Кабазред: инструкция по применению

В 1 флаконе

активное вещество - кабазитаксел - 60,00 мг, вспомогательные вещества: лимонная кислота (Е330), полисорбат 80 (Е433).

Растворитель: этиловый спирт 96 % об/об (Е1510), вода для инъекций до 4.5 мл.

Концентрат - прозрачный маслянистый раствор желтого или коричневато-желтого цвета, не содержащий видимых механических включений.

Растворитель - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых посторонних включений.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения растительного происхождения

Код ATX L01CD04

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного введения кабазитаксела пациентам с метастатическим раком предстательной железы в дозе 25 мг/м² через 1 час его концентрация (С_max) составляет 226 нг/мл [коэффициент вариации (КВ): 107%] при Т_max после часовой инфузии. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг·ч/мл (КВ: 34%).

Значительных отклонений в сторону дозовой пропорциональности при 10-30 мг/м² у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью не наблюдалось.

Распределение

Объём распределения (Vss) в стадии насыщения составил 4870 л (2640 л/м² у пациентов со средней ППТ (площадь поверхности тела) 1,84 м²).

In vitro, связывание кабазитаксела с белками человеческой плазмы составило 89-92% и было ненасыщаемым вплоть до 50,000 нг/мл, что покрывает максимальную концентрацию, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. В сыворотке крови кабазитаксел связывается, главным образом, с альбумином (82,0%) и липопротеинами (87,9% - с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), 69,8% - с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и 55,8% - с липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНП)). Соотношение концентраций в крови и плазме in vitro находилось в пределах от 0,90 до 0,99, свидетельствуя о равномерном распределении лекарственного средства между кровью и плазмой.

Биотрансформация

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно, изоэнзимом CYP3 А4 (80%-90%). Кабазитаксел является главным, циркулирующим в плазме человека соединением. В плазме обнаружено семь метаболитов (включая 3 активных метаболита, образовавшихся при О-деметилированиях), при этом на основной метаболит приходится 5% исходной экспозиции. У человека с мочой и калом выводится около 20 метаболитов кабазитаксела.

На основании исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях возможен в отношении лекарственных средств, которые, главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A.

Однако клиническое исследование показало, что кабазитаксел (введенный в дозе 25 мг/м² в виде однократной одночасовой инфузии) не изменял плазменные уровни мидазолама, исследуемого субстрата CYP3A. Поэтому не ожидается никакого клинического воздействия при совместном введении пациентам субстратов CYP3А и кабазитаксела в терапевтических дозах.

Отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, которые являются субстратами других изоферментов СУР (1А2,2В6,2С9,2С8,2С19,2Е1 и 2D6), а также отсутствует потенциальный риск индукции кабазитакселом лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1 A, CYP2C9, и CYP3A.

Кабазитаксел не ингибирует главный путь биотрансформации варфарина in vitro в 7-гидроксиварфарин, опосредованный CYP2C9. Поэтому не ожидается фармакокинетического кабазитаксела с варфарином in vivo. Сильный индуктор или ингибитор CYP3А может оказать влияние на плазменную концентрацию кабазитаксела, так как кабазитаксел метаболизируется преимущественно с помощью CYP3А. Преднизон и преднизолон, вводимые по 10 мг в день, не влияли на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не подавлял мультирезистентные протеины (МРП): МРП1 и МРП2 или транспортеры органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел подавлял транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), протеинов резистентного рака молочной железы (BCRP) (метотрексат)) и органических анион-транспортирующих полипептидов ОАТР1ВЗ (ССК8) при концентрациях не менее, чем в 15 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях, в то время как он препятствует транспортировке ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) только при концентрациях в 5 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях. Таким образом, Риск взаимодействия с другими лекарственными средствами с субстратами МРП, ОСТ1, PgP, BCRP и ОАТР1ВЗ маловероятен in vivo при дозе 25 мг/м². Риск взаимодействия с другими лекарственными средствами с ОАТР1В1 транспортёрами возможен, особенно во время инфузии продолжительностью (1 час) и вплоть до 20 минут после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела в дозе 25 мг/м² приблизительно 80% введённой дозы было выведено из организма пациентов в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится, преимущественно, с каловыми массами в форме многочисленных метаболитов (76% дозы), тогда как на выведение кабазитаксела и его метаболитов почками приходится менее 4% дозы (2,3% в форме неизменённого лекарственного средства в моче).

Плазменный клиренс кабазитаксела высокий: 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м² у пациентов со средней площадью поверхности тела (ППТ) 1,84 м²), окончательный период полувыведения длительный: 95 часов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика кабазитаксела не зависит от возраста пациентов.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции печени

Кабазитаксел выводится в основном путём метаболизма в печени.

