Карфилзомиб : инструкция по применению

Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор прозрачный, бесцветный, без посторонних видимых включений.

На 1 флакон:

Действующее вещество: карфилзомиб - 60,00 мг

Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, лимонная кислота безводная (Е330), натрия гидроксид

L01XX45. Прочие противоопухолевые средства. Карфилзомиб.

Фармакодинамика

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидный эпоксикетонный ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонин-содержащим активным центром 20S-протеасомы, являющейся протеолитической центральной частицей протеасомы 26S, и оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб проявлял антипролиферативную и проапоптотическую активность в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. In vitro было обнаружено, что карфилзомиб обладает минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению протеасомной химотрипсиноподобной (CT-L) активности при измерении в крови через 1 час после введения первой дозы. Дозы ≥15 мг/м² последовательно индуцировали ингибирование (≥80%) CT-L активности протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц иммунопротеасомы, подобных мультикаталитическому эндопептидазному комплексу 1 (MECL1), в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось в течение ≥48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его еженедельном дозировании. Комбинированное применение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не влияла на ингибирование протеасомы.

При дозе более 56 мг/м² наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (≥90%) по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м², но и увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, MECL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 примерно на 8,23 и 34%, соответственно, при введении дозы 56 мг/м² по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м². Схожее ингибирование протеасомы карфилзомибом достигалось при длительности инфузий от 2 до 10 минут и 30 минут для 2 протестированных доз (20 и 36 мг/м²).

Клиническая эффективность

Карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой - исследование РХ-171-009 (ASPIRE)

Безопасность и эффективность карфилзомиба изучали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, включавшем 792 пациента с рецидивирующей множественной миеломой, которые были рандомизированы 1:1 для оценки комбинации карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона в сравнении с леналидомидом и дексаметазоном.

В этом исследовании оценивали карфилзомиб в начальной дозе 20 мг/м², которая затем была увеличена до 27 мг/м² на 8-й день 1-го цикла; препарат вводили два раза в неделю в течение 3 из 4 недель в виде инфузии в течение 10 минут. Лечение карфилзомибом проводили в течение не более 18 циклов, если его не прекращали раньше в связи с прогрессированием заболевания или неприемлемой токсичностью. Применение леналидомида и дексаметазона могло продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пациенты со следующими состояниями были исключены из исследования: скорость клиренса креатинина <50 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев, прогрессирование заболевания во время лечения с применением схемы, содержащей бортезомиб, или прогрессирование в течение первых 3 месяцев лечения леналидомидом и дексаметазоном, или прогрессирование в любое время во время лечения леналидомидом и дексаметазоном, если это была последняя линия терапии пациента. В соответствии с критериями включения в исследование была зарегистрирована небольшая подгруппа пациентов с миеломой, рефрактерной к бортезомибу (n=118) или леналидомиду (n=57). Включенные пациенты были определены как рефрактерные к терапии, если они соответствовали любому из следующих 3 критериев: отсутствие ответа (<минимального ответа) на любой режим терапии; прогрессирование заболевания во время применения любого режима терапии; или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после завершения любого режима. В данном исследовании не оценивали соотношение польза/риск в более широкой рефрактерной популяции.

Статус заболевания и другие исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами, включая возраст (64 года, диапазон 31-91 год), пол (56% мужчин), общее состояние по шкале ECOG (48% с показателем 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥60% плазматических клеток (13%), генетические мутации с неизвестным риском, включавшие пациентов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (47%), и исходной III стадией заболевания по ISS (20%). Пациенты получали от 1 до 3 предыдущих линий терапии (медиана 2), включая предшествующее лечение бортезомибом (66%), талидомидом (44%) и леналидомидом (20%).

Пациенты в группе карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (KRd) продемонстрировали лучшую выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с пациентами в группе леналидомида и дексаметазона (Rd), (отношение рисков (ОР)=0,69, одностороннее значение р<0,0001), что представляет собой 45% улучшение ВБП или 31% снижение риска случая, определяемого стандартными критериями объективного ответа Международной рабочей группы по изучению множественной миеломы (1МWG)/Европейского общества по трансплантации костного мозга (ЕВМТ), согласно оценке Независимого наблюдательного комитета (IRC).

Преимущество влияния на ВБП применения KRd отмечалось во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥75 лет (n=96), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n=100) или неизвестного уровня риска (n=375) и пациентов с исходным клиренсом креатинина в диапазоне от 30 до <50 мл/мин (n=56).

Предварительно запланированный анализ общей выживаемости (ОВ) был выполнен после наступления 246 случаев смерти в группе KRd и 267 - в группе Rd. Медиана наблюдения составила приблизительно 67 месяцев. У пациентов в группе KRd по сравнению с пациентами в группе Rd наблюдали статистически значимое преимущество в отношении ОВ. У пациентов в группе KRd отмечено снижение риска смерти на 21% по сравнению с пациентами в группе Rd (ОР=0,79; 95% ДИ: 0,67, 0,95; р=0,0045). Наблюдалось увеличение медианы ОВ на 7,9 месяцев у пациентов в группе KRd по сравнению с пациентами в группе Rd.

Пациенты в группе KRd сообщали об улучшении общего состояния здоровья с более высокими показателями общего состояния здоровья/качества жизни (КЖ) по сравнению с группой Rd в течение 18 циклов лечения (односторонне значение без учета множественности сравнений р=0,0001) с оценкой по шкале КЖ EORTC QLQ-C30, валидированной для множественной миеломы.

