Климен: инструкция по применению

Активные вещества:

1 таблетка покрытая оболочкой белого цвета содержит 2,0 мг эстрадиола валерата

1 таблетка покрытая оболочкой розового цвета содержит 2,0 мг эстрадиола валерата и 1,0 мг ципротерона ацетата.

Вспомогательные вещества:

Таблетка покрытая оболочкой белого цвета: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К 25, тальк, магния стеарат. Оболочка таблетки: сахароза, повидон К 90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, воск горный гликолиевый.

Таблетка покрытая оболочкой розового цвета: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К 25, тальк, магния стеарат. Оболочка таблетки: сахароза, повидон К 90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85%, воск горный гликолиевый, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный.

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Эстроген и антиандроген. Код АТХ: G03HB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лекарственное средство Климен содержит эстрадиола валерата и ципротерона ацетата для использования при циклическом режиме дозирования.

Эстрадиола валерат

Активное вещество, 17β-эстрадиол, химически и биологически идентично эндогенному эстрадиолу человека. Он компенсирует прекращение выработки эстрогенов у женщин при наступлении менопаузы и снимает климактерические симптомы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, связанную с менопаузой или овариэктомией.

Ципротерона ацетат

Производное 17-ОН-прогестерона, является мощным прогестагеном длительного действия с высокой антигонотропной активностью. Он лишен андрогенной активности. Добавление ципротерона ацетата во второй части лечения обеспечивает защитный эффект от риска гиперплазии или рака эндометрия.

Эстрогены стимулируют увеличение эндометрия и повышают риск развития рака эндометрия и гиперплазии. Наличие комбинаций прогестагена у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии, значительно снижает риск эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия.

Информация о клинических исследованиях:

Ослабление симптомов, связанных с дефицитом эстрогена. Облегчение симптомов менопаузы достигается с первых недель лечения.

Предотвращение остеопороза. Дефицит эстрогена в менопаузе ассоциирован с усиленным обновлением костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогена на минеральную плотность кости зависит от дозы. Защита действует на протяжении всего лечения. При прекращении гормонозаместительной терапии (ГЗТ) потеря костной массы возобновляется с той же скоростью, что и у женщин, не подвергавшихся лечению.

Результаты исследования «Инициатива по охране здоровья женщин» (WHI) и мета-анализа нескольких исследований показывают, что использование монотерапии эстрогенами или в эстрогена сочетании с прогестагеном в качестве ГЗТ - главным образом у здоровых женщин - снижает риск переломов бедра, позвонков и других остеопоротических переломов. Ограниченное число данных свидетельствуют о том, что ГЗТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью костей и / или установленным остеопорозом.

Фармакокинетика

Комбинация 17-β-эстрадиола валерата и ципротерона ацетата не изменяет биодоступность любого из активных ингредиентов, взятых отдельно.

Эстрадиола валерат и ципротерона ацетат полностью абсорбируются после приема внутрь. Во время абсорбции и первого печеночного эстрадиола валерат подвергается полному гидролизу до 17-β-эстрадиола и валериановой кислоты, что следует за классическим катаболизмом жирных кислот.

После однократного приема максимальная концентрация для двух активных ингредиентов достигается через 1-3 часа. Возврат концентрации эстрогена в плазме до исходного уровня достигается за 6-24 часа. Концентрация эстрадиола в плазме после приема, имеет тот же порядок величины, которая считается эффективной для профилактики остеопороза (от 50 до 100 пг/мл). Концентрация ципротерона ацетата в плазме крови снижается в 2 этапа с периодом полураспада от 3-4 часов до 2-4 дней. При повторном приеме плазменные концентрации ципротерона ацетата могут увеличиваться в 2-4 раза.

Эстрадиол выводится из организма на 90% с мочой и на 10% с калом с периодом полураспада в течение одного дня. Ципротерона ацетат удаляется в виде метаболитов на 30 % через почки и до 70 % через желчный проток с периодом полураспада 2 дня.

Доклинические исследования безопасности

Исследования острой токсичности и исследования при введении повторной дозы не указывают на какой-либо особый риск для человека. Тем не менее, известно, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей. Стандартные тесты мутагенеза, проведенные в естественных и лабораторных условиях, не выявили никакого мутагенного или генотоксического потенциала. Однако более поздние исследования показали, что ципротерона ацетат, как и другие стероидные производные и другие активные ингредиенты различной химической природы, может индуцировать образование аддуктов ДНК (в сочетании с усилением процесса восстановления ДНК) на клетках печени крыс и обезьян, а также на клетках печени человека. Это образование аддуктов ДНК наблюдалось при дозах облучения, которые можно было обнаружить с помощью рекомендованными для ципротерона ацетата схем.