Специальное исследование 43 больных раком с нарушением печеночной функции показало, что легкое (общий билирубин >1 - ≤ 1,5 ВГН (врожденная гиперплазия надпочечников) или ACT >1,5 ВГН) или умеренное (общий билирубин >1,5 - ≤ 3,0 ВГН) нарушение функции печени не оказывает влияния на фармакокинетику казабизатаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) кабазитаксела у таких пациентов составляет 20 и 15 мг/м² соответственно.

У 3 пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции (общий билирубин >3 ВГН) наблюдалось уменьшение клиренса кабазитаксела на 39 % по сравнению с пациентами с легким нарушением, что указывает на некоторое влияние тяжелого нарушения печеночной функции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлено. На основании данных по безопасности и переносимости, для кабазитаксела должна быть снижена у пациентов с легким нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировки и Меры предосторожности и особы указания). Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени назначение кабазитаксела противопоказано.

Нарушение функции почек

Кабазитаксел выводится почками в минимальном количестве (2,3% от дозы). Нарушение функции почек от лёгкой до средней степеней не оказало большого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным фармакокинетическим исследованием на пациентах с нормальной функцией почек (8 пациентов), с почечной недостаточностью средней тяжести (8 пациентов) и тяжелой степени (9 пациентов), которые получили несколько циклов кабазитаксела в одноразовой внутривенной инфузии до 25 мг/м².

Фармакодинамика

Механизм действия

Кабазитаксел является антинеопластическим агентом, который действует путём разрушения микротубулярной сети в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки, и одновременно препятствует их разборке. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является подавление митотической и интерфазной функций клеток.

Фармакодинамические эффекты

В доклинических исследованиях кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированным мышам. Кабазитаксел активен в отношении опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность на опухолевых моделях, не чувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

- терапия гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы в комбинации с преднизолоном или преднизоном у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Применение лекарственного средства Кабазред должно ограничиваться отделениями, специализирующимися в применении цитотоксических лекарственных средств, его следует вводить исключительно под наблюдением врача, обладающего опытом проведения противораковой химиотерапии. В наличии должно иметься оборудование и аппаратура для лечения серьёзных реакций повышенной чувствительности, таких как гипотензия и бронхоспазм (см. «Меры предосторожности»).

Премедикация

Рекомендованный режим премедикации следует проводить не позднее, чем за 30 минут до каждого введения Кабазреда с использованием следующих внутривенных лекарственных средств, чтобы уменьшить риск и тяжесть проявлений повышенной чувствительности:

-     антигистаминное средство (5 мг дексхлорфенирамина или 25 мг дифенгидрамина, или эквивалентного средства)

-     кортикостероидное средство (8 мг дексаметазона или эквивалентного средства)

-     антагонист рецепторов Н₂ (ранитидин или эквивалент) (см. «Меры предосторожности»)

Рекомендуется противорвотная профилактика: её можно проводить перорально или внутривенно в зависимости от потребности.

На протяжении всего лечения должна быть обеспечена соответствующая гидратация пациента, чтобы предотвратить осложнения, такие как почечная недостаточность.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Кабазред составляет 25 мг/м², вводимая в виде одночасовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, в комбинации с 10 мг перорального преднизона или преднизолона, принимаемыми ежедневно на протяжении всего лечения.

Коррекция дозы

Следует проводить коррекцию дозы, если у пациента возникнут следующие нежелательные реакции (степени указаны соответственно Общим критериям терминологии для нежелательных реакций.

Рекомендуемые изменения дозы при нежелательных реакциях у пациентов, получающих лечение кабазитакселем

 Лечение следует прекратить, если при дозе 20 мг/м² у пациента сохраняется какая-либо из этих реакций.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови от >1 до ≤ 1,5 ВГН или ACT сыворотки крови >1,5 ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин от >1 до ≤ 3 ВГН) максимальная переносимая доза кабазитаксела составляет 15 мг/м². Если предусмотрено лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м². Однако имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы.

Кабазред противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3 ВГН) (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кабазитаксел экскретируется через почки в минимальном количестве. Пациентам с нарушением функции почек, не требующим диализа, коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты с нарушениями функции почек в терминальной стадии (клиренс креатинина (ККр <15 мл/мин/1.73 м²) в связи с ограниченным количеством имеющихся данных должны лечиться с осторожностью и находиться под тщательным наблюдением во время лечения (см. «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пожилые люди

Не рекомендуется специальная коррекция дозы при использовании Кабазреда у пациентов пожилого возраста (см. также разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие», «Фармакокинетика»).

Комбинированный прием лекарственных средств

Следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств, как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A. Однако если необходим совместный прием сильного ингибитора CYP3A, нужно рассмотреть 25% снижение дозы кабазитаксела (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Кабазреда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ введения

Внутривенная инфузия

Кабазред требует двух разведений до его введения пациенту: концентрат для приготовления раствора для инфузий перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить прилагаемым растворителем.

