Состав
Один мл содержит:
Действующее вещество: иммуноглобулин человеческий нормальный 100 мг
(белок плазмы человека, IgG не менее 98%)
Вспомогательные вещества:
- Глицин
- Вода для инъекций
Один флакон содержит:
Распределение подклассов IgG (приблизительные значения):
IgGl ≥ 56,9%
IgG2 ≥ 26,6%
IgG3 ≥ 3,4%
IgG4 ≥ 1,7%
Максимальное содержание IgA составляет 140 мкг/мл.
Действующее вещество: иммуноглобулин человеческий нормальный 100 мг
(белок плазмы человека, IgG не менее 98%)
Вспомогательные вещества:
- Глицин
- Вода для инъекций
Один флакон содержит:
| Наименование ингредиентов | Количество | |||||
| Действующее вещество: | ||||||
| Иммуноглобулин человеческий нормальный (белок плазмы человека, IgG не менее 98%) | 1 г | 2,5 г | 5 г | 10 г | 20 г | 30 г |
| Вспомогательные вещества: | ||||||
| Глицин | 0.20-0.30 М | 0.20-0.30 М | 0.20-0.30 М | 0.20-0.30 М | 0.20-0.30 М | 0.20-0.30 М |
| Вода для инъекций | до 10 мл | до 25 мл | до 50 мл | до 100 мл | до 200 мл | до 300 мл |
IgGl ≥ 56,9%
IgG2 ≥ 26,6%
IgG3 ≥ 3,4%
IgG4 ≥ 1,7%
Максимальное содержание IgA составляет 140 мкг/мл.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения. Код ATX: J06BA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Иммуноглобулин человеческий нормальный содержит преимущественно иммуноглобулин G (IgG) с широким спектром функционально неповрежденных антител к инфекционным агентам.
Иммуноглобулин человеческий нормальный содержит антитела IgG, имеющиеся у здоровых пациентов. Как правило, его изготавливают из пула плазмы крови, полученного от не менее 1000 доноров. Распределение подклассов иммуноглобулина G практически пропорционально распределению в собственной плазме человека. Адекватно подобранные дозы данного лекарственного средства могут восстановить патологически низкий уровень иммуноглобулина G до нормального уровня.
Механизм действия по другим показаниям, кроме заместительной терапии, полностью не изучен. Однако, известно, что он включает в себя иммуномодулирующее действие.
Дети
Различие эффекта иммуноглобулинов у детей по сравнению со взрослыми, согласно теоретическим представлениям и клиническим наблюдениям, отсутствует.
Фармакокинетика
Иммуноглобулин человеческий нормальный немедленно и полностью поступает в кровоток пациента после внутривенного введения. Он относительно быстро распределяется между плазмой и экстраваскулярной жидкостью; равновесие между интра- и экстраваскулярными компартментами достигается примерно через 3-5 дней.
Фармакокинетические показатели лекарственного средства КИОВИГ были определены в двух клинических исследованиях в Европе и США с участием пациентов с первичным иммунодефицитом. В этих исследованиях в общей сложности 83 пациента в возрасте не менее 2 лет получали лечение лекарственным средством в дозах 300-600 мг/кг массы тела каждые 21-28 дней в течение 6-12 месяцев. Медиана периода полувыведения IgG после введения лекарственного средства КИОВИГ составлял 32,5 дня. Данное значение может варьировать у различных пациентов, в особенности у пациентов, страдающих первичным иммунодефицитом. Фармакокинетические показатели лекарственного средства КИОВИГ представлены в таблице ниже. Все показатели анализировались отдельно в трех группах: дети (младше 12 лет, n=5), подростки (13-17 лет, n=10) и взрослые (старше 18 лет, n=64). Значения, полученные в данных исследованиях, сравнимы с параметрами, отмеченными при использовании других препаратов иммуноглобулина человеческого.
Обзор фармакокинетических показателей лекарственного средства КИОВИГ
*ДИ – доверительный интервал
Иммуноглобулин IgG и IgG-комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.
Доклинические данные по безопасности
Иммуноглобулины представляют собой естественные компоненты организма человека. Безопасность препарата КИОВИГ была продемонстрирована в нескольких доклинических исследованиях. Данные доклинических исследований не выявили особого риска для человека по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности и токсичности.
Проведение исследований токсичности повторных доз, генотоксичности и токсического воздействия на репродуктивную функцию невозможно в связи с индукцией и интерференцией с образующимися антителами к ксеногенным белкам. Поскольку опыт клинического применения препарата не указывает на наличие канцерогенного потенциала иммуноглобулинов, экспериментальных исследований на других видах не проводили.
Иммуноглобулин человеческий нормальный содержит преимущественно иммуноглобулин G (IgG) с широким спектром функционально неповрежденных антител к инфекционным агентам.
Иммуноглобулин человеческий нормальный содержит антитела IgG, имеющиеся у здоровых пациентов. Как правило, его изготавливают из пула плазмы крови, полученного от не менее 1000 доноров. Распределение подклассов иммуноглобулина G практически пропорционально распределению в собственной плазме человека. Адекватно подобранные дозы данного лекарственного средства могут восстановить патологически низкий уровень иммуноглобулина G до нормального уровня.
Механизм действия по другим показаниям, кроме заместительной терапии, полностью не изучен. Однако, известно, что он включает в себя иммуномодулирующее действие.
Дети
Различие эффекта иммуноглобулинов у детей по сравнению со взрослыми, согласно теоретическим представлениям и клиническим наблюдениям, отсутствует.
Фармакокинетика
Иммуноглобулин человеческий нормальный немедленно и полностью поступает в кровоток пациента после внутривенного введения. Он относительно быстро распределяется между плазмой и экстраваскулярной жидкостью; равновесие между интра- и экстраваскулярными компартментами достигается примерно через 3-5 дней.
Фармакокинетические показатели лекарственного средства КИОВИГ были определены в двух клинических исследованиях в Европе и США с участием пациентов с первичным иммунодефицитом. В этих исследованиях в общей сложности 83 пациента в возрасте не менее 2 лет получали лечение лекарственным средством в дозах 300-600 мг/кг массы тела каждые 21-28 дней в течение 6-12 месяцев. Медиана периода полувыведения IgG после введения лекарственного средства КИОВИГ составлял 32,5 дня. Данное значение может варьировать у различных пациентов, в особенности у пациентов, страдающих первичным иммунодефицитом. Фармакокинетические показатели лекарственного средства КИОВИГ представлены в таблице ниже. Все показатели анализировались отдельно в трех группах: дети (младше 12 лет, n=5), подростки (13-17 лет, n=10) и взрослые (старше 18 лет, n=64). Значения, полученные в данных исследованиях, сравнимы с параметрами, отмеченными при использовании других препаратов иммуноглобулина человеческого.
