Ксолар порошок : инструкция по применению

Каждый флакон с маркировкой 75 мг содержит 129,6 мг омализумаба - гуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 75 мг в 0,6 мл (или 125 мг/мл) омализумаба;

Каждый флакон с маркировкой 150 мг содержит 202,5 мг омализумаба - гуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 150 мг в 1,2 мл (или 125 мг/мл) омализумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20.

растворитель: вода для инъекций.

Прочие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код ATX: R03DX05.

Для Ксолар 75 мг и 150 мг

Аллергическая астма

Ксолар назначают взрослым и детям в возрасте 6 лет и старше.

Лечение препаратом допускается только при доказанной IgE (иммуноглобулины Е)-опосредованной астме.

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше

Ксолар применяется как дополнение к терапии с целью улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, имеющих положительные кожные тесты или положительные реакции in vitro на несезонные воздушные аллергены, имеющих сниженные показатели легочной функции (ОФВ1 <80%) (только для взрослых и подростков старше 12 лет), а также частые дневные симптомы или ночные пробуждения и частые тяжелые обострения астмы в анамнезе, несмотря на высокие суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета-2 агонистами длительного действия.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Ксолар применяется как дополнение к терапии с целью улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, имеющих положительные кожные тесты или положительные реакции in vitro на несезонные воздушные аллергены и частые дневные симптомы или ночные пробуждения, а также частые тяжелые обострения астмы в анамнезе, несмотря на высокие суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета-2 агонистами длительного действия.

Для Ксолар 150 мг

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)

Ксолар назначают в качестве дополнительной терапии при лечении хронической идиопатической (спонтанной) крапивницы у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше при неадекватном ответе на лечение Н1-антигистаминными препаратами.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Лечение Ксоларом должны проводить врачи, имеющие опыт в диагностике и лечении тяжелой персистирующей астмы или хронической идиопатической крапивницы.

Аллергическая астма

Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется исходной концентрацией IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). Перед введением первой дозы препарата необходимо определить уровень IgE у пациента с помощью коммерческих серологических тестов на общее содержание IgE, что позволит определить надлежащую дозу препарата. В зависимости от показателей рекомендованная суточная доза Ксолара составляет 75 - 600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.

У пациентов с уровнем IgE менее 76 МЕ/мл достижение положительного эффекта от терапии препаратом менее вероятно. Перед назначением препарата взрослым и подросткам с уровнем IgE менее 76 МЕ/мл и детям (от 6 до 12 лет) с уровнем IgE менее 200 МЕ/мл необходимо убедиться в наличии у пациента положительной реакции in vitro (RAST) с набором круглогодичных аллергенов.

Для определения количества флаконов, соответствующего подобранной дозе, см. таблицу 1.

Для определения дозы для детей (от 6 до 12 лет), подростков и взрослых см. таблицы 2 и 3.

Пациентам, у которых уровень IgE или масса тела выходят за границы, указанные в таблице дозирования, Ксолар не назначают.

Максимальная рекомендуемая доза омализумаба составляет 600 мг в две недели.

Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции, соответствующие подобранной дозе.

Доза (мг)	Количество флаконов		Количество инъекций	Общий объем инъекции (мл)
	75 мг (объем 0,6 мл)	150 мг (объем 1,2 мл)
75	1*	0	11	0,6
150	0	1		1,2
225	1*	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1*	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1*	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

* либо использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.

Таблица 2. Дозы Ксолара (мг), которые вводятся в виде подкожной инъекции каждые две недели

Масса тела (кг)
IgEисх. (МЕ/мл)	>20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90-125	>125-150
≥30-100	75	75 75		150	150	150	150	150	125	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800						Ведение каждые 2 недели, см. таблицу 3
>800-900
>900-1000
>1000-1100

Таблица 3. Дозы Ксолара (мг), которые вводятся в виде подкожной инъекции каждые 2 недели