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела используйте вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Специальные меры предосторожности при уничтожении и прочем обращении

Готовить и вводить лекарственное средство Кабазред должен исключительно персонал, обученный обращению с цитотоксическими агентами. Персонал из беременных женщин не должен допускаться к обращению с этим лекарственным средством. Как и в случае любого другого антинеопластического агента, следует проявлять осторожность при обращении с Кабазредом во время приготовления её растворов, принимая во внимание использование приспособлений по ограничению распространения лекарственного средства в окружающей среде, персональное защитное снаряжение (например, перчатки) и процедуры приготовления. Если Кабазред на каком-либо из этапов обращения с ней вступает в контакт с кожей, незамедлительно и тщательно промойте кожу мылом и водой. Если она вступает в контакт со слизистыми оболочками, незамедлительно и тщательно промойте их водой.

Прежде чем добавлять к инфузионному раствору, обязательно разбавьте концентрат для раствора для инфузии прилагаемым растворителем.

Внимательно прочитайте до конца этот раздел, перед тем как приступить к смешиванию и разбавлению.

Каждый из флаконов - концентрат Кабазред, содержащий 60 мг кабазитаксела на номинальный объем 1,5 мл (объем наполнения: 73,2 кабазитаксела на 1,83 мл) и растворитель (объем наполнения 5,67 мл), содержат объем наполнения для компенсации потери жидкости в процессе приготовления премикса. Избыточное наполнение обеспечивает концентрацию 10 мг/мл кабазитаксела после разведения концентрата содержимым всего флакона растворителя, входящего в комплект Кабазреда.

Следующий двухэтапный процесс разведения при приготовлении раствора для инфузии нужно проводить в асептических условиях.

Этап №1: начальное разведение концентрата для приготовления раствора для инфузии прилагаемым растворителем:

-     достаньте и осмотрите флакон с концентратом и прилагающийся к нему растворитель. Концентрат и растворитель должны быть прозрачными;

-     извлеките всё содержимое прилагаемого растворителя с помощью шприца, снабженного иглой, частично переворачивая флакон, и введите его в соответствующий флакон концентрата Кабазреда. Чтобы свести к минимуму возможное ценообразование при введении растворителя, направьте иглу непосредственно к внутренней стенке флакона, содержащего раствор концентрата, и медленно введите растворитель;

-     удалите шприц и иглу и вручную осторожно перемешайте с помощью повторных переворачиваний до тех пор, пока не получите прозрачный гомогенный раствор. Это займет приблизительно 45 секунд;

-     оставьте этот раствор постоять приблизительно 5 минут, затем убедитесь, что раствор гомогенен и прозрачен. Считается нормальным, что по истечении этого времени небольшое количество пены сохраняется.

В полученной смеси концентрата и растворителя содержится 10 мг/мл кабазитаксела (извлекаемый объем составляет 6 мл). Её нужно сразу же растворить (в течение 30 минут), как указано в описании этапа № 2.

Этап № 2: Приготовление инфузионного раствора

-     исходя из требуемой для пациента дозы, извлеките с помощью градуированного шприца соответствующий объём смеси концентрата и растворителя, содержащей 10 мг/мл Кабазреда. Например, для дозы 45 мг Кабазреда потребуется 4,5 мл смеси концентрата и растворителя, приготовленной в процессе этапа № 1. Для приготовления соответствующей дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата и растворителя.

Ввиду того, что пена может сохраняться на стенках флакона этого раствора после приготовления, описанного в первом этапе, при извлечении желательно держать иглу шприца посередине.

Используйте ёмкости для инфузии, в состав которых не входит ПВХ, и введите шприцем извлечённый объём либо в 5% раствор глюкозы, либо в 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инфузии. Концентрация инфузионного раствора должна быть между 0,10 мг/мл и 0,26 мг/мл.

Удалите шприц и перемешайте содержимое инфузионного мешка или бутыли вручную с помощью покачивающих движений.

Раствор для инфузии Кабазреда следует использовать незамедлительно. Однако срок хранения в пользовании может быть дольше при особых условиях, упомянутых в разделе «Способ применения и дозы». Как и в случае со всеми лекарственными средствами для парентерального введения, полученный инфузионный раствор следует проверить визуально перед тем, как использовать. Раствор, который содержит осадок, вводить пациенту нельзя, его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Ввиду того, что инфузионный раствор сверхнасыщенный, со временем он может кристаллизоваться. В таком случае применять раствор нельзя, его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

При введении рекомендуется использовать фильтр для инфузионной системы с номинальным размером пор в 0,22 микрометра (также обозначаемым в 0,2 микрометра). Для приготовления и введения лекарственного средства Кабазред запрещено использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана.

Любые неиспользованные продукты и отходы следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ в соответствии с местными требованиями.

Обзор профиля безопасности

Побочные реакции оценивались по частоте и тяжести проявлений. Тяжесть побочных реакций определялась согласно общей терминологии критериев побочных реакций.