Карфилзомиб в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой - исследование 2011-003 (ENDEAVOR)

Безопасность и эффективность карфилзомиба изучали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании фазы III, в котором оценивалась комбинация карфилзомиба и дексаметазона (Kd) в сравнении с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd). Всего было включено и рандомизировано 929 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получали от 1 до 3 предшествующих линий терапии (464 в группе Kd; 465 в группе Vd).

В этом исследовании карфилзомиб оценивали в начальной дозе 20 мг/м², которая затем была увеличена до 56 мг/м² на 8-й день 1-го цикла; препарат вводили два раза в неделю в течение 3 из 4 недель в виде инфузии в течение 30 минут до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Пациенты, рандомизированные в группу Vd, могли получать бортезомиб либо внутривенно (n=108), либо подкожно (n=357). Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, были исключены из исследования: клиренс креатинина <15 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA, инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%. Критерии включения в исследование позволяли включать пациентов, ранее получавших лечение карфилзомибом (n=3) или бортезомибом (n=502), при условии, что пациенты имели хотя бы частичный ответ (ЧО) на предшествующую терапию ингибиторами протеасомы, терапия ингибиторами протеасомы не отменялась из-за проявлений токсичности, и пациенты не получали лечения ингибиторами протеасомы по меньшей мере 6 месяцев со времени введения последней дозы.

Демографические данные и базовые характеристики пациентов в исследовании 2011-003 были хорошо сбалансированы между двумя группами, включая предшествующее лечение бортезомибом (54%), предшествующее лечение леналидомидом (38%), рефрактерность к леналидомиду (25%), возраст (65 лет, диапазон 30-89 лет), пол (51% мужчин), общее состояние; по шкале ECOG (45% с показателем 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14) или t (14; 16) в 10% или более плазматических клеток или делеции 17р в ≥20% плазматических клеток (23%), генетические мутации с неизвестным риском, которые включали пациентов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (9%), а также исходную III стадию заболевания по ISS (24%).

Исследование показало значительное улучшение ВБП у пациентов в группе Kd по сравнению с пациентами в группе Vd (OP: 0,53, 95% ДИ: 0,44, 0,65 [р <0,0001]). Аналогичные результаты ВБП наблюдались у пациентов, которые получали предшествующее лечение бортезомибом (ОР 0,56, 95%ДИ: 0,44, 0,73), и у пациентов, которые ранее не получали лечения бортезомибом (ОР 0,48, 95% ДИ: 0,36, 0,66).

Преимущество лечения Kd в отношении ВБП наблюдалось во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥75 лет (n=143), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n=210) и пациентов с исходным клиренсом креатинина в диапазоне от 30 до 50 мл/мин (n=128).

У пациентов, которые ранее получали бортезомиб (54%), медиана ВБП составила 15,6 месяца в группе Kd по сравнению с 8,1 месяца в группе Vd (ОР=0,56, 95% ДИ: 0,44, 0,73), общая частота ответа (ОЧО) составила 71,2% по сравнению с 60,3%.

У пациентов, которые ранее получали леналидомид (38%), медиана ВБП составила 12,9 месяцев в группе Kd по сравнению с 7,3 месяца в группе Vd (ОР=0,69,95%ДИ: 0,52,0,92), ОЧО составила 70,1% по сравнению с 59,3%. У пациентов, рефрактерных к леналидомиду (25%), медиана ВБП составила 8,6 месяца в группе Kd по сравнению с 6,6 месяца в группе Vd (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,57, 1,11), ОЧО составила 61,9% по сравнению с 54,9%.

Предварительно запланированный второй промежуточный анализ ОВ был выполнен после наступления 189 случаев смерти в группе Kd и 209 - в группе Vd. На момент проведения анализа было зарегистрировано 80% от общего количества случаев, необходимых для окончательного анализа. Медиана наблюдения составила приблизительно 37 месяцев. У пациентов в группе Kd по сравнению с пациентами в группе Vd наблюдали статистически значимое преимущество в отношении ОВ (ОР=0,791; 95% ДИ: 0,65, 0,96; р=0,010).

Фармакокинетика

Всасывание

С_mах и AUC после 2-10 минут внутривенной инфузии дозы 27 мг/м² составили 4232 нг/мл и 379 нгꞏч/мл, соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения на день 1 и 15 или 16 первого цикла терапии были схожими, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались сходные показатели периода полувыведения и AUC, но С_mах была в 2-3 раза ниже по сравнению с концентрацией, наблюдаемой при 2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м² AUC (948 нг-ч/мл) была примерно в 2,5 раза больше наблюдаемой при инфузии дозы 27 мг/м², а С_mах (2079 нг/мл) была ниже по сравнению с инфузией дозы 27 мг/м² в течение 2-10 минут.

Распределение

Средний объем распределения дозы карфилзомиба 20 мг/м² в равновесном состоянии составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 микромоль.

Биотрансформация

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, определяемыми в плазме крови и моче человека и образующимися in vitro в гепатоцитах человека, были пептидные фрагменты и диол карфилзомиба, что свидетельствует о том, что расщепление пептидазой и эпоксидный гидролиз являются основными путями метаболизма. Механизмы, опосредованные цитохромом Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м² карфилзомиб быстро выводился из системного кровотока с периодом полувыведения ≤1 час в 1-й день 1-го цикла терапии. Системный клиренс варьировал от 151 до 263 л/час и превышал печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно выводится минуя печень. Карфилзомиб подвергается метаболизму с последующим выведением метаболитов с мочой.

Особые категории пациентов

Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику карфилзомиба изучали в двух специальных исследованиях, посвященных нарушению функции почек.