Обзор фармакокинетических показателей лекарственного средства КИОВИГ
| Показатель | Дети (младше 12 лет) | Подростки (13-17 лет) | Взрослые (старше 18 лет) | |||
| Медиана | 95% ДИ* | Медиана | 95% ДИ* | Медиана | 95% ДИ* | |
| Конечный период полувыведения (дни) | 41,3 | 20,2 - 86,8 | 45,1 | 27,3 - 89,3 | 31,9 | 29,6 - 36,1 |
| Cmin (мг/дл)/(мг/кг) (стабильный уровень) | 2,28 | 1,72 - 2,74 | 2,25 | 1,98 - 2,64 | 2,24 | 1,92 - 2,43 |
| Сmax (мг/дл)/(мг/кг) (пиковый уровень) | 4,44 | 3,30 - 4,90 | 4,43 | 3,78 - 5,16 | 4,50 | 3,99 - 4,78 |
| Восстановление in vivo (%) | 121 | 87 - 137 | 99 | 75 - 121 | 104 | 96 - 114 |
| Удельное восстановление (мг/дл)/(мг/кг) | 2,26 | 1,70 - 2,60 | 2,09 | 1,78 - 2,65 | 2,17 | 1,99 - 2,44 |
| AUC0-21д (г∙ч/дл) (площадь под кривой) | 1,49 | 1,34 - 1,81 | 1,67 | 1,45 - 2,19 | 1,62 | 1,50 - 1,78 |
Иммуноглобулин IgG и IgG-комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.
Доклинические данные по безопасности
Иммуноглобулины представляют собой естественные компоненты организма человека. Безопасность препарата КИОВИГ была продемонстрирована в нескольких доклинических исследованиях. Данные доклинических исследований не выявили особого риска для человека по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности и токсичности.
Проведение исследований токсичности повторных доз, генотоксичности и токсического воздействия на репродуктивную функцию невозможно в связи с индукцией и интерференцией с образующимися антителами к ксеногенным белкам. Поскольку опыт клинического применения препарата не указывает на наличие канцерогенного потенциала иммуноглобулинов, экспериментальных исследований на других видах не проводили.
Показания к применению
Заместительная терапия у взрослых, а также детей и подростков (0-18 лет) при:
• Синдроме первичного иммунодефицита (ПИД) с нарушенной выработкой антител (см. раздел «Меры предосторожности»).
• Вторичном иммунодефиците (ВИД) у пациентов, которые страдают от тяжелых или рецидивирующих инфекций, неэффективной антибиотикотерапии, либо доказанной недостаточности специфических антител (PSAF) *, либо уровне сывороточного иммуноглобулина G < 4 г/л.
* PSAF = неспособность обеспечить как минимум двукратное повышение титра антител иммуноглобулина G к пневмококковому полисахариду и полипептидным антигенным вакцинам
Иммуномодулирующая терапия у взрослых, детей и подростков (0-18 лет) при:
• Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у пациентов с высоким риском кровотечения или перед операцией для коррекции уровня тромбоцитов
• Синдроме Гийена-Барре.
• Болезни Кавасаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой; см. раздел «Способ применения и дозировка»),
• Хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП)
• Мультифокальной моторной нефропатии (ММН).
• Синдроме первичного иммунодефицита (ПИД) с нарушенной выработкой антител (см. раздел «Меры предосторожности»).
• Вторичном иммунодефиците (ВИД) у пациентов, которые страдают от тяжелых или рецидивирующих инфекций, неэффективной антибиотикотерапии, либо доказанной недостаточности специфических антител (PSAF) *, либо уровне сывороточного иммуноглобулина G < 4 г/л.
* PSAF = неспособность обеспечить как минимум двукратное повышение титра антител иммуноглобулина G к пневмококковому полисахариду и полипептидным антигенным вакцинам
Иммуномодулирующая терапия у взрослых, детей и подростков (0-18 лет) при:
• Идиопатической тромбоцитопенической пурпуре у пациентов с высоким риском кровотечения или перед операцией для коррекции уровня тромбоцитов
• Синдроме Гийена-Барре.
• Болезни Кавасаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой; см. раздел «Способ применения и дозировка»),
• Хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии (ХВДП)
• Мультифокальной моторной нефропатии (ММН).
Способ применения и дозировка
Заместительную терапию следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении иммунодефицита.
Дозировка
Дозы и режим дозирования зависят от показания.
При заместительной терапии может потребоваться индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от фармакокинетических показателей и достигнутого клинического эффекта. Дозы на основе массы тела могут потребовать коррекции у лиц с дефицитом или избытком массы тела. Ниже приведены общие рекомендации по режиму дозирования.
Заместительная терапия при синдроме первичного иммунодефицита
Режим дозирования должен обеспечить достижение стабильного уровня IgG (измеренного перед каждой последующей инфузией) не менее 5-6 г/л. Для достижения равновесия необходимо продолжать лечение в течение трех-шести месяцев с момента начала лечения. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,4-0,8 г/кг массы тела в зависимости от клинической ситуации с последующим введением не менее 0,2 г/кг каждые три-четыре недели.
Доза лекарственного средства, необходимая для достижения минимальной концентрации иммуноглобулина 5-6 г/л, составляет 0,2-0,8 г/кг в месяц. Интервал между введениями лекарственного средства после достижения равновесной концентрации варьирует от 3 до 4 недель.
Оценка минимальной концентрации антител производится вместе с учетом частоты инфекций. С целью снижения частоты инфекций может потребоваться повышение дозы, что обеспечит повышение минимальной концентрации антител перед введением следующей дозы.
Гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие бактериальные инфекции у пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых не достигнут эффект при применении профилактической антибиотикотерапии; гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие бактериальные инфекции у пациентов с множественной миеломой в фазе «плато», которые не имели терапевтического ответа на пневмококковую иммунизацию; врожденная ВИЧ инфекция и рецидивирующие бактериальные инфекции.
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели.
Вторичные иммунодефициты (в соответствии с определением в разделе «Показания к применению»)
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг каждые 3-4 недели.
Гипогаммаглобулинемия у пациентов после аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (HSCT)
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели. Стабильный уровень должен составлять не менее 5 г/л.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Существует два режима альтернативного лечения:
• 0,8-1,0 г/кг в первый день, с возможным повторным однократным введением в последующие три дня;
• 0,4 г/кг в день в течение 2-5 дней.
При развитии рецидива лечение можно повторить.
Синдром Гийена-Барре
По 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней.
Болезнь Кавасаки
Однократная доза 2,0 г/кг. Пациентам следует одновременно принимать ацетилсалициловую кислоту.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ХВДП)
Начальная доза: 2 г/кг в течение 2-5 дней подряд.
Поддерживающая доза: 1 г/кг в течение 1-2 дней подряд каждые 3 недели.
Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев не наблюдается никакого эффекта лечения, лечение следует прекратить.
Если лечение эффективно, длительное лечение следует проводить по усмотрению врача на основании реакции пациента на поддерживающую терапию. Дозирование и интервалы, возможно, придется подбирать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.
Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)
Начальная доза: 2,0 г/кг в течение 2-5 дней.
Поддерживающая доза: 1,0 г/кг каждые 2-4 недели или 2,0 г/кг каждые 4-8 недель.
Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев не наблюдается никакого эффекта лечения, лечение следует прекратить.
Если лечение эффективно, длительное лечение следует проводить по усмотрению врача на основании реакции пациента и реакции на поддерживающую терапию. Дозирование и интервалы, возможно, придется подбирать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.
Рекомендации по дозированию обобщены в таблице ниже:
Дети
Режим дозирования у детей и подростков (0-18 лет) не отличается от режима дозирования для взрослых, поскольку режим дозирования по каждому показанию назначается в зависимости от массы тела и корректируется по клиническому результату при вышеуказанных состояниях.
Печеночная недостаточность
Нет данных, требующих корректировки дозы.