Масса тела (кг)
IgEHcx. (МЕ/мл)	>20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90-125	>125-150
>30-100	Введение каждые 4 недели (см. таблицу 2)
>100-200
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-1000	>25	300	375	450	525	600
>1000-1100	225	300	375	450	600	НЕ ПРИМЕНЯТЬ из-за отсутствия
>1100-1200	300	300	450	525	600	рекомендаций по дозированию.
>1200-1300	300	375	450	525
>1300-1500	300	375	525	600

Длительность лечения, мониторинг и коррекция дозы

Ксолар предназначен для длительного применения. В клинических исследованиях было показано, что для достижения эффекта от терапии Ксоларом требуется не менее 12-16 недель. По прошествии 16 недель терапии препаратом, прежде чем продолжить применение инъекций, лечащий врач должен провести оценку эффективности проводимой терапии. Решение о целесообразности продолжения применения Ксолара после 16 недели курса терапии должно основываться на оценке наличия или отсутствия выраженного улучшения общего контроля течения астмы.

Прерывание лечения обычно приводит к возвращению повышенных уровней свободного IgE и соответствующих симптомов.

Уровень общего IgE возрастает в течение лечения и остается повышенным в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для установления дозы Ксолара после перерыва в лечении на период менее одного года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, измеренной до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на год или более, то для установления дозы необходимо повторное определение концентрации общего IgE в сыворотке крови.

При значительных изменениях массы тела дозу необходимо корректировать (см. таблицы 2, 3).

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)

Рекомендуемая доза 300 мг подкожно каждые 4 недели. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии. Клинический опыт длительного применения свыше 6 месяцев по данному показанию ограничен.

Отдельные группы пациентов

Дети

При аллергической астме безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат этой категории пациентов.

При ХИК безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Существуют ограниченные данные относительно применения Ксолара у пациентов старше 65 лет, но нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужна коррекция дозы.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследований влияния нарушенной функции почек или печени на фармакокинетику Ксолара не проводилось. Поскольку клиренс омализумаба при его применении в клинически значимых дозах осуществляется, главным образом, за счет ретикулоэндотелиальной системы, нарушение клиренса вследствие нарушения функции почек или печени маловероятно. Тем не менее, несмотря на отсутствие необходимости корректировки дозы у данной группы пациентов, препарат следует применять с осторожностью.

Специальные указания относительно применения

Ксолар применяется только в виде подкожных инъекций. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Инъекции выполняются подкожно, в область дельтовидной мышцы руки. При невозможности введения в область дельтовидной мышцы препарат можно вводить в передне-латеральную область бедра.

Достаточного опыта по самостоятельному введению Ксолара пациентами не накоплено, в связи с этим препарат должен вводиться только медицинским персоналом.

Лиофилизированный порошок Ксолара обычно растворяется в течение 15-20 мин, иногда медленнее. Полностью растворенный препарат должен быть прозрачным или слегка мутноватым и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлекать весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0,6 мл для дозы 75 мг и 1,2 мл для дозы 150 мг соответственно.

Правила приготовления и введения раствора

Для приготовления раствора Ксолара набрать растворитель - воду для инъекций - из ампулы в шприц (для дозировки 75 мг - 0,9 мл воды, для дозировки 150 мг - 1,4 мл воды для инъекций). Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).

Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть пробку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно на порошок.

Вращать флакон в вертикальном положении (не трясти!) в течение приблизительно 1 мин, чтобы смочить порошок.

Для растворения смоченного порошка осторожно вращать флакон в вертикальном положении в течение 5-10 секунд каждые 5 минут.

Иногда полное растворение порошка может длиться более 20 минут. В этом случае повторить этап 4 до устранения видимых гелеобразных частиц в растворе.

После растворения допустимо наличие нескольких небольших пузырьков воздуха или пены на стенках флакона. Приготовленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц!

Перевернуть флакон не менее чем на 15 секунд, чтобы дать раствору возможность перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой № 18 с широким отверстием, ввести иглу в перевернутый флакон и забрать весь раствор из перевернутого флакона.

Заменить иглу № 18 на иглу № 25 для подкожных инъекций.