Первое исследование было проведено с участием 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной функцией почек (CrCL >80 мл/мин, n=12), нарушением функции почек легкой степени (CrCL 50-80 мл/мин, n=12), средней степени (CrCL 30-49 мл/мин, n=10) и тяжелой степени (CrCL <30 мл)/мин, n=8), а также пациентов на постоянном диализе (n=8). Карфилзомиб в качестве монотерапии вводили внутривенно в течение от 2 до 10 минут в дозах до 20 мг/м². Фармакокинетические данные получали у пациентов после введения дозы 15 мг/м² в 1-м цикле и после введения дозы 20 мг/м² во 2-м цикле. Второе исследование было проведено с участием 23 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой с клиренсом креатинина ≥75 мл/мин (n=13) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), нуждающихся в диализе (n=10). Фармакокинетические данные получали у пациентов после введения дозы 27 мг/м²в виде 30-минутной инфузии в течение 1-го цикла, день 16, и после введения дозы 56 мг/м² во 2-ом цикле, день 1.

Результаты обоих исследований показывают, что состояние функции почек не оказывало заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократного или повторного введения. Среднее геометрическое соотношение AUC_last при дозе 15 мг/м² надень 1 цикла 1 при нарушении функции почек легкой, средней, тяжелой степени и при постоянном диализе в сравнении с нормальной функцией почек составило 124,36%, 111,07%, 84,73% и 121,72% соответственно. Среднее геометрическое соотношение AUC_last при дозе 27 мг/м² на день 16 цикла 1 и при дозе 56 мг/м² на день 1 цикла 2 для ТПН по сравнению с нормальной функцией почек составило 139,72% и 132,75% соответственно. В первом исследовании метаболит М14, пептидный фрагмент и наиболее распространенный циркулирующий метаболит, увеличивался в 2 и 3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, соответственно, и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основании AUC_last). Во втором исследовании экспозиция М14 была выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТПН, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не имеет известной биологической активности. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще встречались у пациентов с исходным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции печени

В фармакокинетическом исследовании, включавшем 33 пациента с рецидивирующим или прогрессирующими злокачественными новообразованиями на поздней стадии (солидные опухоли; n=31 или гематологические злокачественные новообразования; n=2), имевших нормальную функцию печени (билирубин ≤ верхней границы нормы [ВГН], аспартатаминотрансфераза [ACT] ≤ВГН, n=10), нарушение функции печени легкой степени (билирубин >1-1,5 х ВГН или ACT >ВГН, но билирубин ≤ВГН, n=14) или нарушение функции печени средней степени тяжести (билирубин >1,5-3хВГН; любой уровень ACT, n=9). Фармакокинетика карфилзомиба не изучалась у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (билирубин >3хВГН и любой уровень ACT). Карфилзомиб в качестве монотерапии вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2 и в дозе 27 мг/м² в дни 8, 9, 15 и 16 цикла 1. При хорошей переносимости дозу увеличивали до 56 мг/м², начиная с цикла 2. Исходное состояние функции печени не оказывало заметного влияния на общую системную экспозицию (AUC_last) карфилзомиба после однократного или повторного введения дозы (среднее геометрическое соотношение AUC_last при дозе 27 мг/м² в день 16 цикла 1 при нарушении функции печени легкой и средней степени по сравнению с нормальной функция печени составляло 144,4% и 126,1% соответственно, а при дозе 56 мг/м² в день 1 цикла 2 составляло 144,7% и 121,1%). Тем не менее, у пациентов с солидными опухолями с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени была отмечена более высокая частота возникновения нарушений функции печени, нежелательных явлений ≥3 степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Карфилзомиб показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, либо только с дексаметазоном, получивших, по крайней мере, один курс предшествующей терапии (см. раздел «Фармакодинамика»),

Лечение карфилзомибом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Способ применения

Карфилзомиб необходимо вводить путем внутривенной инфузии. Дозу 20/27 мг/м² вводят в течение 10 минут. Дозу 20/56 мг/м² вводят в течение 30 минут.

Карфилзомиб нельзя вводить внутривенным струйным или болюсным введением.

Систему для внутривенного введения следует промывать обычным раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения карфилзомиба.

Не смешивайте карфилзомиб и не вводите в виде инфузии с другими лекарственными средствами.

Разведение и подготовка к внутривенному введению

Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. Поэтому следует соблюдать осторожность при обращении и приготовлении раствора карфилзомиба. Рекомендуется использовать перчатки и другие защитные средства.

Флаконы карфилзомиба не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для однократного применения. Следует соблюдать надлежащие требования асептики.

Химическая и физическая стабильность восстановленных растворов во флаконе, шприце или пакете для внутривенного вливания была продемонстрирована в течение 24 часов при 2-8°С или в течение 4 часов при 25°С. Время, прошедшее от разведения до введения, не должно превышать 24 часов.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если препарат не используется немедленно, время и условия хранения при использовании являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8°С.

Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Полностью прочитайте инструкцию по приготовлению раствора до разведения.

1. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.

2. Рассчитайте дозу (мг/м²) и необходимое количество флаконов карфилзомиба с использованием исходной площади поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м² должны получать дозу, основанную на ППТ 2,2 м². Корректировки дозы не должны проводиться при изменениях массы тела ≤20%.

3. Используйте только иглу калибра 21 или более (игла с наружным диаметром 0,8 мм или меньше) для асептического восстановления содержимого каждого флакона путем медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, направляя раствор на ВНУТРЕННЮЮ СТЕНКУ ФЛАКОНА для минимизации пенообразования.

4. Аккуратно медленно вращайте и/или переворачивайте флакон в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае пенообразования дайте раствору отстояться во флаконе до тех пор, пока пенообразование не прекратится (примерно 5 минут) и раствор не станет прозрачным.

5. Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед введением. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не должен вводиться, если наблюдаются какие-либо изменения цвета или наличие посторонних частиц.

6. Утилизируйте любой неиспользованный остаток во флаконе.

7. Карфилзомиб можно вводить непосредственно путем внутривенной инфузии или, как вариант, через пакет для внутривенных вливаний. Запрещено введение внутривенно струйно или в виде болюса.

8. При введении через пакет для внутривенного вливания используйте только иглу калибра 21 или более (игла с наружным диаметром не более 0,8 мм) для извлечения рассчитанной дозы из флакона и разведения в пакете для внутривенного вливания объемом 50 или 100 мл, содержащем 5% раствор глюкозы для инъекций.

Режим дозирования

Доза рассчитывается с использованием исходной ППТ пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м²должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м². Корректировки дозы не требуется при изменениях массы тела, меньших или равных 20%.

Карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При совместном применении с леналидомидом и дексаметазоном карфилзомиб вводят в виде 10-минутной внутривенной инфузии, на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (день 17-28), как показано в таблице 1. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.

Начальная доза карфилзомиба в дни 1 и 2 цикла 1 составляет 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг). При хорошей переносимости доза должна быть увеличена до 27 мг/м² на день 8 цикла 1 (максимальная доза - 60 мг). Начиная с цикла 13, введение Карфилзомиба на 8 и 9 день исключается.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Лечение карфилзомибом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном в течение более 18 циклов должно основываться на индивидуальной оценке пользы/риска, так как данные о переносимости и токсичности карфилзомиба при применении свыше 18 циклов ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Леналидомид в сочетании с карфилзомибом применяется перорально в дозе 25 мг в дни 1-21, а дексаметазон - перорально или внутривенно в дозе 40 мг в дни 1,8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла. Следует рассматривать снижение начальной дозы леналидомида в соответствии с рекомендациями, указанными в действующей инструкции по медицинскому применению леналидомида, например, для пациентов с исходным нарушением функции почек. Дексаметазон следует назначать за 30 минут - 4 часа до введения карфилзомиба.

Таблица 1. Карфилзомиб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном*

^а Время инфузии составляет 10 минут и остается неизменным на протяжении всего лечения

Карфилзомиб в сочетании с дексаметазоном

При совместном применении с дексаметазоном карфилзомиб вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии, в течение двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим 12-дневным перерывом (день 17-28), как показано в таблице 2. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.

Начальная доза Карфилзомиба в дни 1 и 2 цикла 1 составляет 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг). При хорошей переносимости доза должна быть увеличена до 56 мг/м² на день 8 цикла 1 (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

При совместном применении карфилзомиба только с дексаметазоном, дексаметазон вводят перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон следует назначать за 30 минут – 4 часа до введения карфилзомиба.

Таблица 2. Карфилзомиб в сочетании с дексаметазоном^а

^а Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным на протяжении всей схемы лечения

Сопутствующие лекарственные средства

Для снижения риска реактивации опоясывающего герпеса следует рассмотреть вопрос о проведении профилактической противовирусной терапии у пациентов, получающих карфилзомиб.

Рекомендуется профилактика тромбоза у пациентов, получающих карфилзомиб в сочетании с дексаметазоном или леналидомидом и дексаметазоном; она должна основываться на оценке основных рисков и клинического состояния пациента. Другие сопутствующие лекарственные средства, которые могут потребоваться, например, для антацидной профилактики, описаны в действующей версии инструкций по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона.

Профилактика обезвоживания, контроль уровня жидкости и электролитов

Перед введением дозы в цикле 1 необходима адекватная гидратация, особенно у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или нефротоксичности. Все пациенты должны наблюдаться на предмет наличия признаков гиперволемии, а потребность в гидратации должна быть адаптирована к индивидуальным потребностям пациента. Общий объем жидкости может быть скорректирован по клиническим показаниям у пациентов с исходной сердечной недостаточностью или ее риском (см. раздел «Меры предосторожности»).

Рекомендуемый режим гидратации включает как пероральный прием жидкости (30 мл/кг/день в течение 48 часов до дня 1 цикла 1), так и внутривенное введение жидкости (от 250 мл до 500 мл соответствующего раствора для внутривенного введения перед введением каждой дозы цикла 1). При необходимости, добавляют 250-500 мл жидкости для внутривенного введения после введения карфилзомиба в цикле 1. При необходимости, пероральную и/или внутривенную гидратацию следует продолжать в последующих циклах.

Уровни калия в сыворотке крови во время лечения карфилзомибом следует контролировать ежемесячно или чаще при наличии клинических показаний, в зависимости от уровня калия до начала лечения, применяемой сопутствующей терапии (например, лекарственных средств, повышающих риск возникновения гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний.

Рекомендуемая коррекция дозы

При развитии токсичности требуется коррекция режима дозирования карфилзомиба.

Рекомендуемые действия и модификация дозы представлены в таблице 3. Снижение уровня дозы представлено в таблице 4.

Таблица 3. Корректировка дозы во время лечения карфилзомибом

^а Снижение уровня дозы представлено в таблице 4.

Таблица 4. Снижение уровня дозы карфилзомиба

Примечание: время инфузии карфилзомиба остается неизменным при снижении уровня дозы

^а Если симптомы сохраняются, прекратить лечение карфилзомибом

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени были включены в исследования комбинации карфилзомиб-дексаметазон, но были исключены из исследований комбинаций карфилзомиб-леналидомид. Таким образом, данные для карфилзомиба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с клиренсом креатинина (CrCL <50 мл/мин) ограничены. Соответствующее снижение начальной дозы леналидомида у пациентов с исходным нарушением функции почек следует рассматривать в соответствии с рекомендациями, содержащимися в инструкции по медицинскому применению леналидомида.

