Лейкоцим: инструкция по применению

Прозрачный бесцветный раствор.

Каждый флакон содержит:

активное вещество: филграстим (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный человеческий) – 300 мкг (30 млн ME);

вспомогательные вещества: сорбитол, уксусная кислота, натрия ацетат тригидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Иммуностимуляторы. Колониестимулирующие факторы.

Код АТС: L03AA02.

Фармакодинамика. Филграстим – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, r-Met-hu-G-CSF), получаемый при помощи технологии рекомбинантной ДНК. 

Лейкоцим – торговое название филграстима. Лейкоцим содержит 175 аминокислотных остатков и является негликозилированным белком с молекулярной массой 18 кДа. Лейкоцим вырабатывается лабораторным штаммом Escherichia coli, в который методом генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Колониестимулирующие факторы – гликопротеины, действующие на гематопоэтические клетки путем связывания со специфическими мембранными рецепторами и стимулирующие пролиферацию, дифференцировку, коммитирование и функциональную активацию некоторых конечных клеток (включая усиление фагоцитарной активности, примирование клеточного метаболизма, ассоциированное с окислительным стрессом, лизис клеток антителами и увеличение экспрессии ряда функций, связанных с антигенами клеточных поверхностей). Г-КСФ не является видоспецифичным. Показано, что Г-КСФ оказывает незначительное прямое воздействие in vivo и in vitro на синтез кроветворных клеток, не относящихся к линии нейтрофилов.

Фармакологическое действие

Онкологические пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию

Нейтропения и инфекция – основные дозолимитирующие побочные эффекты химиотерапии. Риск первоначальной инфекции и последующих осложнений напрямую связан с интенсивностью и длительностью нейтропении. Выраженность нейтропении зависит от интенсивности режима химиотерапии.

Безопасность и эффективность применения лейкоцима была доказана для ускорения восстановления числа нейтрофилов после различных режимов химиотерапии. Преимуществом терапии является профилактика инфекций, которые появляются при фебрильной нейтропении, снижение сроков госпитализации и дозы антибактериальных лекарственных средств. Отличия по частоте выживаемости и степени прогрессирования заболевания не были установлены.

Пациенты с острым миелолейкозом, получающие индукционную или комбинированную химиотерапию

У большинства пациентов с острым миелолейкозом, получающих индукционную терапию, и у большинства пациентов, получающих постремиссионную комбинированную терапию, развивается лихорадка. Такое состояние требует госпитализации и внутривенного введения антибактериальных лекарственных средств до восстановления числа нейтрофилов.

Курс лечения лейкоцимом после индукционной химиотерапии позволил значительно снизить медиану времени восстановления абсолютного числа нейтрофилов, а также медиану длительности лихорадки, дозы антибактериальных лекарственных средств и сроков госпитализации. Отсутствуют данные о взаимосвязи эффектов лейкоцима с полной ремиссией, с периодом отсутствия основных симптомов заболевания, со временем наступления прогрессирования болезни и с суммарной выживаемостью.

Онкологические пациенты, которым была произведена пересадка костного мозга

К основным осложнениям химиотерапии в высоких дозах для поддержания аутотрансплантата костного мозга относят: рецидив заболевания, инфекции, необходимость трансфузий эритроцитов и тромбоцитов, задержка или частичное приживление трансплантата, повреждение органов за счет аблативных режимов, удлинение сроков госпитализации, а также высокую стоимость лечения. У пациентов при аллотрансплантации костного мозга кроме данных осложнений отмечают еще и реакцию «трансплантат против хозяина» и отторжение трансплантата.

После ауто- и аллотрансплантации костного мозга пациентам назначают филграстим для снижения тяжести инфекционных осложнений, и таким образом, для снижения времени госпитализации, стоимости лечения и улучшения качества жизни.

Онкологические пациенты, получающие лечебную процедуру по мобилизации и сбору клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови заменяет аутотрансплантацию костного мозга. К основным побочным реакциям, связанным с процедурой, относят: снижение числа тромбоцитов и других гематологических показателей.

Ожидается, что применение филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови в кровоток для забора увеличит число клеток-предшественников, снизит частоту, длительность и стоимость лейкофереза, в частности скорость восстановления гематологических показателей после трансплантации клеток, мобилизированных Г-КСФ, и снизит сроки госпитализации.

Больные тяжелой хронической нейтропенией

Характерным признаком тяжелой хронической нейтропении (идиопатическая, циклическая и врожденная) является избирательное снижение числа циркулирующих нейтрофилов и увеличение заболеваемости бактериальными инфекциями.

