Летроз: инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: летрозол 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, повидон (K 30), натрия крахмалгликолят (тип A), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Опадрай II желтый 31G52301 (в состав которого входят: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, лактоза моногидрат, железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, тальк, полиэтиленгликоль 400). 

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета, гладкие с обеих сторон.

Летрозол является противоопухолевым лекарственным средством. Оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5,0 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5,0 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% в группе плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск прогрессирования, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития опухоли другой молочной железы.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск прогрессирования на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность среди пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. 

Всасывание

Быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (средняя биодоступность составляет 99,9%). Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение T_max летрозола в крови составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение C_max составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень абсорбции летрозола (при оценке по AUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости абсорбции расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60%

(55% - с альбумином). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. Кажущийся V_d в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг. C_ss достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейная. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Метаболизм

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T_1/2 составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс C по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг в сутки) в этих случаях нет необходимости изменять дозу летрозола.

Показания к применению

-Ранние стадии гормонзависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (терапия второй линии)

-Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период после завершения стандартной терапии тамоксифеном (терапия второй линии)

-Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (терапия первой линии)

- Распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию тамоксифеном или другими антиэстрогенами (терапия второй линии)

- Локализованные гормонзависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период с последующим проведением органосохраняющей операции в тех случаях, когда такая операция первоначально не считалась показанной (терапия первой линии).