На основании имеющихся фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика») не рекомендуется коррекция начальной дозы карфилзомиба для пациентов с исходным нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени или для пациентов на постоянном диализе. Однако в клинических исследованиях фазы III частота возникновения нежелательных явлений острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина.

Функция почек должна оцениваться в начале лечения и контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов со сниженным исходным клиренсом креатинина (CrCL <30 мл/мин). Следует проводить соответствующую коррекцию дозы с учетом токсичности (см. таблицу 3). Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности для пациентов с исходным клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Так как диализный клиренс концентраций карфилзомиба не изучен, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени были исключены из исследований карфилзомиба в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном или только дексаметазоном.

Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется корректировать начальную дозу пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени наблюдали более высокую частоту возникновения нарушений функции печени, нежелательных явлений степени 3 и выше и серьезных нежелательных явлений, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Меры предосторожности»). Необходимо определить показатели ферментов печени и билирубина в начале лечения и проверять их ежемесячно во время лечения карфилзомибом, независимо от исходных значений; следует проводить соответствующую коррекцию дозы с учетом токсичности (см. таблицу 3). Особое внимание необходимо уделять пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени ввиду весьма ограниченных данных об эффективности и безопасности для этой популяции.

Пациенты пожилого возраста

В целом, частота возникновения определенных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет была выше, чем у пациентов моложе 75 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Дети

Безопасность и эффективность карфилзомиба у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Серьезные нежелательные реакции, которые могут возникнуть во время лечения карфилзомибом, включают: сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, остановку сердца, ишемию миокарда, интерстициальную легочную болезнь, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острую дыхательную недостаточность, легочную гипертензию, одышку, артериальную гипертензию, включая гипертонический криз, острую почечную недостаточность, синдром лизиса опухоли (СЛО), реакцию на инфузию, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, тромбоцитопению, печеночную недостаточность, реактивацию вируса гепатита В, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), тромботическую микроангиопатию и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях карфилзомиба кардиотоксичность и одышка обычно возникали в начале курса лечения (см. раздел «Меры предосторожности»). Наиболее распространенными нежелательными реакциями (встречающимися у >20% пациентов) были: анемия, усталость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, гипертермия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

После начала введения карфилзомиба в дозе 20 мг/м² доза была увеличена до 27 мг/м² в исследовании РХ-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003 (см. раздел «Фармакодинамика»). Сравнение нежелательных реакций, происходящих в группе карфилзомиба и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003 по сравнению с группой карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009, позволяет предположить, что возможна потенциальная дозозависимость для следующих нежелательных реакций: сердечная недостаточность (Kd 8,2%, KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%, KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%). Наблюдаемые нежелательные явления классифицированы по системно-органным классам и частоте, указанной как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония, инфекция дыхательных путей; часто - сепсис, инфекция легких, грипп, опоясывающий лишай (частота рассчитана на основании данных клинических исследований, в которых большинство пациентов использовали профилактические меры), инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит; нечасто - псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, цитомегаловирусная инфекция, реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к лекарственному средству.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - ГУС; редко - ТТП, тромботическая микроангиопатия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - обезвоживание, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, периферическая невропатия, головная боль; часто - парестезия, гипестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, острое нарушение мозгового кровообращения; редко - СОЗЭ.

Нарушения со стороны органов зрения: часто - катаракта, помутнение зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто тиннитус.

Нарушения со стороны сердца: часто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, пальпитация; нечасто - остановка сердечной деятельности, кардиомиопатия, миокардиальная ишемия, перикардит, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - гипертензия; часто - тромбоз глубоких вен, гипотония, приливы; нечасто - гипертонический криз, кровотечение; редко - гипертоническая болезнь.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия; нечасто - ОРДС, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальное заболевание легких, пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота; часто - кровотечение из желудочно-кишечного тракта, диспепсия, зубная боль; нечасто - перфорация желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение уровня аланинаминотрансферазы, увеличение уровня аспартатаминотрансферазы, повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия; нечасто - печеночная недостаточность, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, эритема, гипергидроз; редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы; часто - костно-мышечная боль, боль в области грудной клетки при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышенный уровень креатинина в крови; часто - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение клиренса креатинина в почках.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, периферический отек, астения, усталость, озноб; часто - боль в грудной клетке, боль, реакции в месте проведения инфузии, гриппоподобное заболевание, чувство общего недомогания; нечасто - синдром полиорганной дисфункции.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышенное содержание С-реактивного белка, повышенное содержание мочевой кислоты в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - реакция, связанная с инфузией.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

В клинических исследованиях карфилзомиба сердечная недостаточность была отмечена примерно у 7% пациентов (у 5% пациентов отмечалась степень ≥3), инфаркт миокарда был отмечен примерно у 2% пациентов (у 1,5% пациентов отмечалась степень ≥3), а ишемия миокарда - примерно у 1% пациентов (у <1% пациентов отмечалась степень ≥3). Эти явления обычно возникали на ранних стадиях курса терапии карфилзомибом (<5 циклов). Клиническое ведение сердечных заболеваний во время лечения карфилзомибом описано в разделе «Меры предосторожности».

Одышка

Одышка была зарегистрирована примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (у <5% пациентов отмечалась степень ≥3), они купировались, редко приводили к прекращению лечения и возникали в начале курса (<3 циклов). Клиническое ведение одышки во время лечения карфилзомибом описано в разделе «Меры предосторожности».

