Кабазред : инструкция по применению

В 1 флаконе

активное вещество - кабазитаксел - 60,00 мг, вспомогательные вещества: лимонная кислота (Е330), полисорбат 80 (Е433).

Растворитель: этиловый спирт 96 % об/об (Е1510), вода для инъекций до 4.5 мл.

Концентрат - прозрачный маслянистый раствор желтого или коричневато-желтого цвета, не содержащий видимых механических включений.

Растворитель - прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых посторонних включений.

Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения и прочие соединения растительного происхождения

Код ATX L01CD04

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного введения кабазитаксела пациентам с метастатическим раком предстательной железы в дозе 25 мг/м² через 1 час его концентрация (С_max) составляет 226 нг/мл [коэффициент вариации (КВ): 107%] при Т_max после часовой инфузии. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг·ч/мл (КВ: 34%).

Значительных отклонений в сторону дозовой пропорциональности при 10-30 мг/м² у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью не наблюдалось.

Распределение

Объём распределения (Vss) в стадии насыщения составил 4870 л (2640 л/м² у пациентов со средней ППТ (площадь поверхности тела) 1,84 м²).

In vitro, связывание кабазитаксела с белками человеческой плазмы составило 89-92% и было ненасыщаемым вплоть до 50,000 нг/мл, что покрывает максимальную концентрацию, наблюдавшуюся в клинических исследованиях. В сыворотке крови кабазитаксел связывается, главным образом, с альбумином (82,0%) и липопротеинами (87,9% - с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), 69,8% - с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и 55,8% - с липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНП)). Соотношение концентраций в крови и плазме in vitro находилось в пределах от 0,90 до 0,99, свидетельствуя о равномерном распределении лекарственного средства между кровью и плазмой.

Биотрансформация

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (>95%), преимущественно, изоэнзимом CYP3 А4 (80%-90%). Кабазитаксел является главным, циркулирующим в плазме человека соединением. В плазме обнаружено семь метаболитов (включая 3 активных метаболита, образовавшихся при О-деметилированиях), при этом на основной метаболит приходится 5% исходной экспозиции. У человека с мочой и калом выводится около 20 метаболитов кабазитаксела.

На основании исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях возможен в отношении лекарственных средств, которые, главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A.

Однако клиническое исследование показало, что кабазитаксел (введенный в дозе 25 мг/м² в виде однократной одночасовой инфузии) не изменял плазменные уровни мидазолама, исследуемого субстрата CYP3A. Поэтому не ожидается никакого клинического воздействия при совместном введении пациентам субстратов CYP3А и кабазитаксела в терапевтических дозах.

Отсутствует потенциальный риск ингибирования лекарственных средств, которые являются субстратами других изоферментов СУР (1А2,2В6,2С9,2С8,2С19,2Е1 и 2D6), а также отсутствует потенциальный риск индукции кабазитакселом лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1 A, CYP2C9, и CYP3A.

Кабазитаксел не ингибирует главный путь биотрансформации варфарина in vitro в 7-гидроксиварфарин, опосредованный CYP2C9. Поэтому не ожидается фармакокинетического кабазитаксела с варфарином in vivo. Сильный индуктор или ингибитор CYP3А может оказать влияние на плазменную концентрацию кабазитаксела, так как кабазитаксел метаболизируется преимущественно с помощью CYP3А. Преднизон и преднизолон, вводимые по 10 мг в день, не влияли на фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не подавлял мультирезистентные протеины (МРП): МРП1 и МРП2 или транспортеры органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел подавлял транспорт Р-гликопротеина (PgP) (дигоксин, винбластин), протеинов резистентного рака молочной железы (BCRP) (метотрексат)) и органических анион-транспортирующих полипептидов ОАТР1ВЗ (ССК8) при концентрациях не менее, чем в 15 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях, в то время как он препятствует транспортировке ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) только при концентрациях в 5 раз выше тех, которые наблюдались в клинических условиях. Таким образом, Риск взаимодействия с другими лекарственными средствами с субстратами МРП, ОСТ1, PgP, BCRP и ОАТР1ВЗ маловероятен in vivo при дозе 25 мг/м². Риск взаимодействия с другими лекарственными средствами с ОАТР1В1 транспортёрами возможен, особенно во время инфузии продолжительностью (1 час) и вплоть до 20 минут после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела в дозе 25 мг/м² приблизительно 80% введённой дозы было выведено из организма пациентов в течение 2 недель. Кабазитаксел выводится, преимущественно, с каловыми массами в форме многочисленных метаболитов (76% дозы), тогда как на выведение кабазитаксела и его метаболитов почками приходится менее 4% дозы (2,3% в форме неизменённого лекарственного средства в моче).

Плазменный клиренс кабазитаксела высокий: 48,5 л/ч (26,4 л/ч/м² у пациентов со средней площадью поверхности тела (ППТ) 1,84 м²), окончательный период полувыведения длительный: 95 часов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика кабазитаксела не зависит от возраста пациентов.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Нарушение функции печени

Кабазитаксел выводится в основном путём метаболизма в печени.