Почечная недостаточность
Корректировка дозы не требуется, кроме случаев клинических показаний (см. раздел «Меры предосторожности»).
Лица пожилого возраста
Корректировка дозы не требуется, кроме случаев клинических показаний (см. раздел «Меры предосторожности»).
Способ применения
Лекарственное средство Киовиг используется только для внутривенного введения.
Перед введением препарат должен быть осмотрен на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Мутные растворы или растворы, содержащие осадок, не должны использоваться. Перед введением температура раствора должна быть доведена до комнатной температуры или температуры тела.
Иммуноглобулин человеческий нормальный вводится внутривенно капельно с начальной скоростью 0,5 мл/кг массы тела/час в течение 30 мин. При хорошей переносимости (см. раздел «Меры предосторожности») скорость введения может быть постепенно увеличена максимально до 6 мл/кг массы тела/час. Клинические данные, полученные для ограниченного количества пациентов, указывают на то, что взрослые пациенты с первичным иммунодефицитом могут переносить скорость введения вплоть до 8 мл/кг массы тела/час. Особые указания описаны в разделе «Меры предосторожности».
Если для инфузии требуется 5% раствор лекарственного средства с концентрацией 50мг/мл, например, больным сахарным диабетом, то перед инфузией лекарственное средство Киовиг 10 % (100 мг/мл) должен быть разведен равным объемом 5-ым % раствором глюкозы до конечной концентрации 5 % (50 мг/мл). При необходимости разведения препарата до меньшей концентрации полученный раствор следует использовать непосредственно после приготовления. Стабильность лекарственного средства Киовиг была подтверждена после разведения 5 % раствором глюкозы до конечной концентрации 50 мг/мл (5 %) в течение 21 дня при хранении при температуре от 2 до 8 °C и от 28 до 30 °C; однако, в этих исследованиях не оценивались риск микробной контаминации и безопасность. В процессе разведения необходимо минимизировать риск микробной контаминации.
При развитии побочных реакций, имеющих отношение к инфузии, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить ее.
Любое количество неиспользованного препарата или отходы от его использования должны утилизироваться в соответствии с местными рекомендациями.
Дозировка
Дозы и режим дозирования зависят от показания.
При заместительной терапии может потребоваться индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от фармакокинетических показателей и достигнутого клинического эффекта. Дозы на основе массы тела могут потребовать коррекции у лиц с дефицитом или избытком массы тела. Ниже приведены общие рекомендации по режиму дозирования.
Заместительная терапия при синдроме первичного иммунодефицита
Режим дозирования должен обеспечить достижение стабильного уровня IgG (измеренного перед каждой последующей инфузией) не менее 5-6 г/л. Для достижения равновесия необходимо продолжать лечение в течение трех-шести месяцев с момента начала лечения. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,4-0,8 г/кг массы тела в зависимости от клинической ситуации с последующим введением не менее 0,2 г/кг каждые три-четыре недели.
Доза лекарственного средства, необходимая для достижения минимальной концентрации иммуноглобулина 5-6 г/л, составляет 0,2-0,8 г/кг в месяц. Интервал между введениями лекарственного средства после достижения равновесной концентрации варьирует от 3 до 4 недель.
Оценка минимальной концентрации антител производится вместе с учетом частоты инфекций. С целью снижения частоты инфекций может потребоваться повышение дозы, что обеспечит повышение минимальной концентрации антител перед введением следующей дозы.
Гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие бактериальные инфекции у пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых не достигнут эффект при применении профилактической антибиотикотерапии; гипогаммаглобулинемия и рецидивирующие бактериальные инфекции у пациентов с множественной миеломой в фазе «плато», которые не имели терапевтического ответа на пневмококковую иммунизацию; врожденная ВИЧ инфекция и рецидивирующие бактериальные инфекции.
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели.
Вторичные иммунодефициты (в соответствии с определением в разделе «Показания к применению»)
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг каждые 3-4 недели.
Гипогаммаглобулинемия у пациентов после аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (HSCT)
Рекомендуемая доза составляет 0,2-0,4 г/кг массы тела каждые 3-4 недели. Стабильный уровень должен составлять не менее 5 г/л.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Существует два режима альтернативного лечения:
• 0,8-1,0 г/кг в первый день, с возможным повторным однократным введением в последующие три дня;
• 0,4 г/кг в день в течение 2-5 дней.
При развитии рецидива лечение можно повторить.
Синдром Гийена-Барре
По 0,4 г/кг в сутки в течение 5 дней.
Болезнь Кавасаки
Однократная доза 2,0 г/кг. Пациентам следует одновременно принимать ацетилсалициловую кислоту.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ХВДП)
Начальная доза: 2 г/кг в течение 2-5 дней подряд.
Поддерживающая доза: 1 г/кг в течение 1-2 дней подряд каждые 3 недели.
Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев не наблюдается никакого эффекта лечения, лечение следует прекратить.
Если лечение эффективно, длительное лечение следует проводить по усмотрению врача на основании реакции пациента на поддерживающую терапию. Дозирование и интервалы, возможно, придется подбирать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.
Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)
Начальная доза: 2,0 г/кг в течение 2-5 дней.
Поддерживающая доза: 1,0 г/кг каждые 2-4 недели или 2,0 г/кг каждые 4-8 недель.
Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев не наблюдается никакого эффекта лечения, лечение следует прекратить.
Если лечение эффективно, длительное лечение следует проводить по усмотрению врача на основании реакции пациента и реакции на поддерживающую терапию. Дозирование и интервалы, возможно, придется подбирать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.
Рекомендации по дозированию обобщены в таблице ниже:
| Показание | Доза | Частота введения |
| Заместительная терапия при синдроме первичного иммунодефицита |
начальная доза: 0,4-0,8 г/кг массы тела поддерживающая доза: 0,2-0,8 г/кг массы тела |
каждые 3-4 недели для достижения стабильного уровня IgG не менее 5-6 г/л |
| Заместительная терапия при вторичном иммунодефиците | 0,2-0,4 г/кг массы тела | каждые 3-4 недели для достижения стабильного уровня IgG не менее 5-6 г/л |
| Врожденная ВИЧ инфекция | 0,2-0,4 г/кг массы тела | каждые 3-4 недели |
| Гипогаммаглобулинемия (<4 г/л) у пациентов после аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток | 0,2-0,4 г/кг массы тела | каждые 3-4 недели для достижения стабильного уровня IgG выше 5 г/л |
| Иммуномодуляция: | ||
| Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура |
0,8-1 г/кг или 0,4 г/кг/сутки |
1 раз в сутки, можно повторить один раз в 3 дня в течение 2-5 дней |
| Синдром Гийена-Барре | 0,4 г/кг/сутки | в течение 5 дней |
| Болезнь Кавасаки | 2 г/кг | в виде одной дозы совместно с ацетилсалициловой кислотой |
| Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ХВДП) |
начальная доза: 2 г/кг поддерживающая доза: 1 г/кг |
равными дозами в течение 2-5 дней каждые 3 недели в течение 1-2 дней |
| Мультифокальная моторная нейропатия (ММН) |
начальная доза: 2 г/кг поддерживающая доза: 1 г/кг или 2 г/кг массы тела |
в течение 2-5 дней каждые 2-4 недели или каждые 4-8 недель в течение 2-5 дней |
Режим дозирования у детей и подростков (0-18 лет) не отличается от режима дозирования для взрослых, поскольку режим дозирования по каждому показанию назначается в зависимости от массы тела и корректируется по клиническому результату при вышеуказанных состояниях.