Удалить воздух, большие пузырьки и избыток раствора для того, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой небольших пузырьков. Поскольку раствор вязкий, инъекция может длиться 5 -10 секунд. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.

Инъекции выполняются подкожно, в область дельтовидной мышцы руки или переднелатеральную область бедра.

Препарат следует использовать непосредственно после разведения.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора препарата сохраняется в течение 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C.

Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований побочные эффекты при применении Ксолара классифицировались по органам, системам и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (<1/1000).

Аллергическая астма

Инфекции и инвазии: редко - паразитарные инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, антитела к омализумабу; частота неизвестна - сывороточная болезнь, которая может включать лихорадку и лимфаденопатию.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*; нечасто - головокружение, сонливость, парестезия, синкопальные состояния.

Со стороны сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; нечасто - отек гортани, аллергический гранулематозный васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в верхней части живота**, нечасто - тошнота, диарея, симптомы диспепсии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, фоточувствительность, алопеция; редко - ангионевротический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — идиопатическая тромбоцитопения, в т.ч. тяжелые случаи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия, миалгия, припухлость суставов.

Общие нарушения и местные реакции: очень часто - повышение температуры**; часто - боль, отек, эритема, зуд в месте инъекции; нечасто - увеличение массы тела, утомляемость, гриппоподобные симптомы, отек верхних конечностей.

очень часто у детей 6-12 лет

** у детей 6-12 лет

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)

12-недельный период терапии:

Инфекции и инвазии: часто - синусит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: часто - реакция в месте инъекции*. 24-недельный период терапии:

Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Несмотря на то, что отличие от плацебо не достигало величины 2%, побочные эффекты «реакция в месте инъекции» включены в список, поскольку были расценены как имеющие причинную связь с исследуемым препаратом.

Описание представляющих особый интерес аспектов безопасности пои аллергической астме иХИК

В клинических исследованиях применения при ХИК не было получено соответствующих данных, требующих модификации следующих подразделов.

Анафилаксия

В пострегистрационных сообщениях частота анафилаксии у пациентов, получавших Ксолар, оценивалась как 0,2% на основании общего количества анафилактических реакций, наблюдаемых при потреблении препарата, оценочно составившем более 500 000 пациенто-лет

Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, может быть фактором риска развития анафилаксии после применения Ксолара.

Канцерогенность

В ходе начальных клинических исследований взрослых и подростков от 12 лет и старше наблюдалось численное несоответствие случаев повышения заболеваемости раком между группой пациентов, принимавших Ксолар, в сравнении с контрольной группой. Наблюдаемые явления были нечастыми (<1/100) как в активной, так и в контрольной группе. В последующем обсервационном исследовании при сравнении 5 007 пациентов, получавших лечение Ксоларом, и 2 829 пациентов, получавших иное лечение, продолжительностью до 5 лет, показатели заболеваемости первичными злокачественными новообразованиями на 1000 пациенто-лет составили 16,01 (295/18426 пациенто-лет) и 19,07 (190/9963 пациенто-лет), соответственно, что не указывает на увеличение риска злокачественных новообразований (соотношение частот 0,84, 95% доверительный интервал, 0,62-1,13).

При дальнейшем анализе рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний, включавших 4254 пациентов, получавших Ксолар, и 3178 пациентов, получавших плацебо, лечение Ксоларом не было связано с увеличением риска злокачественных новообразований на основе показателей заболеваемости на 1000 пациенто- лет: 4,14 (14/3382 пациенто-лет) для пациентов, леченых Ксоларом, и 4,45 (11/2474 пациенто-лет) для пациентов, получавших плацебо (соотношение частот 0,93, 95% доверительный интервал 0,39 - 2,27). Общая наблюдаемая заболеваемость злокачественными новообразованиями в программе клинических испытаний Ксолара была сопоставима с таковой для общей популяции по данным сообщений.

Не было случаев злокачественности в клинических испытаниях в возрастной группе пациентов от 6 до 12 лет, получавших омализумаб; был один случай злокачественного новообразования в контрольной группе.

