувствительные организмы

Грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus aureus (восприимчивые к метициллину)£Коагулазоотрицательные Staphylococci (восприимчивые к метициллину)£Streptococcus pyogenes (Группа А)Streptococcus agalactiae (Группа В)Streptococcus pneumoniaeГруппа вириданс StreptococciГрамотрицательные аэробные бактерииBorrelia burgdorferiHaemophilus influenzaeHaemophilus parainfluenzaeMoraxella catarrhalisNeisseria gonorrhoeaNeisseria meningitidisProteus mirabilisВиды ProvidenciaTreponema pallidum

Виды микроорганизмов, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробные бактерии Staphylococcus epidermidis+Staphylococcus haemolyticus+Staphylococcus hominis+Грамотрицательные аэробные бактерии Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli%Klebsiella pneumoniae%Klebsiella oxytoca%Morganella morganiiProteus vulgarisSerratia marcescensАнаэробные бактерииВиды BacteroidesВиды FusobacteriumВиды PeptostreptococcusClostridium perfringens

Природноустойчивые микроорганизмы

Грамположительные аэробные бактерииВиды Enterococcus Listeria monocytogenesГрамотрицательные аэробные бактерииAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaStenotrophomonas maltophiliaАнаэробные бактерииClostridium difficileДругие:Виды ChlamydiaВиды ChlamydophilaВиды MycoplasmaВиды LegionellaUreaplasma urealyticum

£ Все резистентные к метициллину стафилококки резистентны к цефтриаксону.

+ Показатели резистентности >50% как минимум в одном регионе.

% Штаммы, вырабатывающие бета-лактамазу расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного струйного введения 500 мг и 1 г цефтриаксона средние пиковые концентрации цефтриаксона в плазме составляют 120 и 200 мг/л, соответственно. После внутривенной инфузии 500 мг, 1 г и 2 г цефтриаксона плазменные уровни цефтриаксона составляют приблизительно 80,150 и 250 мг/л, соответственно. После внутримышечной инъекции средние пиковые концентрации цефтриаксона в плазме составляют приблизительно половинные значения по сравнению со значениями, которые наблюдаются после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная плазменная концентрация после разовой внутримышечной дозы в 1 г составляет около 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения.

Площадь под кривой «концентрация в плазме-время» после внутримышечного введения эквивалентна площади, полученной после внутривенного введения эквивалентной дозы. Распределение

Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 литров. Концентрации, значительно превышающие минимальные ингибирующие концентрации для наиболее значимых патогенов, обнаруживаются в тканях, включая легкие, сердце, желчевыводящие пути/печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также в спинномозговой, плевральной, синовиальной жидкостях и соке предстательной железы. При повторном применении отмечается повышение средней пиковой концентрации в плазме (Сmах) на 8 -15 %; в большинстве случаев равновесное состояние достигается в течение 48 - 72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в определенные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочку головного мозга. Максимальное проникновение происходит при воспаленной оболочке головного мозга. Как сообщается, средние пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляют до 25 % от плазменных уровней по сравнению с 2 % от плазменного уровня у пациентов с невоспаленной оболочкой головного мозга. Пиковые концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигаются приблизительно через 4-6 часов после внутривенного введения. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком в низких концентрациях (см. раздел 4.6).

Связывание белка

Цефтриаксон обратимо связан с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95% при плазменных концентрациях ниже 100 мг/л. Связывание носит насыщаемый характер, и доля связывания снижается с повышением концентрации (до 85 % при плазменной концентрации 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не метаболизируется системно; вместо этого он превращается кишечной микрофлорой в неактивные метаболиты.

Выведение

Плазменный клиренс общего цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5-12 мл/мин. 50 - 60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, преимущественно клубочковой фильтрацией, в то время как 40 - 50% выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения общего цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.

Пациенты с нарушением функции почек или печение

У пациентов с дисфункцией почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется минимально в виде незначительного увеличения периода полувыведения (меньше чем в два раза), даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным повышением непочечного клиренса в результате снижения связывания с белком и соответствующего повышения непочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не повышается в связи с компенсаторным повышением почечного клиренса. Это также происходит вследствие повышения содержания свободной фракции цефтриаксона в плазме, что вносит свой вклад в наблюдаемое парадоксальное увеличение общего клиренса препарата с увеличением объема распределения, идущего параллельно с общим клиренсом.

Пожилые люди

У пожилых людей в возрасте старше 75 лет средний период полувыведения обычно в два-три раза выше, чем у взрослых в молодом возрасте.

Педиатрическое население

Период полувыведения у новорожденных удлиняется. С рождения и до 14 дней уровни свободного цефтриаксона могут далее быть увеличены факторами, такими как сниженная клубочковая фильтрация и измененное связывание белка. В детском возрасте период полувыведения ниже, чем у новорожденных или взрослых.

Плазменный клиренс и объем распределения общего цефтриаксона выше у новорожденных, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер, и все основные фармакокинетические параметры за исключением периода полувыведения зависят от дозы, если основаны на общих концентрациях препарата, возрастая меньше, чем пропорционально принятой дозе. Нелинейность связана с насыщением связывания с белками плазмы и, следовательно, наблюдается в отношении общей концентрации цефтриаксона в плазме, но не в отношении свободного (несвязанного) цефтриаксона.

Соотношение фармакокинетики/фармакодинамики

Как и для других бета-лактамов, соотношение фармакокинетики и фармакодинамики, демонстрирующее наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, представляет собой часть времени от интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефтриаксона для индивидуальных целевых видов (т.е. %Т > МИК).

Доклинические данные по безопасности

На основании исследований у животных получены свидетельства того, что высокие дозы соли цефтриаксона кальция приводили к образованию конкрементов и осадка в желчном пузыре у собак и обезьян, которое оказалось обратимым. В ходе исследований у животных не было получено свидетельств токсичности в отношении репродуктивности и генотоксичности. Исследования канцерогенности цефтриаксона не проводили.

Показания к применению

Медаксон показан при лечении следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных (с рождения):

Бактериальный менингит

Внебольничная пневмония

Внутрибольничная пневмония

Острое воспаление среднего уха

Внутрибрюшные инфекции

Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)

Инфекции костей и суставов

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Гонорея

Сифилис

Бактериальный эндокардит

Медаксон может применяться:

Для лечения обострений хронического обструктивного заболевания легких у взрослых. Для лечения генерализованной болезни Лайма (начальной (II этап) и поздней (III этап) стадии) у взрослых и детей, включая новорожденных с 15 дня жизни.

Для предоперационной профилактики инфекций в месте проведения хирургического вмешательства.

При лечении пациентов с нейтропенией с лихорадкой при подозрении на связь с бактериальной инфекцией.

При лечении пациентов с бактериемией, ассоциированной с какой-либо из перечисленных выше инфекций, или при подозрении на это.

Медаксон следует применять одновременно с другими антибактериальными препаратами, если возможный диапазон вызывающих заболевание бактерий не попадает в спектр его действия (см. раздел Меры предосторожности).

Следует принимать во внимание официальные руководства по соответствующему применению антибактериальных средств.