Печеночная недостаточность
Нет данных, требующих корректировки дозы.
Почечная недостаточность
Корректировка дозы не требуется, кроме случаев клинических показаний (см. раздел «Меры предосторожности»).
Лица пожилого возраста
Корректировка дозы не требуется, кроме случаев клинических показаний (см. раздел «Меры предосторожности»).
Способ применения
Лекарственное средство Киовиг используется только для внутривенного введения.
Перед введением препарат должен быть осмотрен на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Мутные растворы или растворы, содержащие осадок, не должны использоваться. Перед введением температура раствора должна быть доведена до комнатной температуры или температуры тела.
Иммуноглобулин человеческий нормальный вводится внутривенно капельно с начальной скоростью 0,5 мл/кг массы тела/час в течение 30 мин. При хорошей переносимости (см. раздел «Меры предосторожности») скорость введения может быть постепенно увеличена максимально до 6 мл/кг массы тела/час. Клинические данные, полученные для ограниченного количества пациентов, указывают на то, что взрослые пациенты с первичным иммунодефицитом могут переносить скорость введения вплоть до 8 мл/кг массы тела/час. Особые указания описаны в разделе «Меры предосторожности».
Если для инфузии требуется 5% раствор лекарственного средства с концентрацией 50мг/мл, например, больным сахарным диабетом, то перед инфузией лекарственное средство Киовиг 10 % (100 мг/мл) должен быть разведен равным объемом 5-ым % раствором глюкозы до конечной концентрации 5 % (50 мг/мл). При необходимости разведения препарата до меньшей концентрации полученный раствор следует использовать непосредственно после приготовления. Стабильность лекарственного средства Киовиг была подтверждена после разведения 5 % раствором глюкозы до конечной концентрации 50 мг/мл (5 %) в течение 21 дня при хранении при температуре от 2 до 8 °C и от 28 до 30 °C; однако, в этих исследованиях не оценивались риск микробной контаминации и безопасность. В процессе разведения необходимо минимизировать риск микробной контаминации.
При развитии побочных реакций, имеющих отношение к инфузии, необходимо снизить скорость инфузии или прекратить ее.
Любое количество неиспользованного препарата или отходы от его использования должны утилизироваться в соответствии с местными рекомендациями.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Иногда могут наблюдаться такие нежелательные побочные реакции как озноб, головная боль, головокружение, жар, рвота, аллергические реакции, тошнота, боль в суставах, низкое артериальное давление и умеренно-слабые боли в спине.
В редких случаях иммуноглобулин человеческий нормальный может вызвать резкое падение артериального давления и, в отдельных случаях, анафилактический шок, даже в
тех случаях, когда реакции гиперчувствительности не отмечались у пациентов при предшествующей терапии.
При применении иммуноглобулина человеческого нормального были отмечены случаи обратимого асептического менингита и редкие случаи преходящих кожных реакций (включая кожную красную волчанку – частота неизвестна). Случаи обратимых гемолитических реакций наблюдались у пациентов, особенно с группами крови А, В и АВ. В редких случаях гемолитическая анемия, требующая переливания, может развиться после лечения высокими дозами внутривенного иммуноглобулина человеческого (см. раздел «Меры предосторожности»).
Отмечались случаи увеличения уровня креатинина в плазме и/или острой почечной недостаточности.
Очень редко: тромбоэмболические реакции, такие как инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен.
Случаи синдрома острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ).
Перечень побочных реакций в виде таблицы
Частота определялась по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.
В таблице ниже все нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам (СОК и предпочтительным терминам) согласно Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). В таблице 1 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований; в таблице 2 представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в период пострегистрационного применения.
Таблица 1
Частота побочных реакций – клинические исследования
Таблица 2
Постмаркетинговые побочные реакции
Описание отдельных нежелательных реакций
Мышечные подергивания и мышечная слабость отмечались только у пациентов с мультифокальной моторной нейропатией.
Дети
Частота возникновения, типы и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых.
Сообщения о побочных реакциях
Важное значение имеют сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Иногда могут наблюдаться такие нежелательные побочные реакции как озноб, головная боль, головокружение, жар, рвота, аллергические реакции, тошнота, боль в суставах, низкое артериальное давление и умеренно-слабые боли в спине.
В редких случаях иммуноглобулин человеческий нормальный может вызвать резкое падение артериального давления и, в отдельных случаях, анафилактический шок, даже в
тех случаях, когда реакции гиперчувствительности не отмечались у пациентов при предшествующей терапии.
При применении иммуноглобулина человеческого нормального были отмечены случаи обратимого асептического менингита и редкие случаи преходящих кожных реакций (включая кожную красную волчанку – частота неизвестна). Случаи обратимых гемолитических реакций наблюдались у пациентов, особенно с группами крови А, В и АВ. В редких случаях гемолитическая анемия, требующая переливания, может развиться после лечения высокими дозами внутривенного иммуноглобулина человеческого (см. раздел «Меры предосторожности»).
Отмечались случаи увеличения уровня креатинина в плазме и/или острой почечной недостаточности.
Очень редко: тромбоэмболические реакции, такие как инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен.
Случаи синдрома острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ).
Перечень побочных реакций в виде таблицы
Частота определялась по следующим критериям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных). В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.
В таблице ниже все нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам (СОК и предпочтительным терминам) согласно Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). В таблице 1 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований; в таблице 2 представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в период пострегистрационного применения.
Таблица 1
Частота побочных реакций – клинические исследования
| Системно-органный класс (СОК) согласно MedDRA | Побочная реакция | Частота |
| Инфекции и паразитарные заболевания | Бронхит, назофарингит | Часто |
| Хронический синусит, грибковые инфекции, почечные инфекции, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бактериальные инфекции мочевыводящих путей, асептический менингит | Нечасто | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия, лимфаденопатия | Часто |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции | Нечасто |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Нарушения со стороны щитовидной железы | Нечасто |
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | Часто |
| Психические расстройства | Бессонница, беспокойство | Часто |
| Раздражительность | Нечасто | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Очень часто |
| Головокружение, мигрень, парестезия, гипостезия | Часто | |
| Амнезия, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, нарушение равновесия, тремор | Нечасто | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Конъюнктивит | Часто |
| Боль в глазах, отек конъюктивы | Нечасто | |
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | Вертиго, скопление жидкости в среднем ухе | Нечасто |
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия | Часто |
| Нарушения со стороны сосудов | Артериальная гипертензия | Очень часто |
| Приливы | Часто | |
| Похолодание периферических отделов конечностей, флебит | Нечасто | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель, ринорея, астма, заложенность носа, боли в глотке и гортани, диспноэ | Часто |
| Отек слизистой ротоглотки | Нечасто | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота | Очень часто |
| Диарея, рвота, боль в животе, диспепсия | Часто | |
| Вздутие живота | Нечасто | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд | Очень часто |
| Ушиб, зуд, крапивница, дерматит, эритема | Часто | |
| Ангионевротический отек, острая крапивница, холодный пот, реакция светочувствительности, ночная потливость, гипергидроз | Нечасто | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боли в спине, боль в суставах, боль в конечностях, миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость | Часто |
| Мышечные судороги | Нечасто | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Протеинурия | Нечасто |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Местные реакции (например, боль/припухлость/реакция/зуд) в месте введения, лихорадка, утомляемость | Очень часто |
| Озноб, отек, гриппоподобный синдром, чувство дискомфорта в грудной клетке, боль в грудной клетке, астения, недомогание, мышечная регидность | Часто | |
| Чувство стеснения в груди, ощущение жара, жжение, отечность | Нечасто | |
| Лабораторные исследования | Повышение уровня холестерина, креатинина и мочевины в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, повышение уровня АЛТ, уменьшение гематокрита, снижение количества эритроцитов, учащение частоты дыхания | Нечасто |
Постмаркетинговые побочные реакции
| Системно-органный класс (СОК) согласно MedDRA | Побочная реакция | Частота |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Гемолиз | Неизвестно |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилактический шок | Неизвестно |
| Нарушения со стороны нервной системы | Транзиторная ишемическая атака, инсульт | Неизвестно |
| Нарушения со стороны сердца | Инфаркт миокарда | Неизвестно |
| Нарушения со стороны сосудов | Пониженное артериальное давление, тромбоз глубоких вен | Неизвестно |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Тромбоэмболия легочной артерии, отек легких | Неизвестно |
| Лабораторные исследования | Положительный результат прямой пробы Кумбса, снижение насыщения крови кислородом | Неизвестно |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких | Неизвестно |
Мышечные подергивания и мышечная слабость отмечались только у пациентов с мультифокальной моторной нейропатией.