Гипертензия, включая гипертонический криз

Гипертонические кризы (экстренное состояние или гипертоническая болезнь) произошли после введения карфилзомиба. Некоторые из данных явлений имели смертельный исход. В клинических исследованиях нежелательные явления гипертензии наблюдали приблизительно у 20% пациентов, у 7,5% пациентов регистрировали гипертензию ≥3 степени, но гипертонические кризы наблюдали у <0,5% пациентов. Частота возникновения нежелательных явлений гипертензии была одинаковой среди пациентов с гипертензией в анамнезе или без нее. Клиническое ведение гипертензии во время лечения карфилзомибом описано в разделе «Меры предосторожности».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопению регистрировали примерно у 34% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба, и примерно у 20% пациентов были явления ≥3 степени. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению путем ингибирования образования тромбоцитов в мегакариоцитах, что приводит к классической циклической тромбоцитопении с самыми низкими уровнями тромбоцитов на 8 или 15 день каждого 28-дневного цикла, восстановление до исходного уровня обычно происходит к началу следующего цикла. Клиническое ведение тромбоцитопении во время лечения карфилзомибом описано в разделе «Меры предосторожности».

Венозные тромбоэмболические явления

Сообщалось о случаях венозных тромбоэмболических явлений, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии со смертельными исходами, у пациентов, получавших карфилзомиб (см. раздел «Меры предосторожности»). Общая частота возникновения венозных тромбоэмболических явлений была выше в группах карфилзомиба в двух исследованиях фазы 3. В исследовании РХ-171-009 частота возникновения венозных тромбоэмболических явлений составила 15,6% в группе KRd и 9,0% в группе Rd. Венозные тромбоэмболические явления >3 степени отмечали у 5,6% пациентов в группе KRd и у 3,9% пациентов в группе Rd. В исследовании 2011 003 частота возникновения венозных тромбоэмболических явлений составила 12,5% в группе Kd и 3,3% в группе бортезомиба с дексаметазоном (Vd). Венозные тромбоэмболические явления ≥3 степени отмечали у 3,5% пациентов в группе Kd и у 1,8% пациентов в группе Vd.

Печеночная недостаточность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у <1% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Клиническое ведение печёночной недостаточности во время лечения карфилзомибом описано в разделе «Меры предосторожности».

Периферическая невропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании пациентов, получавших карфилзомиб с дозировкой 20/56 мг/м² в течение 30-минутной инфузии в сочетании с дексаметазоном (Kd, n=464) по сравнению с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd, n=465), явления периферической невропатии 2 степени и выше были зарегистрированы у 7% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе Kd, по сравнению с 35% в группе Vd во время запланированного анализа ОВ.

Пожилые пациенты (в возрасте ≥ 75 лет)

В целом, частота возникновения определенных нежелательных явлений (включая нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»), одышку, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях карфилзомиба была выше среди пациентов в возрасте >75 лет по сравнению с пациентами моложе 75 лет.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» при его применении.

В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует обратиться к врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by.

Повышенная чувствительность к карфилзомибу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Женщины в период грудного вскармливания (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация».

В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы сделать выводы о безопасности доз, превышающих те, которые были оценены в клинических исследованиях. После ошибочного введения 200 мг карфилзомиба сообщалось об остром развитии озноба, артериальной гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Не существует известных специфических антидотов при передозировке карфилзомибом. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно в отношении нежелательных реакций на карфилзомиб, перечисленных в разделе «Побочное действие».

Поскольку карфилзомиб назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, следует ознакомиться с их инструкциями по медицинскому применению до начала лечения карфилзомибом. Поскольку в сочетании с карфилзомибом можно использовать леналидомид, необходимо уделить особое внимание связанным с этим лекарственным средством требованиям к диагностике и предупреждению беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Нарушения со стороны сердца

После введения карфилзомиба имели место случаи возникновения или усугубления сердечной недостаточности (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких, сниженная фракция выброса левого желудочка), ишемии и инфаркта миокарда. Сообщалось об остановке сердца с летальным исходом в течение суток после введения карфилзомиба, а также о летальных исходах, связанных с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда (см. раздел «Побочное действие»).

Хотя перед началом цикла 1 требуется адекватная гидратация, следует проводить контроль всех пациентов на наличие признаков гиперволемии, особенно пациентов с риском возникновения сердечной недостаточности. Общий объем жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с исходной сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 дозовый уровень на основании оценки пользы/риска (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Риск возникновения сердечной недостаточности увеличивается у пожилых пациентов (≥75 лет).

Риск возникновения сердечной недостаточности также увеличивается у пациентов азиатского происходжения.

Рекомендуется провести тщательную оценку факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний до начала лечения.

Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавним инфарктом миокарда в анамнезе и нарушениями проводимости, не контролируемыми лекарственными средствами, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут подвергаться большему риску возникновения осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функциональных классов по классификации NYHA, инфарктом миокарда в анамнезе (в последние 4 месяца), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны пройти комплексное кардиологическое обследование до начала лечения карфилзомибом. Это обследование должно оптимизировать состояние пациента, причем особое внимание следует уделять контролю артериального давления и контролю гидратации.

Впоследствии пациенты должны проходить лечение с осторожностью и оставаться под пристальным наблюдением.

Электрокардиографические изменения

В клинических исследованиях сообщали о случаях удлинения интервала QT. Нельзя исключить влияние карфилзомиба на интервал QT.