Показано, что применение филграстима является безопасным и эффективным для создания длительного увеличения числа нейтрофилов и снижения заболеваемости инфекциями у пациентов, прошедших курс лечения.

Онкологические пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию

Лейкоцим применяют для лечения пациентов с немиелоидными злокачественными опухолями, получающих миелосупрессивные противоопухолевые средства. Применение таких средств связано со значительной частотой развития тяжелой нейтропении и лихорадки. До начала химиотерапии необходимо выполнить гематологический анализ крови и определить число тромбоцитов. Во время лечения лейкоцимом данные анализы выполняют 2 раза в неделю для профилактики лейкоцитоза и для контроля числа нейтрофилов. После ожидаемого, вызванного химиотерапией, максимального снижения числа нейтрофилов (надир), при увеличении абсолютного числа нейтрофилов ≥ 10000/мм³ (10×10⁹/л) лечение лейкоцимом отменяют.

Пациенты с острым миелолейкозом, получающие индукционную или комбинированную химиотерапию

Лейкоцим применяют для сокращения времени восстановления числа нейтрофилов и длительности лихорадки после курса индукционной и/или комбинированной химиотерапии у пациентов с острым миелолейкозом.

Онкологические пациенты с трансплантацией костного мозга

Лейкоцим применяют для сокращения продолжительности нейтропении и клинических осложнений, связанных с нейтропенией (фебрильная нейтропения) у пациентов с немиелоидными злокачественными заболеваниями, находящихся на миелоаблативной химиотерапии после трансплантации косного мозга.

Для контроля восстановления костного мозга после трансплантации костного мозга рекомендовано оценивать число эритроцитов и тромбоцитов минимум 3 раза в неделю.

Пациенты, находящиеся на заборе и терапии клетками-предшественниками периферической крови

Лейкоцим применяется для мобилизации гематопоэтических клеток-предшественников в периферический кровоток для сбора методом лейкофереза. Мобилизация позволяет собрать повышенное число клеток-предшественников, способных приживиться после миелоаблативной химиотерапии.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Длительное применение лейкоцима показано для снижения частоты и длительности осложнений нейтропении (например, лихорадка, инфекции, язвы ротоглотки) у симптоматических пациентов с врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией.

До начала курса лечения лейкоцимом необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, а также оценить морфологию и кариотип костного мозга. Применение лейкоцима до подтверждения диагноза тяжелая хроническая нейтропения затрудняет диагностику и, таким образом, может повлиять на оценку и лечение основного заболевания, которое вызывает нейтропению.

Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

Лейкоцим применяют для лечения заболеваний, ранее описанных у детей. Эффективность и безопасность лейкоцима не отличается у взрослых и детей.

Способ приготовления:

1. Не встряхивать. Встряхивание может привести к денатурации и потере биологической активности.

2. Готовые лекарственные формы для парентерального введения необходимо оценивать визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета.

3. В асептических условиях прикрепить стерильную иголку к стерильному шприцу. Вскрыть флакон с лейкоцимом и протереть резиновую пробку дезинфицирующим средством. Вставить иголку во флакон и набрать в шприц соответствующий объем раствора.

4. Не разбавлять физиологическим раствором (9 г/л натрия хлорид), так как он может вызвать преципитацию.

5. При необходимости лейкоцим можно развести 5% раствором декстрозы. Для защиты от абсорбции в пластмассу к раствору лейкоцима, разведенному до концентраций между 5 и 15 мкг/мл, добавляют альбумин (человеческий) до конечной концентрации 2 мг/мл. При разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы плюс альбумин (человеческий), лекарственное средство Лейкоцим совместимо с флаконами и материалами из стекла и пластмассы.

Не рекомендуется разводить лейкоцим до конечной концентрации менее 5 мкг/мл.

Онкологические пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию

Рекомендуемая начальная доза лейкоцима составляет 5 мкг/кг/сутки подкожно болюсно 1 раз в сутки. Перед началом лечения лейкоцимом выполняют общий анализ крови и определяют число тромбоцитов. Такой мониторинг необходимо выполнять 2 раза в неделю в течение всего курса лечения.

Дозу можно увеличивать на 5 мкг/кг для каждого цикла химиотерапии в зависимости от длительности и степени снижения абсолютного числа нейтрофилов.