Дети
Частота возникновения, типы и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых.
Сообщения о побочных реакциях
Важное значение имеют сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к активному веществу и к любому из вспомогательных веществ
• Гиперчувствительность к иммуноглобулинам человеческим, особенно, у пациентов с антителами к иммуноглобулинам A (IgA).
• Пациенты с селективным дефицитом IgA, у которых выработаны антитела к IgA, поскольку введение продукта, содержащего IgA, может привести к анафилаксии.
• Гиперчувствительность к иммуноглобулинам человеческим, особенно, у пациентов с антителами к иммуноглобулинам A (IgA).
• Пациенты с селективным дефицитом IgA, у которых выработаны антитела к IgA, поскольку введение продукта, содержащего IgA, может привести к анафилаксии.
Передозировка
Передозировка может привести к перегрузке объема и повышенной вязкости крови, в особенности у пациентов группы риска, в частности у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечной недостаточностью или нарушением функции почек (см.раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Дети младше 5 лет могут быть особенно восприимчивы к перегрузке жидкостью. Поэтому, для данной группы пациентов необходим тщательный расчет дозы. Кроме того, дети с болезнью Кавасаки составляют группу особо высокого риска из-за нарушения функции сердца, вследствие чего скорость введения лекарственного средства должна строго контролироваться.
Дети
Дети младше 5 лет могут быть особенно восприимчивы к перегрузке жидкостью. Поэтому, для данной группы пациентов необходим тщательный расчет дозы. Кроме того, дети с болезнью Кавасаки составляют группу особо высокого риска из-за нарушения функции сердца, вследствие чего скорость введения лекарственного средства должна строго контролироваться.
Меры предосторожности
Реакция на инфузию
Некоторые тяжелые неблагоприятные побочные реакции могут быть связаны со скоростью инфузии. Следует строго соблюдать рекомендуемую скорость инфузии, указанную в разделе «Способ применения и дозировка». Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления любых симптомов в течение всего периода введения.
Некоторые побочные реакции могут случаться чаще:
• при высокой скорости введения
• у пациентов, впервые получающих иммуноглобулин человеческий нормальный, или, в редких случаях, при переводе с другого препарата иммуноглобулина человеческого нормального, либо после длительного интервала с момента выполнения предыдущей инфузии.
• у пациентов, не получавших лечения инфекции или хронического воспаления.
Потенциальных осложнений зачастую можно избежать, убедившись в том, что:
- пациент не обладает гиперчувствительностью к иммуноглобулину человеческому нормальному, путем первоначального введения лекарственного средства с медленной скоростью (0,5 мл/кг массы тела/час);
- проводится тщательный мониторинг всех симптомов в течение инфузии. В частности, пациенты, не получавшие ранее препараты иммуноглобулина человеческого нормального, переведенные с альтернативных препаратов иммуноглобулина, а также перенесшие предыдущую инфузию достаточно давно, должны наблюдаться при первой инфузии в течение 1 часа после ее завершения на предмет потенциальных нежелательных симптомов. Все другие пациенты должны наблюдаться в течение минимум 20 минут после введения лекарственного средства.
При развитии нежелательных реакций необходимо снизить скорость введения лекарственного средства либо прекратить инфузию. Необходимость в лечении определяется видом и тяжестью нежелательной реакции.
У всех пациентов, получающих инфузии иммуноглобулина человеческого нормального, необходимо:
• обеспечить адекватную гидратацию перед началом инфузии иммуноглобулина;
• проводить мониторинг диуреза
• проводить мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови
• наблюдать для выявления появления признаков и симптомов тромбоза
• контролировать вязкость крови у пациентов с риском развития повышенной вязкости
• исключить одновременное применение петлевых диуретиков.
При необходимости разведения лекарственного средства Киовиг до более низких концентраций для пациентов, страдающих сахарным диабетом, вопрос об использовании 5% раствора глюкозы должен быть пересмотрен.
Гиперчувствительность
Истинные реакции гиперчувствительности наблюдаются редко. Они могут развиться у пациентов с наличием антител к IgA. Применение лекарственного средства Киовиг не показано у пациентов с селективным дефицитом IgA, когда дефицит IgA является изолированным патологическим изменением.
Редко иммуноглобулин человеческий нормальный может вызвать снижение артериального давления с развитием анафилактической реакции, даже у пациентов, которые хорошо переносили предыдущую терапию иммуноглобулином человеческим нормальным.
При развитии шока необходимо начать проведение стандартных противошоковых мероприятий.
Тромбоэмболия
Клинически доказана связь между введением иммуноглобулина человеческого нормального и тромбоэмболиями (инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, включая инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен), которые предположительно связаны с относительным повышением вязкости крови в процессе массивного поступления иммуноглобулина в кровоток у пациентов группы риска. С осторожностью следует назначать и вводить внутривенные иммуноглобулины пациентам с избыточным весом, с наличием таких факторов риска возникновения тромбозов, как атеросклероз в анамнезе, множественные факторы сердечно-сосудистой патологии, пожилой возраст, сниженный сердечный выброс, повышенное артериальное давление, применение эстрогенов, сахарный диабет, патология клапана или тромбозы в анамнезе. А также пациентам с приобретенными или наследственными тромбофилическими и гиперкоагуляционными нарушениями, пациентам с длительным периодом иммобилизации, с тяжелой гиповолемией, с заболеваниями, повышающими вязкость крови, а также пациентам с постоянными сосудистыми катетерами и пациентам, получающим высокие дозы лекарственного средства или получающим лекарственное средство в виде быстрых инфузий.