Артериальные тромбоэмболии (АТ)

В контролируемых клинических испытаниях и в ходе промежуточного анализа обсервационного исследования было отмечено изменение численности АТ, включавших инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (в т. ч. смерть от неизвестной причины). В окончательном анализе обсервационного исследования частота АТ на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе Ксолара и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе при контроле имеющихся основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91 - 1,91). В новом анализе пула клинических испытаний, включавшего все рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания продолжительностью 8 и более недель, частота АТ на 1000 пациенто-лет составила 2,69 (5/1856 пациенто-лет) для пациентов, получавших лечение Ксоларом, и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) для пациентов, получавших плацебо (соотношение частот 1,13, 95% доверительный интервал 0,24 - 5,71).

Тромбоциты

В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов количество тромбоцитов опускалось ниже нижнего предела лабораторной нормы. Ни одно из этих изменений не было связано с кровотечением или снижением гемоглобина. Нет сообщений о тенденции к стойкому снижению числа тромбоцитов у человека (у пациентов старше 6 лет), как это наблюдалось у нечеловекообразных приматов.

Паразитарные инвазии

У аллергических пациентов с хроническим высоким риском гельминтоза плацебо- контролируемое исследование показало небольшое статистически недостоверное численное увеличение частоты инвазий при применении омализумаба. Течение, степень тяжести и ответ на лечение инвазий не изменялось (см. раздел «Меры предосторожности»).

Случаи передозировки не известны, максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Наивысшая кумулятивная доза, введенная за период 20 недель, составляла 44 000 мг, и эта доза не вызвала никакого тяжелого побочного эффекта. При однократных внутривенных введениях пациентам доз до 4000 мг признаков токсичности выявлено не было.

Если подозревается передозировка, следует проводить мониторинг любых аномальных признаков или симптомов.

Лечение: симптоматическое.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Беременность

Данные о применении омализумаба у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные проявления репродуктивной токсичности. Омализумаб не проникает через плацентарный барьер, и потенциальный вред для плода неизвестен. Применение омализумаба ассоциируется с возрастным снижением тромбоцитов у нечеловекообразных приматов, с большей относительной чувствительностью у молодых животных. Ксолар не следует использовать во время беременности без наличия четких показаний.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с материнским молоком у человека. Доступные данные фармакодинамики и токсикологических исследований у нечеловекообразных приматов продемонстрировали экскрецию омализумаба в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Омализумаб не следует применять при грудном вскармливании.

Фертильность

Данные о влиянии омализумаба на фертильности человека отсутствуют, доклинических исследованиях фертильности, в том числе при изучении наблюдалось нарушения мужской или женской фертильности после применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, в других исследованиях генотоксичности не наблюдалось генотоксических эффектов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Ксолар не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Общие

Ксолар не предназначен для лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, или для предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопического дерматита, аллергического ринита. Ксолар не имеет показаний при этих состояниях.

Следует соблюдать осторожность при применении Ксолара у больных с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушениями функции печени и/или почек.

Не рекомендуется резко прекращать применение системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы кортикостероидов следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача.

Аллергические реакции

- Аллергические реакции I типа

При применении омализумаба даже после длительной предшествующей терапии препаратом могут возникать местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию или анафилактический шок. Большинство таких реакций возникает в течение 2 часов после первой или последующих инъекций Ксолара. Однако в некоторых случаях реакции могут возникать позднее, чем через 2 часа и даже позднее, чем через 24 часа после инъекции. Поэтому перед введением Ксолара следует приготовить лекарственные средства, необходимые для лечения анафилактических реакций. Пациентов следует предупредить о возможности развития таких реакций и о необходимости срочного обращения за помощью при их развитии. В клинических исследованиях анафилактические реакции наблюдались редко.

В клинических исследованиях антитела к омализумабу выявлялись у небольшого числа пациентов. Клиническая значимость антител к Ксолару не выяснена.