Лейкоцим необходимо вводить ежедневно в течение 2-х недель до достижения абсолютного числа нейтрофилов 10000/мм³ (10×10⁹/л) после ожидаемого надира нейтрофилов, вызванного химиотерапией. Длительность терапии лейкоцимом для коррекции нейтропении, вызванной химиотерапией, зависит от миелосупрессивного потенциала используемого режима химиотерапии. Если абсолютное число нейтрофилов превысит 10000/мм³ (10×10⁹/л), после ожидаемого надира нейтрофилов, вызванного химиотерапией, препарат отменяют.

Онкологические пациенты, которым была произведена пересадка костного мозга

Рекомендованная доза лейкоцима после трансплантации костного мозга составляет 10 мкг/кг/сут внутривенно в течение 4 или 24 часов. Первую дозу лейкоцима следует вводить не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 часа после трансплантации костного мозга.

Если абсолютное число нейтрофилов >1000/мм³ (1×10⁹/л) в течение 3 дней подряд, дозу лейкоцима уменьшают до 5 мкг/кг/сут. Затем после снижения дозы, если абсолютное число нейтрофилов остается >1000/мм³ (1×10⁹/л) в течение 3 дней подряд, курс лечения лейкоцимом прекращают. Если абсолютное число нейтрофилов снижается до <1000/мм³ (1×10⁹/л), лечение начинают снова дозой препарата 5 мкг/кг/сут.

Если в любой момент при лечении дозой 5 мкг/кг/сут абсолютное число нейтрофилов снижается до <1000/мм³ (1×10⁹/л), дозу лейкоцима увеличивают до 10 мкг/кг/сут, а затем выполняют вышеописанные действия.

Длительность терапии составляет 14 дней.

Онкологические пациенты, получающие лечебную процедуру по мобилизации и сбору клеток-предшественников периферической крови

Рекомендованная доза лейкоцима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови составляет 10 мкг/кг/сут подкожно. Лейкоцим вводят в течение не менее 4 дней до первой процедуры лейкофереза, а затем продолжают введение до последнего сеанса лейкофереза. Через 4 дня после начала введения лейкоцима начинают наблюдение за числом нейтрофилов. У пациентов с числом лейкоцитов >100000/мм³ (100×10⁹/л) дозу лейкоцима корректируют.

Установлена эффективность и безопасность применения лейкоцима в течение 6-7 дней при проведении лейкофереза на 5, 6 и 7 дни.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Для создания терапевтического эффекта необходимо длительное ежедневное введение препарата. В качестве единственного критерия оценки эффективности не рекомендуется использовать только абсолютное число нейтрофилов. Дозу для пациентов следует подбирать индивидуально с учетом курса лечения и абсолютного числа нейтрофилов.

Медиана суточной дозы составляет 6,0 мкг/кг (врожденная нейтропения), 2,1 мкг/кг (циклическая нейтропения) и 1,2 мкг/кг (идиопатическая нейтропения). В редких случаях для пациентов с врожденной нейтропенией требуются дозы ≥100 мкг/кг/сут.

Пациенты с острым миелолейкозом, получающие индукционную или комбинированную химиотерапию

Лейкоцим вводят подкожно болюсно в дозе 5 мкг/кг/сут. Первую дозу лейкоцима вводят не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. Если абсолютное число нейтрофилов превышает 10000/мм³ (10×10⁹/л) после ожидаемого надира нейтрофилов, вызванного химиотерапией, или через максимальный период – 35 дней, препарат отменяют.

Введение рекомендованных доз лейкоцима может сопровождаться болями в костях, легкими/умеренными по степени тяжести. Данные боли купируются у большинства пациентов при помощи ненаркотических анальгетиков в рекомендованных дозах.

Ко вторичным эффектам, которые встречаются реже и не требуют лечения, относят легкую/умеренную дизурию и кратковременное снижение артериального давления.

Во время лечения филграстимом отмечали спонтанное, обратимое и дозозависимое увеличение мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы.

У онкологических пациентов, получавших филграстим в дозе свыше 3 мкг/кг/сут, наблюдали число лейкоцитов более чем 100000/мм³ (100×10⁹/л). При такой выраженности лейкоцитоза не отмечали никаких побочных явлений.

У пациентов, принимающих филграстим, не увеличена частота побочных эффектов, связанных с химиотерапией: тошнота, рвота, алопеция, диарея, анорексия, лихорадка, усталость, воспаление слизистой оболочки, головная боль, запор, кожная сыпь, кашель и боль в груди.

Отмечали редкие случаи кожного васкулита у пациентов, находящихся на лечении филграстимом. В целом симптомы васкулита развивались одновременно с увеличением абсолютного числа нейтрофилов.