Гиперпротеинемия, увеличение вязкости сыворотки крови и последующая относительная псевдогипонатриемия могут возникнуть у пациентов, получающих лечение внутривенными иммуноглобулинами. Это следует иметь ввиду, т.к. начало лечения истинной гипонатриемии (т.е. снижение содержания свободной воды в сыворотке крови) у таких пациентов может привести к дальнейшему увеличению вязкости плазмы крови и повышению риска тромбоэмболии.
У пациентов, находящихся в группе риска развития побочных реакций тромбоэмболического характера, препараты внутривенного иммуноглобулина должны вводиться с минимальной скоростью и в минимальных эффективных дозах.
Острая почечная недостаточность
У пациентов, получающих лечение внутривенными иммуноглобулинами, отмечались тяжелые побочные реакции со стороны почек (острая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная тубулярная нефропатия, осмотический нефроз). В большинстве случаев были определены факторы риска: почечная недостаточность, сахарный диабет, гиповолемия, избыточный вес, сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств, возраст старше 65 лет, сепсис, повышенная вязкость крови или парапротеинемия.
При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос об отмене иммуноглобулина человеческого нормального. Сообщения о нарушении функции почек и острой почечной недостаточности, связанны с использованием многих лицензированных препаратов иммуноглобулина человеческого нормального, содержавших различные вспомогательные вещества, в частности сахарозу, глюкозу и мальтозу, при использовании лекарственных средств, содержавших в качестве стабилизатора сахарозу, частота данных реакций не была пропорциональной. У пациентов группы риска развития острой почечной недостаточности может быть рассмотрено применение препаратов внутривенного иммуноглобулина, не содержащих вышеперечисленные вспомогательные вещества. Лекарственное средство Киовиг не содержит сахарозу, мальтозу и глюкозу.
У пациентов из группы риска развития острой почечной недостаточности препараты внутривенного иммуноглобулина должны вводиться с минимальной скоростью и в минимально эффективных дозах.
Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ)
Были зарегистрированы случаи развития некардиогенного отека легких (СОППЛ) у пациентов, получавших внутривенные иммуноглобулины (включая лекарственное средство Киовиг). СОППЛ характеризуется тяжелой гипоксией, одышкой, тахипноэ, цианозом, лихорадкой и гипотонией. Симптомы СОППЛ обычно развиваются во время или в течение 6 часов после переливания, часто в течение 1-2 часов. Таким образом, при инфузии внутривенных иммуноглобулинов, пациенты должны находится под строгим контролем и инфузия должна быть немедленно остановлена в случае появления любых побочных реакций со стороны легких. СОППЛ – это потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленной помощи в отделении интенсивной терапии.
Синдром асептического менингита (САМ)
Сообщалось о случаях развития САМ у пациентов, получавших лечение внутривенными иммуноглобулинами. Прекращение лечения внутривенными иммуноглобулинами приводило к ремиссии САМ в течение нескольких дней без последствий. Синдром обычно отмечается в течение от нескольких часов до 2 дней после введения иммуноглобулина. При исследовании спинномозговой жидкости часто отмечается плеоцитоз, достигающий несколько тысяч клеток на мм3, преимущественно гранулоцитов, а также повышение уровня белка, достигающее нескольких сотен мг/дл. Частота развития САМ выше при использовании высоких доз (2 г/кг) иммуноглобулина.
Пациенты с такими признаками и симптомами должны пройти тщательное неврологическое обследование, включая анализы СМЖ, чтобы исключить другие причины менингита.
На основании пострегистрационных данных, полученных для лекарственного средства Киовиг, не отмечалось явной корреляции между возникновением САМ и высокими дозами лекарственного средства. Более часто САМ возникал у женщин.
Гемолитическая анемия
Препараты внутривенных иммуноглобулинов могут содержать антитела к группам крови, которые могут действовать в качестве гемолизинов и индуцировать связывание иммуноглобулинов с эритроцитами in vivo, вызывая прямую антиглобулиновую реакцию (положительный результат пробы Кумбса) и, в редких случаях – гемолиз. Гемолитическая анемия может развиться на фоне терапии внутривенными иммуноглобулинами в результате усиления секвестрации эритроцитов. Необходимо наблюдение пациентов, получающих внутривенные иммуноглобулины на наличие клинических проявлений гемолиза (см. раздел «Побочное действие»).
Нейтропения/лейкопения
Сообщалось о временном снижении количества нейтрофилов и/или эпизодах нейтропении, иногда серьезных, после лечения с применением внутривенных иммуноглобулинов. Это обычно происходит в течение нескольких часов или дней после введения внутривенных иммуноглобулинов и проходит самостоятельно в течение 7-14 дней.
Влияние на результаты серологических проб
После инфузии иммуноглобулина отмечалось транзиторное повышение содержания различных введенных пациенту антител в крови, что может приводить к ложноположительным результатам серологических исследований.
Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может оказывать влияние на результаты некоторых серологических тестов на наличие антитела к эритроцитам, в том числе на результаты антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса). Введение лекарственного средства Киовиг может привести к ложноположительным результатам анализов, предусматривающих обнаружение бета-D-глюканов, при диагностике грибковых инфекций. Данное явление может продолжаться в течение недель после введения лекарственного средства.
Инфекционные агенты
Лекарственное средство Киовиг изготавливается из плазмы крови человека. Стандартные меры по предотвращению инфекций, связанных с использованием лекарственных средств, производимых из крови или плазмы крови человека, включают в себя отбор доноров, скрининг индивидуальных порций донорской плазмы и пулов плазмы на предмет выявления специфических маркеров инфекций, а также включения эффективных производственных стадий для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным микроорганизмам.
Принимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирусы гепатита В и С, а также в отношении безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19.
В клиническом опыте не было выявлено случаев передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 при введении препаратов иммуноглобулина. Предполагается, что содержание антител вносит важный вклад в обеспечение противовирусной безопасности.
Настоятельно рекомендуется при каждом использовании лекарственного средства Киовиг регистрировать название и номер серии лекарственного средства, вводимого каждому конкретному пациенту для установления связи между пациентом и серией лекарственного средства.
Дети
Специфичные риски, касающиеся любого из перечисленных выше нежелательных явлений, при использовании лекарственного средства у детей отсутствуют. Дети могут быть более восприимчивы к перегрузке жидкостью (см. раздел «Передозировка»).
Некоторые тяжелые неблагоприятные побочные реакции могут быть связаны со скоростью инфузии. Следует строго соблюдать рекомендуемую скорость инфузии, указанную в разделе «Способ применения и дозировка». Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления любых симптомов в течение всего периода введения.
Некоторые побочные реакции могут случаться чаще:
• при высокой скорости введения
• у пациентов, впервые получающих иммуноглобулин человеческий нормальный, или, в редких случаях, при переводе с другого препарата иммуноглобулина человеческого нормального, либо после длительного интервала с момента выполнения предыдущей инфузии.
• у пациентов, не получавших лечения инфекции или хронического воспаления.
Потенциальных осложнений зачастую можно избежать, убедившись в том, что:
- пациент не обладает гиперчувствительностью к иммуноглобулину человеческому нормальному, путем первоначального введения лекарственного средства с медленной скоростью (0,5 мл/кг массы тела/час);
- проводится тщательный мониторинг всех симптомов в течение инфузии. В частности, пациенты, не получавшие ранее препараты иммуноглобулина человеческого нормального, переведенные с альтернативных препаратов иммуноглобулина, а также перенесшие предыдущую инфузию достаточно давно, должны наблюдаться при первой инфузии в течение 1 часа после ее завершения на предмет потенциальных нежелательных симптомов. Все другие пациенты должны наблюдаться в течение минимум 20 минут после введения лекарственного средства.