Легочная токсичность

ОРДС, острая дыхательная недостаточность и острое диффузное инфильтративное заболевание легких, такое как пневмонит и интерстициальная болезнь легких, развивались у пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих состояний имели смертельный исход. Оцените явление и приостановите применение карфилзомиба до его разрешения, а также определите, нужно ли возобновлять лечение карфилзомибом на основе оценки пользы/риска (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Легочная гипертензия

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировали случаи легочной гипертензии. Некоторые из данных явлений имели смертельный исход. Проводите соответствующую оценку. При легочной гипертензии приостановите прием карфилзомиба до выздоровления или возвращения к исходному уровню и определите, следует ли возобновлять применение карфилзомиба на основе оценки пользы/риска (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Одышка

Имелись частые сообщения об одышке у пациентов, леченных карфилзомибом. Оцените одышку на предмет исключения сердечно-легочных заболеваний, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. При одышке 3 или 4 степени приостановите прием карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию и определите, следует ли возобновлять прием карфилзомиба на основе оценки пользы/риска (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»).

Артериальная гипертензия

При применении карфилзомиба отмечали явления артериальной гипертензии, в том числе гипертонические кризы. Некоторые из данных явлений имели смертельный исход. Рекомендуется контроль артериальной гипертензии до начала и во время лечения. Всем пациентам следует проводить регулярный контроль артериального давления во время лечения карфилзомибом и получать необходимое лечение. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, то следует уменьшить дозу карфилзомиба. При гипертоническом кризе следует приостановить применение карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию и определить, следует ли возобновлять применение карфилзомиба на основе оценки пользы/риска (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из данных явлений имели смертельный исход. Острая почечная недостаточность чаще отмечалась у пациентов с прогрессирующей рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получавших монотерапию карфилзомибом. В клинических исследованиях фазы III частота возникновения нежелательных явлений острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина.

У большинства пациентов клиренс креатинина был стабильным с течением времени. Функция почек должна контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов со сниженным исходным клиренсом креатинина. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение препарата (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях СЛО, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны рассматриваться как подверженные большему риску возникновения СЛО. Убедитесь, что пациенты получили достаточную гидратацию перед введением карфилзомиба во время цикла 1 и в последующих циклах по мере необходимости. Для пациентов с высоким риском развития СЛО следует рассмотреть прием лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты. Признаки СЛО во время лечения необходимо контролировать, включая регулярное измерение электролитов в сыворотке крови, и незамедлительно реагировать на них. Приостановите применение карфилзомиба до разрешения СЛО (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, были зарегистрированы у пациентов, которые получали карфилзомиб. Симптомы могут включать лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отек лица, рвоту, слабость, одышку, гипотонию, обморок, стеснение в груди или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно или в течение 24 часов после введения карфилзомиба.

Дексаметазон следует вводить до карфилзомиба, чтобы уменьшить частоту возникновения и тяжесть реакций (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Кровотечения и тромбоцитопения

Случаи кровотечений (например, желудочно-кишечное, легочное и внутричерепное), часто связанные с тромбоцитопенией, были зарегистрированы у пациентов, которых лечили карфилзомибом. Некоторые из данных явлений имели смертельный исход (см. раздел «Побочное действие»).

Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению с минимальными уровнями тромбоцитов, наблюдаемыми на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла. Количество тромбоцитов следует часто контролировать во время лечения карфилзомибом. При необходимости следует снизить дозу или прекратить применение (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Венозные тромбоэмболические явления

Сообщалось о случаях венозных тромбоэмболических явлении, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии со смертельными исходами, у пациентов, получавших карфилзомиб.

Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под пристальным наблюдением. Необходимо предпринять меры, чтобы попытаться минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении других средств, которые могут увеличить риск тромбоза (например, эритропоэтических средств или заместительной гормональной терапии). Пациентам и врачам следует проявлять настороженность в отношении признаков и симптомов тромбоэмболии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если у них появляются такие симптомы, как одышка, боль в груди, кровохарканье, отек или боль в руках или ногах.

Следует рассмотреть проведение тромбопрофилактики на основе индивидуальной оценки пользы/риска.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом. Карфилзомиб может вызвать повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. При необходимости уменьшите или отмените дозирование согласно рекомендациям (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Следует контролировать уровень ферментов печени и билирубина в начале лечения, а затем ежемесячно во время лечения карфилзомибом, независимо от исходных значений.

Тромботическая микроангиопатия

Явления тромботической микроангиопатии, включая ТТП/ГУС, были зарегистрированы у пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из них имели смертельный исход. Необходимо контролировать признаки и симптомы ТТП/ГУС. При подозрении на развитие этих состояний прекратите назначение карфилзомиба и оцените наличие ТТП/ГУС у пациентов. Если диагноз ТТП/ГУС исключен, то лечение карфилзомибом можно возобновить. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, ранее перенесших ТТП/ГУС, не известна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы явления СОЗЭ. СОЗЭ, ранее называемый синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорогами, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими расстройствами, наряду с артериальной гипертензией. Этот диагноз подтверждается данными нейрорентгеновской визуализации. Если подозревается СОЗЭ, то лечение карфилзомибом необходимо прекратить. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, ранее перенесших СОЗЭ, не известна.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы явления реактивации вируса гепатита В (ВГВ).

До начала лечения карфилзомибом все пациенты должны быть обследованы на ВГВ. Для пациентов с положительной серологией ВГВ следует рассмотреть вопрос о проведении профилактики с применением противовирусных препаратов. Следует проводить контроль на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации ВГВ во время и после окончания лечения. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению инфекции ВГВ. Безопасность возобновления применения карфилзомиба после адекватного контроля реактивации ВГВ не известна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению ВГВ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о явлениях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших карфилзомиб, которые ранее проходили иммуносупрессивную терапию или одновременно с ней.