Данные клинических исследований

Очень частые (более 10%), частые (1-10%), нечастые (менее 1%) и редкие (менее 0,01%) побочные эффекты.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Филграстим не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.

Организм в целом: часто – утомляемость, общая слабость, воспаление слизистых оболочек (мукозит), анорексия; нечасто – неспецифические боли; редко – обострение ревматоидного артрита.

Костно-мышечная система: часто – боль в груди, боли в костях (особенно, в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%), иногда сильные (3%), которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками). 

Желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота, рвота; часто – запор, диарея. 

Сердечно-сосудистая система: в единичных случаях – преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, нарушения, связанные с изменением содержания жидкости в организме, у пациентов, получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с приемом препарата Филграстим не установлена).

Органы дыхания: часто – кашель, боль в горле; редко – инфильтраты в легких, интерстициальная пневмония, отек легких, в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).

Кожа и подкожная жировая клетчатка: часто – алопеция, кожная сыпь; редко – синдром Свита (фебрильный острый дерматоз; значительная доля этих пациентов страдала лейкемией, которая часто сопровождается развитием синдрома Свита, вследствие чего связь с приемом препарата не была установлена), кожный васкулит (механизм развития у пациентов, получающих филграстим, неизвестен).

Нервная система: часто – головная боль.

Иммунная система: редко – аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы, чаще – после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Мочеполовая система: редко – нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).

Лабораторные показатели: очень часто – повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения, обычно слабые или умеренные).

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Костно-мышечная система: очень часто – боли в костях и мышцах (миалгия), в основном, слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).

Кровь и лимфатическая система: часто – спленомегалия (связь с приемом препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма, спленэктомия не проводилась ни в одном случае).

Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов, страдающих ВИЧ-инфекцией, а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов, больных СПИДом; в таких случаях связь с приемом препарата не установлена.

Здоровые доноры (мобилизация аллогенных периферических стволовых клеток крови (ПСКК))

Организм в целом: редко – обострение ревматоидного артрита.

Костно-мышечная система: очень часто – боли в костях и мышцах, в основном, слабые или умеренные.

Органы дыхания: редко – кровохарканье, инфильтраты в легких.

Нервная система: очень часто – головная боль.

Иммунная система: нечасто – тяжелые аллергические реакции.

Кровь и лимфатическая система: очень часто – лейкоцитоз (более 50×10⁹/л) наблюдался у 41% здоровых доноров, преходящая тромбоцитопения (менее 100×10⁹/л) наблюдалась у 35% здоровых доноров; часто – спленомегалия (без клинических проявлений); нечасто – расстройства функции селезенки.

Лабораторные показатели: часто – преходящее незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы; нечасто – незначительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) (без клинических последствий), гиперурикемия.

Пациенты с ТХН (тяжелой хронической нейтропенией)

Частота нежелательных явлений при приеме препарата пациентами с ТХН со временем уменьшается.

Организм в целом: часто – реакции (в том числе боль) в месте инъекции (менее чем у 2% больных), артралгии (менее чем у 2% больных).

Костно-мышечная система: очень часто – боли в костях и мышцах; часто – остеопороз (менее чем у 2% больных).

Желудочно-кишечный тракт: часто – диарея (обычно после начала терапии), гепатомегалия (менее чем у 2% больных).

Кожа и подкожно-жировая клетчатка: часто – алопеция (менее чем у 2% больных), сыпь (менее чем у 2% больных), кожный васкулит (у 2% пациентов).

Нервная система: часто – головная боль (менее чем у 2% больных, обычно после начала терапии).

Кровь и лимфатическая система: очень часто – анемия, спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать); часто – тромбоцитопения; нечасто – расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.

Мочеполовая система: нечасто – гематурия, протеинурия.

Лабораторные показатели: очень часто – преходящее повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы без клинических проявлений, преходящая умеренная гипогликемия после еды, гиперурикемия.

Пострегистрационное применение препарата

Иммунная система: в редких случаях аллергические реакции, включающие анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением.

При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система: редко – аортит (см. раздел «Меры предосторожности»).

На фоне приема филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов, некоторые – с летальным исходом.

На фоне приема филграстима описаны отдельные случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями (см. раздел «Меры предосторожности»).

Описаны редкие случаи (более или равно 0,01% и менее 0,1%) синдрома Свита (фебрильный острый дерматоз).

У пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне приема филграстима описаны отдельные случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).

Лабораторные показатели: у пациентов, получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии, наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).