При введении животным in vivo ципротерона ацетат вызывает, как и другие прогестагены, увеличение частоты возникновения очаговых поражений печени, возможно, предраковых, с изменением клеточных ферментов.

Клиническая значимость этих экспериментальных данных остается неподтвержденной. Доступные на сегодняшний день клинические данные не указывают на увеличение частоты опухолей печени у людей.

Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) симптомов дефицита эстрогена v женщин в постменопаузе.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с повышенным риском остеопоротических переломов при непереносимости или противопоказаниям к другим методам лечения, указанным для профилактики остеопороза (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Опыт этого лечения у женщин старше 65 лет ограничен.

Способ применения

Перорально

Дозы

Лекарственное средство Климен представляет собой комбинацию эстрогена и прогестагена, показанную при циклическом режиме дозирования.

Схема курса лечения выглядит следующим образом:

Принимать ежедневно без перерыва по 1 таблетке в течение 21 дня в следующей последовательности:

по одной белой таблетке (эстрадиола валерат) с 1-го по 11-ый день;

по одной розовой таблетке (эстрадиола валерат + ципротерона ацетат) с 12-го по 21-ый день.

После 7-дневного перерыва в приеме лекарственного средства начинают следующий цикл приема с соблюдением тех же условий. В течение этого периода могут наблюдаться кровотечения.

К лечению можно приступать в любой день. Однако, в случае перехода от последовательной заместительной гормональной терапии к приему лекарственного средства Климен рекомендуется начинать лечение после окончания кровотечений, то есть в тот день, на который было запланировано начало нового цикла последовательной заместительной гормональной терапии.

Чтобы начать или продолжить лечение при наличии выраженных симптомов постменопаузы, должна быть использована минимальная эффективная доза в течение как можно более короткого срока (см. также раздел «Меры предосторожности»),

В случае, если таблетка не была принята в положенное время, ее следует принять в течение 12 часов. При следующем приеме дозу не следует удваивать с целью компенсировать не принятую раннее дозу.

Отсутствие приема таблетки может способствовать появлению кровянистых выделений из влагалища или открытию кровотечения.

Особые группы пациентов

Дети

Лекарственное средство Климен не показано к применению у детей или подростков.

Пожилые люди

Для женщин в возрасте 65 лет и старше, см. раздел «Меры предосторожности».

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение лекарственного средства Климен у пациенток с нарушениями функции печени не было в достаточной степени исследовано. Применение лекарственного средства Климен противопоказано при тяжелых заболеваниях печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение лекарственного средства Климен у пациенток с нарушениями функции почек не было в достаточной степени исследовано.

Наиболее серьезные нежелательные реакции, связанные с использованием ГЗТ в условиях менопаузы, также упоминается в разделе «Меры предосторожности».

У женщин, проходивших курс гормонозаместительной терапии (ГЗТ) наблюдались следующие нежелательные эффекты, связь которых с применением Климен не была ни подтверждена, ни опровергнута. Нежелательные реакции являются результатом спонтанных сообщений о них, и их частота не может быть определена (постмаркетинговые исследования).

реакции гиперчувствительности;

изменение массы тела (увеличение или уменьшение);

подавленное настроение, беспокойство, изменения либидо (уменьшение или увеличение),

головная боль, головокружение, мигрень;

нарушение зрения, непереносимость контактных линз;

учащенное сердцебиение;

боли в животе, тошнота, расстройство пищеварения, вздутие живота, рвота;

сыпь, зуд, узловатая эритема, крапивница, гирсутизм, угревая сыпь;

мышечные спазмы;

маточные/вагинальные кровотечения, включая и кровянистые выделения (нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительном лечении, боль в груди, напряжение груди, дисменорея, бели, предменструальный синдром, гипертрофия молочной железы;

• отеки, усталость.

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск рака молочной железы

Увеличение риска диагностированного рака молочной железы в два раза регистрируется у женщин, которые использовали комбинированную терапию на основе эстрогена/прогестагена в течение более 5 лет.

Любое увеличение риска при использовании ГЗТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинации ниже, чем при использовании комбинации эстрогенов/прогестагенов.

Уровень риска зависит от продолжительности использования (см. раздел «Меры предосторожности»).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебоконтролируемого исследования (исследование «Инициатива по охране здоровья женщин», WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования («Исследование миллиона женщин», MWS - (Million Women Study)):

Исследование MWS - предполагаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет использования

Возрастная группа (лет)	Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые никогда не использовали ГЗТ после 5-летнего периода *2	Коэффициент риска 95% ДИ#	Дополнительные случаи для 1000 женщин, которые использовали ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
ГЗТ в виде монотерапии эстрогенами
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
ГЗТ в виде комбинации эстрогена/прогестагена
50-65	9-12	1.2	6 (5-7)
*2 Получено из базовых показателей заболеваемости в развитых странах.# Общий коэффициент риска. Коэффициент риска не является постоянным, но увеличивается с продолжительностью использования.Примечание. Поскольку базовая частота рака молочной железы различна для каждой страны ЕС, число дополнительных случаев рака молочной железы также варьируется пропорционально.