Необходимо контролировать пациентов, получающих карфилзомиб, на наличие любых новых или усугубляющихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, которые позволяют подозревать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики нарушений ЦНС.

Если подозревается наличие ПМЛ, дальнейшее назначение должно быть приостановлено до тех пор, пока специалист не исключит наличие ПМЛ с помощью подходящего диагностического исследования. Если наличие ПМЛ подтверждается, то необходимо прекратить лечение карфилзомибом.

Контрацепция

Пациенты женского пола, способные к деторождению (и/или их партнеры), должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после него. Пациенты мужского пола должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или детородного возраста и не применяет эффективные средства контрацепции (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»). Карфилзомиб может снизить эффективность оральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия»).

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит до 0,3 ммоль (7 мг) натрия на миллилитр восстановленного раствора. Это следует принимать во внимание при применении у пациентов, находящихся на диете с контролируемым потреблением натрия.

Контрацепция

Пациенты женского пола детородного возрастаю, проходящие лечение карфилзомибом (и/или их партнеры), должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после него.

Не исключено, что эффективность оральных контрацептивов может быть снижена во время лечения карфилзомибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные формы взаимодействия»). Кроме того, из-за повышенного риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, которые ассоциированы с риском развития тромбоза во время лечения карфилзомибом (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Если пациентка в настоящее время использует оральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, связанные с риском тромбоза, необходимо перевести ее на альтернативный метод эффективной контрацепции.

Пациенты мужского пола должны применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или обладает детородным потенциалом и не применяет эффективные средства контрацепции.

Беременность

Данные о применении карфилзомиба у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных показали токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

На основании механизма действия и результатов исследования на животных можно сделать вывод, что карфилзомиб может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Карфилзомиб может применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Если карфилзомиб применяется при беременности или если в период лечения данным лекарственным средством у пациентки наступает беременность, ее необходимо поставить в известность о потенциальной опасности для плода.

Леналидомид структурно родственен талидомиду. Талидомид является известным активным тератогенным веществом для человека, вызывающим тяжелые опасные для жизни врожденные пороки развития. При приеме леналидомида во время беременности ожидается тератогенное воздействие леналидомида на человека. Условия Программы по предупреждению беременности для леналидомида должны выполняться для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациентка не имеет детородного потенциала. Пожалуйста, обратитесь к действующей версии инструкции по медицинскому применению леналидомида.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли карфилзомиб или его метаболиты в грудное молоко. Исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать риск для грудного ребенка. Следовательно, в качестве меры предосторожности, грудное вскармливание противопоказано во время и в течение не менее 2 дней после лечения карфилзомибом.

Фертильность

Исследования фертильности на животных не проводились.

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

В клинических исследованиях наблюдали усталость, головокружение, обморок, помутнение зрения, сонливость и/или падение артериального давления. Пациентам, проходящим лечение карфилзомибом, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами в случае возникновения каких-либо из этих симптомов.

Карфилзомиб в основном метаболизируется через пептидазную и эпоксидгидролазную активность, и в результате фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли будет затронут совместным применением ингибиторов и индукторов цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует человеческий CYP3A4 в культивируемых гепатоцитах человека. Клиническое исследование с пероральным приемом мидазолама в качестве пробы CYP3A, проведенного с применением 27 мг/м² карфилзомиба (инфузия в течение 2-10 минут), продемонстрировало, что фармакокинетика мидазолама не зависела от сопутствующего введения карфилзомиба, что указывает на то, что ингибирование метаболизма субстратов CYP3A4/5 карфилзомибом не ожидается, и что он не является индуктором CYP3A4 у человека. Не было проведено клинических исследований с применением дозы 56 мг/м². Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при сочетании карфилзомиба с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих ферментов, такими как оральные контрацептивы. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация», а также актуальную инструкцию по медицинскому применению леналидомида); если пациентка использует оральные контрацептивы, следует использовать альтернативный эффективный метод контрацепции.

Карфилзомиб не ингибирует CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 in vitro и поэтому не ожидается, что он влияет на системное воздействие лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов, в результате их ингибирования.

Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не BCRP. Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли будет подвержен влиянию ингибиторов или индукторов P-gp или BCRP. In vitro, при концентрациях (3 мкМ) ниже, чем ожидаемые при терапевтических дозах, карфилзомиб ингибирует эффлюксный транспорт дигоксина, субстрата P-gp, на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетании карфилзомиба с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином).

In vitro карфилзомиб ингибирует ОАТР1В1 с IC50=2,01 мкМ, тогда как неизвестно, может ли карфилзомиб ингибировать другие переносчики ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2 и BSEP на системном уровне. Карфилзомиб не ингибирует UGT2B7 человека, но ингибирует UGT1A1 человека с IC50=5,5 мкМ. Тем не менее, учитывая быстрое выведение карфилзомиба, особенно быстрое снижение системной концентрации через 5 минут после окончания инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами ОАТР1В1 и UGT1A1, вероятно, низок.

Несовместимость

Учитывая отсутствие исследований совместимости, смешивание данного лекарственного средства с другими средствами не допускается.

Порошок Карфилзомиб для приготовления раствора для инфузий нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту врача.

По 60 мг лекарственного средства во флаконах вместимостью 50 мл, укупоренных пробкой резиновой с двумя прорезями и обкатанных алюмопластиковым колпачком с отщелкивающейся крышечкой из пластмассы цвета слоновой кости.

По 1 флакону в пачке из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Информация о производителе (заявителе):
СООО «НАТИВИТА»
Республика Беларусь, 211361, Витебская область, г.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3.
Тел./факс: +375213163164
E-mail: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com