При развитии нежелательных реакций необходимо снизить скорость введения лекарственного средства либо прекратить инфузию. Необходимость в лечении определяется видом и тяжестью нежелательной реакции.
У всех пациентов, получающих инфузии иммуноглобулина человеческого нормального, необходимо:
• обеспечить адекватную гидратацию перед началом инфузии иммуноглобулина;
• проводить мониторинг диуреза
• проводить мониторинг концентрации креатинина в сыворотке крови
• наблюдать для выявления появления признаков и симптомов тромбоза
• контролировать вязкость крови у пациентов с риском развития повышенной вязкости
• исключить одновременное применение петлевых диуретиков.
При необходимости разведения лекарственного средства Киовиг до более низких концентраций для пациентов, страдающих сахарным диабетом, вопрос об использовании 5% раствора глюкозы должен быть пересмотрен.
Гиперчувствительность
Истинные реакции гиперчувствительности наблюдаются редко. Они могут развиться у пациентов с наличием антител к IgA. Применение лекарственного средства Киовиг не показано у пациентов с селективным дефицитом IgA, когда дефицит IgA является изолированным патологическим изменением.
Редко иммуноглобулин человеческий нормальный может вызвать снижение артериального давления с развитием анафилактической реакции, даже у пациентов, которые хорошо переносили предыдущую терапию иммуноглобулином человеческим нормальным.
При развитии шока необходимо начать проведение стандартных противошоковых мероприятий.
Тромбоэмболия
Клинически доказана связь между введением иммуноглобулина человеческого нормального и тромбоэмболиями (инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, включая инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен), которые предположительно связаны с относительным повышением вязкости крови в процессе массивного поступления иммуноглобулина в кровоток у пациентов группы риска. С осторожностью следует назначать и вводить внутривенные иммуноглобулины пациентам с избыточным весом, с наличием таких факторов риска возникновения тромбозов, как атеросклероз в анамнезе, множественные факторы сердечно-сосудистой патологии, пожилой возраст, сниженный сердечный выброс, повышенное артериальное давление, применение эстрогенов, сахарный диабет, патология клапана или тромбозы в анамнезе. А также пациентам с приобретенными или наследственными тромбофилическими и гиперкоагуляционными нарушениями, пациентам с длительным периодом иммобилизации, с тяжелой гиповолемией, с заболеваниями, повышающими вязкость крови, а также пациентам с постоянными сосудистыми катетерами и пациентам, получающим высокие дозы лекарственного средства или получающим лекарственное средство в виде быстрых инфузий.
Гиперпротеинемия, увеличение вязкости сыворотки крови и последующая относительная псевдогипонатриемия могут возникнуть у пациентов, получающих лечение внутривенными иммуноглобулинами. Это следует иметь ввиду, т.к. начало лечения истинной гипонатриемии (т.е. снижение содержания свободной воды в сыворотке крови) у таких пациентов может привести к дальнейшему увеличению вязкости плазмы крови и повышению риска тромбоэмболии.
У пациентов, находящихся в группе риска развития побочных реакций тромбоэмболического характера, препараты внутривенного иммуноглобулина должны вводиться с минимальной скоростью и в минимальных эффективных дозах.
Острая почечная недостаточность
У пациентов, получающих лечение внутривенными иммуноглобулинами, отмечались тяжелые побочные реакции со стороны почек (острая почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная тубулярная нефропатия, осмотический нефроз). В большинстве случаев были определены факторы риска: почечная недостаточность, сахарный диабет, гиповолемия, избыточный вес, сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств, возраст старше 65 лет, сепсис, повышенная вязкость крови или парапротеинемия.
При нарушении функции почек следует рассмотреть вопрос об отмене иммуноглобулина человеческого нормального. Сообщения о нарушении функции почек и острой почечной недостаточности, связанны с использованием многих лицензированных препаратов иммуноглобулина человеческого нормального, содержавших различные вспомогательные вещества, в частности сахарозу, глюкозу и мальтозу, при использовании лекарственных средств, содержавших в качестве стабилизатора сахарозу, частота данных реакций не была пропорциональной. У пациентов группы риска развития острой почечной недостаточности может быть рассмотрено применение препаратов внутривенного иммуноглобулина, не содержащих вышеперечисленные вспомогательные вещества. Лекарственное средство Киовиг не содержит сахарозу, мальтозу и глюкозу.
У пациентов из группы риска развития острой почечной недостаточности препараты внутривенного иммуноглобулина должны вводиться с минимальной скоростью и в минимально эффективных дозах.
Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ)
Были зарегистрированы случаи развития некардиогенного отека легких (СОППЛ) у пациентов, получавших внутривенные иммуноглобулины (включая лекарственное средство Киовиг). СОППЛ характеризуется тяжелой гипоксией, одышкой, тахипноэ, цианозом, лихорадкой и гипотонией. Симптомы СОППЛ обычно развиваются во время или в течение 6 часов после переливания, часто в течение 1-2 часов. Таким образом, при инфузии внутривенных иммуноглобулинов, пациенты должны находится под строгим контролем и инфузия должна быть немедленно остановлена в случае появления любых побочных реакций со стороны легких. СОППЛ – это потенциально угрожающее жизни состояние, требующее немедленной помощи в отделении интенсивной терапии.
Синдром асептического менингита (САМ)
Сообщалось о случаях развития САМ у пациентов, получавших лечение внутривенными иммуноглобулинами. Прекращение лечения внутривенными иммуноглобулинами приводило к ремиссии САМ в течение нескольких дней без последствий. Синдром обычно отмечается в течение от нескольких часов до 2 дней после введения иммуноглобулина. При исследовании спинномозговой жидкости часто отмечается плеоцитоз, достигающий несколько тысяч клеток на мм3, преимущественно гранулоцитов, а также повышение уровня белка, достигающее нескольких сотен мг/дл. Частота развития САМ выше при использовании высоких доз (2 г/кг) иммуноглобулина.
Пациенты с такими признаками и симптомами должны пройти тщательное неврологическое обследование, включая анализы СМЖ, чтобы исключить другие причины менингита.
На основании пострегистрационных данных, полученных для лекарственного средства Киовиг, не отмечалось явной корреляции между возникновением САМ и высокими дозами лекарственного средства. Более часто САМ возникал у женщин.
Гемолитическая анемия
Препараты внутривенных иммуноглобулинов могут содержать антитела к группам крови, которые могут действовать в качестве гемолизинов и индуцировать связывание иммуноглобулинов с эритроцитами in vivo, вызывая прямую антиглобулиновую реакцию (положительный результат пробы Кумбса) и, в редких случаях – гемолиз. Гемолитическая анемия может развиться на фоне терапии внутривенными иммуноглобулинами в результате усиления секвестрации эритроцитов. Необходимо наблюдение пациентов, получающих внутривенные иммуноглобулины на наличие клинических проявлений гемолиза (см. раздел «Побочное действие»).
Нейтропения/лейкопения
Сообщалось о временном снижении количества нейтрофилов и/или эпизодах нейтропении, иногда серьезных, после лечения с применением внутривенных иммуноглобулинов. Это обычно происходит в течение нескольких часов или дней после введения внутривенных иммуноглобулинов и проходит самостоятельно в течение 7-14 дней.
