Лейкеран: инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Действующее вещество: хлорамбуцил 2 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный).

Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись “L”, а на другой стороне “GX EG3”.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты, противоопухолевые средства, алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.
Код ATX: L01AA02

Фармакодинамика
Механизм действия
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотсодержащего иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 и последующей активации промотора апоптоза (Вах).
Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом – ипритом фенилуксусной кислоты (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Механизм развития устойчивости
Хлорамбуцил представляет собой ароматическое производное азотистого иприта, а устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1 (АВСС1) и БМР2 (АВСС2).
Фармакокинетика
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта путем пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема внутрь 10-200 мг составляет примерно от 70% до 100%. В исследовании у 12 пациентов, принимавших примерно 0,2 мг/кг хлорамбуцила внутрь, максимальные плазменные концентрации (492±160 нг/мл) достигались через 0,25-2 ч после приема. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4-х кратный разброс показателя AUC между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. В исследовании у 10 пациентов, прием пищи повышал среднее время достижения максимальной концентрации С_max более, чем на 100%, снижал максимальную концентрацию в плазме более, чем на 50% и уменьшал среднюю AUC_(0-∞) примерно на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди-глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг, в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (С_max), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
• Неходжкинские лимфомы
• Хронический лимфолейкоз
• Макроглобулинемии Вальденстрема