- Сывороточная болезнь

У пациентов, получавших лечение гуманизированными моноклональными антителами, включая омализумаб, наблюдались сывороточная болезнь и реакции по типу сывороточной болезни, которые представляют собой замедленные аллергические реакции III типа. Считается, что патофизиологический механизм данного явления обусловлен формированием и отложением иммунных комплексов вследствие образования антител к омализумабу. Обычно эти явления развиваются в течение 1-5 суток после первого или последующих введений омализумаба даже после предшествующей длительной терапии. Симптомами сывороточной болезни являются артрит/артралгия, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадка и лимфаденопатия. Для лечения или профилактики данного состояния могут применяться антигистаминные препараты или кортикостероиды. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении подобных симптомов.

- Синдром Черджа-Стросс и гиперэозинофильный синдром

У пациентов с тяжелой астмой в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Черджа-Стросс), для лечения которых применяется системная терапия кортикостероидами.

В редких случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими препаратами, включая омализумаб, может проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти явления часто ассоциируются со снижением доз пероральных кортикостероидов.

При лечении таких пациентов врачи должны быть насторожены в отношении развития выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, обострения легочных симптомов, нарушений со стороны околоносовых пазух, сердечных осложнений и/или нейропатии.

При возникновении любого из вышеперечисленных тяжелых иммунологических нарушений следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.

Паразитарные инвазии

IgE может быть вовлечен в иммунологический ответ на некоторые глистные инвазии. У пациентов с хроническим высоким риском глистной инвазии в плацебо-контролируемом исследовании для омализумаба обнаружено некоторое статистически недостоверное повышение частоты инвазии, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение не изменялись. Однако пациентам с высоким риском глистной инвазии необходимо соблюдать осторожность, особенно при путешествии в места, где глистные инвазии являются эндемическими. Если рекомендованное антигельминтное лечение не дает положительного эффекта, следует рассмотреть необходимость прекращения применения Ксолара.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку в клиренс омализумаба не вовлечены ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизмы связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами. Специальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились. Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, используемыми для лечения бронхиальной астмы или ХИК, маловероятно.

Аллергическая астма

В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется одновременно с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара ухудшалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами. Данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) ограничены. В клинических испытаниях безопасность и эффективность совместного применения Ксолара с иммунотерапией не отличалась от безопасности и эффективности монотерапии препаратом.

Ксолар может косвенно уменьшить эффективность лекарственных препаратов, применяемых для лечения глистной инвазии и других паразитарных инвазий.

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)

В клинических исследованиях при ХИК Ксолар использовался в сочетании с антигистаминными препаратами (анти-Н1, анти-Н2) и антагонистами рецептора лейкотриена (АРЛ). Не было данных о том, что безопасность омализумаба меняется при использовании с этими лекарственными средствами по сравнению с известным профилем безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный анализ фармакокинетики не показал соответствующего влияния Н2-антигистаминных препаратов и АРЛ на фармакокинетику омализумаба. Применение Ксолара в комбинации с иммуносупрессивной терапией не изучалось.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящим из рекомбинантной молекулы ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgE).

Аллергическая астма

Каскад аллергических реакций инициируется, когда молекулы IgE, связанные с высокоаффинными FcɛRI-рецепторами на мембранах мастоцитов и базофилов, перекрестно связываются аллергеном. Это приводит к дегрануляции этих клеток и высвобождению гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Эти медиаторы имеют непосредственное отношение к патофизиологии аллергической астмы, включая отек дыхательных путей, сокращение гладких мышц бронхов и нарушение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом. Они также имеют отношение к развитию таких признаков и симптомов аллергической болезни, как бронхоконстрикция, продукция слизи, возникновение хрипов, одышки, ощущение дискомфорта в груди, заложенность носа, чихание, зуд, ринорея, зуд глаз и слезотечение.

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcɛRI-рецептором, уменьшая тем самым количество свободного IgE, способного инициировать каскад аллергических реакций. Лечение пациентов с атопической бронхиальной астмой омализумабом приводит к существенному снижению количества FcɛRI-рецепторов.

Кроме того, in vitro высвобождение гистамина из базофилов, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, после стимуляции аллергеном уменьшалось приблизительно на 90 %, по сравнению с показателями до лечения.