Влияние на результаты серологических проб
После инфузии иммуноглобулина отмечалось транзиторное повышение содержания различных введенных пациенту антител в крови, что может приводить к ложноположительным результатам серологических исследований.
Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В, D, может оказывать влияние на результаты некоторых серологических тестов на наличие антитела к эритроцитам, в том числе на результаты антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса). Введение лекарственного средства Киовиг может привести к ложноположительным результатам анализов, предусматривающих обнаружение бета-D-глюканов, при диагностике грибковых инфекций. Данное явление может продолжаться в течение недель после введения лекарственного средства.
Инфекционные агенты
Лекарственное средство Киовиг изготавливается из плазмы крови человека. Стандартные меры по предотвращению инфекций, связанных с использованием лекарственных средств, производимых из крови или плазмы крови человека, включают в себя отбор доноров, скрининг индивидуальных порций донорской плазмы и пулов плазмы на предмет выявления специфических маркеров инфекций, а также включения эффективных производственных стадий для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным микроорганизмам.
Принимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирусы гепатита В и С, а также в отношении безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19.
В клиническом опыте не было выявлено случаев передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 при введении препаратов иммуноглобулина. Предполагается, что содержание антител вносит важный вклад в обеспечение противовирусной безопасности.
Настоятельно рекомендуется при каждом использовании лекарственного средства Киовиг регистрировать название и номер серии лекарственного средства, вводимого каждому конкретному пациенту для установления связи между пациентом и серией лекарственного средства.
Дети
Специфичные риски, касающиеся любого из перечисленных выше нежелательных явлений, при использовании лекарственного средства у детей отсутствуют. Дети могут быть более восприимчивы к перегрузке жидкостью (см. раздел «Передозировка»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Способность управлять транспортными средствами и работа с механизмами может ухудшиться вследствие некоторых побочных реакций, связанных с применением лекарственного средства КИОВИГ. Пациенты, у которых возникли побочные реакции, должны дождаться их исчезновения перед тем, как начать управление автомобилем или работу с механизмами.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность данного лекарственного средства при применении в период беременности не была установлена в рамках клинических исследований, поэтому в период беременности и грудного кормления данное лекарственное средство должно использоваться с осторожностью. Было отмечено, что препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения проникают через плаценту, в большей степени в третьем триместре беременности. Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния на течение беременности, развитие плода и новорожденного.
Грудное вскармливание
Иммуноглобулины выделяются с молоком и могут способствовать защите новорожденного от патогенов, проникающих через слизистую оболочку ротовой полости. Никаких отрицательных последствий для новорожденных/детей на грудном вскармливании не предполагается.
Репродуктивная функция
Клинически доказано, что иммуноглобулины не влияют на репродуктивную функцию человека.
Безопасность данного лекарственного средства при применении в период беременности не была установлена в рамках клинических исследований, поэтому в период беременности и грудного кормления данное лекарственное средство должно использоваться с осторожностью. Было отмечено, что препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения проникают через плаценту, в большей степени в третьем триместре беременности. Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния на течение беременности, развитие плода и новорожденного.
Грудное вскармливание
Иммуноглобулины выделяются с молоком и могут способствовать защите новорожденного от патогенов, проникающих через слизистую оболочку ротовой полости. Никаких отрицательных последствий для новорожденных/детей на грудном вскармливании не предполагается.
Репродуктивная функция
Клинически доказано, что иммуноглобулины не влияют на репродуктивную функцию человека.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Живая аттенуированная противовирусная вакцина
Введение иммуноглобулина может оказывать негативное влияние на эффективность живых ослабленных вирусных вакцин, в частности для профилактики кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы, в течение минимум 6 недель (максимум – 3-х месяцев). Поэтому в течение 3 месяцев после введения данного лекарственного средства необходимо воздерживаться от иммунизаций живыми ослабленными вирусными вакцинами. Применительно к противокоревой вакцине данное негативное влияние может сохраняться в течение до 1 года. Поэтому у пациентов, иммунизированных вакциной для профилактики кори, необходима оценка концентрации антител.
Глюкоза
Разведение лекарственного средства КИОВИГ 5%-ным раствором глюкозы может привести к повышению уровня глюкозы в крови.
Петлевые диуретики
Избегать совместного применения петлевых диуретиков.
Несовместимость
Учитывая отсутствие исследований совместимости, лекарственное средство КИОВИГ нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами, a также с любыми другими иммуноглобулинами для внутреннего введения.
Дети
Вышеуказанные лекарственные взаимодействия применимы как ко взрослым, так и к детям.
Введение иммуноглобулина может оказывать негативное влияние на эффективность живых ослабленных вирусных вакцин, в частности для профилактики кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы, в течение минимум 6 недель (максимум – 3-х месяцев). Поэтому в течение 3 месяцев после введения данного лекарственного средства необходимо воздерживаться от иммунизаций живыми ослабленными вирусными вакцинами. Применительно к противокоревой вакцине данное негативное влияние может сохраняться в течение до 1 года. Поэтому у пациентов, иммунизированных вакциной для профилактики кори, необходима оценка концентрации антител.
Глюкоза
Разведение лекарственного средства КИОВИГ 5%-ным раствором глюкозы может привести к повышению уровня глюкозы в крови.
Петлевые диуретики
Избегать совместного применения петлевых диуретиков.
Несовместимость
Учитывая отсутствие исследований совместимости, лекарственное средство КИОВИГ нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами, a также с любыми другими иммуноглобулинами для внутреннего введения.
Дети
Вышеуказанные лекарственные взаимодействия применимы как ко взрослым, так и к детям.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С.
Не замораживать!
Хранить флакон в картонной упаковке для защиты от действия света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не замораживать!
Хранить флакон в картонной упаковке для защиты от действия света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Сроки хранения раствора после разведения лекарственного средства КИОВИГ указаны в разделе «Способ применения и дозировка».
Не использовать по истечении срока годности.
Сроки хранения раствора после разведения лекарственного средства КИОВИГ указаны в разделе «Способ применения и дозировка».
Упаковка
Раствор по 10 мл, 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 300 мл во флаконах из гидролитического стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренных резиновой пробкой из бромбутилкаучука, покрытой омнифлексом (Евр. Фарм., Фарм. США, Яп. Фарм.), с алюминиевой обкаткой и пластмассовой крышкой типа flip-off.
1 флакон, содержащий 10 мл раствора, вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
1 флакон, содержащий 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 300 мл раствора, снабженный приспособлением для подвешивания, вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
Производитель
Баксалта Белджиум Мануфектуринг СА / Baxalta Belgium Manufacturing SA
(Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium)
Владелец регистрационного удостоверения
Бакстер АГ / Baxter AG
(Industriestrasse 67, A-1221 Vienna, Austria)
1 флакон, содержащий 10 мл раствора, вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
1 флакон, содержащий 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл или 300 мл раствора, снабженный приспособлением для подвешивания, вместе с инструкцией по применению в картонной упаковке.
Производитель
Баксалта Белджиум Мануфектуринг СА / Baxalta Belgium Manufacturing SA
(Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium)
Владелец регистрационного удостоверения
Бакстер АГ / Baxter AG
(Industriestrasse 67, A-1221 Vienna, Austria)