ДИ - доверительный интервал

WHI исследование (США) - дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет использования

Возрастная группа (лет)	Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Коэффициент риска 95% ДИ #	Дополнительные случаи для 1000 женщин, которые использовали ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами (СЕЕ)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6 - 0)*3
Комбинация эстрогена / прогестагена (CEE + МРА)§
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0 - 9)
*3 Исследование WHI у женщин с гистерэктомией, у которых не было увеличения риска рака молочной железы.§ Когда анализ ограничивался женщинами, которые до проведения исследования не проходили курса лечения с использованием ГЗТ, не было видимого увеличения риска в течение первых 5 лет лечения: после 5 лет риск был выше, чем для тех, кто не пользовал ГЗТ.

CEE - конъюгированные лошадиные эстрогены

MPA - медроксипрогестерона ацетат

ДИ - доверительный интервал

Риск рака эндометрия

Женщины в менопаузе, не подвергшиеся гистерэктомии:

Риск рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на 1000 женщин, не подвергавшихся гистерэктомии, которые не используют ГЗТ. Для женщин, не подвергавшихся гистерэктомии, использование монотерапии эстрогенами в качестве ГЗТ не рекомендуется, так как увеличивается риск развития рака эндометрия (см. раздел «Меры предосторожности»),

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышенный риск развития рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировался от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена в монотерапию эстрогенами в течение по меньшей мере 10 дней в течение цикла может предотвратить повышение этого риска.

В исследовании MWS использование комбинированной ГЗТ (последовательной или непрерывной) в течение пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия (отношение рисков 1,0 [0,8-1,2]).

Риск рака яичников

Использование монотерапии эстрогенами или комбинации эстрогенов и прогестагенов в качестве ГЗТ было связано с небольшим увеличением риска диагностирования рака яичников (см. раздел «Меры предосторожности»),

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований показал повышенный риск рака яичников у женщин, которые в настоящее проходят курс ГЗТ, по сравнению с женщинами, которые никогда его не проходили (отношение рисков 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет прохождение курса ГЗТ в течение пяти лет приводит к одному дополнительному случаю на 2000 пациенток. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ГЗТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 женщин из 2000 в течение пятилетнего периода.

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

ГЗТ ассоциируется с 1,3 - 3-кратным повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), такой как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии. Возникновение такого осложнения более вероятно в течение первого года использования ГЗТ (см. раздел «Меры предосторожности»). Результаты исследований WHI представлены ниже:

Исследование WHI - дополнительный риск тромбоэмболических нарушений за 5 лет лечения.

Возраст (лет)	Заболеваемость на 1000 человек в группе плацебо в течение 5 лет	Относительный риск (95% ДИ)	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, использующих ГЗТ в течение 5 лет (95% ДИ)
Монотерапия эстрогенами, перорально*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Комбинация эстрогена и прогестагена, перорально
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
* Исследование у женщин с гистерэктомией

ДИ - доверительный интервал

Риск коронарной недостаточности

Риск коронарной недостаточности незначительно повышен у женщин в возрасте после 60 лет, использующих ЗГТ в виде комбинации эстрогена/прогестагена (см. раздел «Меры предосторожности»)

Риск ишемического инсульта

Использование монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии на основе эстрогена/прогестагена связано с увеличением в 1,5 раза относительного риска ишемического инсульта. Риск геморрагического инсульта не увеличивается во время использования ГЗТ. Этот относительный риск не зависит от возраста или продолжительности использования. Основной риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, поэтому общий риск инсульта у женщин, использующих ГЗТ, возрастает с возрастом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Комбинированные исследования WHI - дополнительный риск ишемического инсульта *5 за 5 лет использования

Возрастная группа (лет)	Заболеваемость на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Коэффициент риска и 95% ДИ#	Дополнительные случаи для 1000 женщин-пользовательниц ГЗТ в течение 5 лет
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)
*5 Отсутствие различий между ишемическим инсультом и геморрагическим инсультом.

ДИ - доверительный интервал

Классовые эффекты

Сообщалось о следующих побочных реакциях, которые рассматриваются как классовые эффекты при лечении комбинацией эстрогена и прогестагена:

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;

возможна деменция в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).

У женщин с наследственной ангиоэдемой экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангиоэдемой (см. раздел «Меры предосторожности»)

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.