В клинических исследованиях у пациентов с астмой уровни свободного IgE в сыворотке снижались пропорционально дозе уже через час после первой инъекции и находились на постоянном уровне в период между введениями последовательных доз. Среднее снижение свободного IgE в сыворотке при применении рекомендованной дозы составляло более 96 %. Уровни общего IgE в сыворотке (т.е. связанного и свободного) повышались после первой дозы благодаря образованию комплекса омализумаб:IgE, характеризующегося меньшей скоростью элиминации по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы, средние уровни общего IgE в сыворотке были в 5 раз выше, по сравнению с таковыми до лечения. После прекращения введения Ксолара, обусловленные его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. Уровни общего IgE оставались повышенными в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом.

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)

Омализумаб связывается с IgE и снижает уровень свободного IgE. Вследствие этого снижается активность клеточных IgE рецепторов (FcɛRI). Не до конца ясно, как это приводит к улучшению симптомов ХИК.

В клинических исследованиях у пациентов с ХИК максимальное подавление свободного IgE наблюдалось через 3 дня после введения первой подкожной дозы. После введения повторных доз один раз в 4 недели сывороточные уровни свободного IgE перед введением дозы оставались стабильными между 12 и 24 неделями лечения. После отмены Ксолара уровни свободного IgE увеличивались до исходных в течение 16 недель наблюдения.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения средняя абсолютная биодоступность омализумаба составляет 62%. После однократной подкожной инъекции у взрослых пациентов и подростков с атопической астмой или ХИК омализумаб всасывался медленно, достигая пика концентраций в сыворотке в среднем за 6-8 дней. У пациентов с астмой после повторных введений доз омализумаба площадь под кривой концентрация-время с 0 по 14 день в стационарном состоянии была в 6 раз больше таковой после введения первой дозы. Фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер при дозах более 0,5 мг/кг.

Распределение

In vitro омализумаб образует с IgE комплексы ограниченного размера. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона Дальтон не наблюдались in vitro или in vivo. Кажущийся объем распределения у пациентов после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Выведение

Клиренс омализумаба включает как процесс клиренса IgG, так и клиренс образованных комплексов с лигандом-мишенью - IgE. Выведение IgG печенью включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Интактный IgG выводится также с желчью. У пациентов с астмой средний полупериод выведения омализумаба из сыворотки составляет 26 дней, при среднем кажущемся клиренсе 2,4±1,1мл/кг/сутки. Кроме того, с повышением массы тела вдвое кажущийся клиренс также удваивался.

На основании популяционного фармакокинетического моделирования установлено, что у пациентов с хронической идиопатической крапивницей период полувыведения омализумаба из сыворотки в равновесном состоянии в среднем составляет 24 дня, а кажущийся клиренс в равновесном состоянии у пациента с массой 80 кг составляет 3,0 мл/кг/сутки.

Возраст, пол и раса не влияют на расчет дозы.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый агломерат, после растворения - бесцветный или бледно-коричневато-желтый раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Растворитель: прозрачная, бесцветная жидкость.

Несовместимость

Ксолар можно смешивать только с водой для инъекций.

4 года.

Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

После приготовления раствора

Ксолар не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора лекарственного средства продемонстрирована в течение 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 4 часов при 30 °C.

С микробиологической точки зрения, лекарственный препарат следует использовать сразу после приготовления раствора. Если раствор сразу не используется, срок и условия его хранения до использования являются ответственностью пользователя и, как правило, не могут превышать 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если приготовление раствора не производилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

1 флакон из прозрачного бесцветного стекла, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой съемной крышечкой, в комплекте с растворителем (2 мл воды для инъекций в прозрачной бесцветной стеклянной ампуле) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

По рецепту врача.

Информация о производителе

порошок:

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария, Штейн, Шаффхаусерштрассе, СН-4332.

растворитель:

Такеда Австрия ГмбХ, Австрия, Ст-Петерштрассе 25, 4020 Линц.