Специальное исследование 43 больных раком с нарушением печеночной функции показало, что легкое (общий билирубин >1 - ≤ 1,5 ВГН (врожденная гиперплазия надпочечников) или ACT >1,5 ВГН) или умеренное (общий билирубин >1,5 - ≤ 3,0 ВГН) нарушение функции печени не оказывает влияния на фармакокинетику казабизатаксела. Максимальная переносимая доза (МПД) кабазитаксела у таких пациентов составляет 20 и 15 мг/м² соответственно.

У 3 пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции (общий билирубин >3 ВГН) наблюдалось уменьшение клиренса кабазитаксела на 39 % по сравнению с пациентами с легким нарушением, что указывает на некоторое влияние тяжелого нарушения печеночной функции на фармакокинетику кабазитаксела. МПД кабазитаксела у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлено. На основании данных по безопасности и переносимости, для кабазитаксела должна быть снижена у пациентов с легким нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировки и Меры предосторожности и особы указания). Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени назначение кабазитаксела противопоказано.

Нарушение функции почек

Кабазитаксел выводится почками в минимальном количестве (2,3% от дозы). Нарушение функции почек от лёгкой до средней степеней не оказало большого влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным фармакокинетическим исследованием на пациентах с нормальной функцией почек (8 пациентов), с почечной недостаточностью средней тяжести (8 пациентов) и тяжелой степени (9 пациентов), которые получили несколько циклов кабазитаксела в одноразовой внутривенной инфузии до 25 мг/м².

Фармакодинамика

Механизм действия

Кабазитаксел является антинеопластическим агентом, который действует путём разрушения микротубулярной сети в клетках. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки, и одновременно препятствует их разборке. Это приводит к стабилизации микротрубочек, результатом которой является подавление митотической и интерфазной функций клеток.

Фармакодинамические эффекты

В доклинических исследованиях кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированным мышам. Кабазитаксел активен в отношении опухолей, чувствительных к доцетакселу. Кроме того, кабазитаксел продемонстрировал активность на опухолевых моделях, не чувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

- терапия гормонорезистентного метастатического рака предстательной железы в комбинации с преднизолоном или преднизоном у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела.

Применение лекарственного средства Кабазред должно ограничиваться отделениями, специализирующимися в применении цитотоксических лекарственных средств, его следует вводить исключительно под наблюдением врача, обладающего опытом проведения противораковой химиотерапии. В наличии должно иметься оборудование и аппаратура для лечения серьёзных реакций повышенной чувствительности, таких как гипотензия и бронхоспазм (см. «Меры предосторожности»).

Премедикация

Рекомендованный режим премедикации следует проводить не позднее, чем за 30 минут до каждого введения Кабазреда с использованием следующих внутривенных лекарственных средств, чтобы уменьшить риск и тяжесть проявлений повышенной чувствительности:

-     антигистаминное средство (5 мг дексхлорфенирамина или 25 мг дифенгидрамина, или эквивалентного средства)

-     кортикостероидное средство (8 мг дексаметазона или эквивалентного средства)

-     антагонист рецепторов Н₂ (ранитидин или эквивалент) (см. «Меры предосторожности»)

Рекомендуется противорвотная профилактика: её можно проводить перорально или внутривенно в зависимости от потребности.

На протяжении всего лечения должна быть обеспечена соответствующая гидратация пациента, чтобы предотвратить осложнения, такие как почечная недостаточность.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Кабазред составляет 25 мг/м², вводимая в виде одночасовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, в комбинации с 10 мг перорального преднизона или преднизолона, принимаемыми ежедневно на протяжении всего лечения.

Коррекция дозы

Следует проводить коррекцию дозы, если у пациента возникнут следующие нежелательные реакции (степени указаны соответственно Общим критериям терминологии для нежелательных реакций.

Рекомендуемые изменения дозы при нежелательных реакциях у пациентов, получающих лечение кабазитакселем

 Лечение следует прекратить, если при дозе 20 мг/м² у пациента сохраняется какая-либо из этих реакций.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови от >1 до ≤ 1,5 ВГН или ACT сыворотки крови >1,5 ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин от >1 до ≤ 3 ВГН) максимальная переносимая доза кабазитаксела составляет 15 мг/м². Если предусмотрено лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м². Однако имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы.

Кабазред противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3 ВГН) (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Кабазитаксел экскретируется через почки в минимальном количестве. Пациентам с нарушением функции почек, не требующим диализа, коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты с нарушениями функции почек в терминальной стадии (клиренс креатинина (ККр <15 мл/мин/1.73 м²) в связи с ограниченным количеством имеющихся данных должны лечиться с осторожностью и находиться под тщательным наблюдением во время лечения (см. «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пожилые люди

Не рекомендуется специальная коррекция дозы при использовании Кабазреда у пациентов пожилого возраста (см. также разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие», «Фармакокинетика»).

Комбинированный прием лекарственных средств

Следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств, как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A. Однако если необходим совместный прием сильного ингибитора CYP3A, нужно рассмотреть 25% снижение дозы кабазитаксела (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Кабазреда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Способ введения

Внутривенная инфузия

Кабазред требует двух разведений до его введения пациенту: концентрат для приготовления раствора для инфузий перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить прилагаемым растворителем.

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела используйте вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Специальные меры предосторожности при уничтожении и прочем обращении

Готовить и вводить лекарственное средство Кабазред должен исключительно персонал, обученный обращению с цитотоксическими агентами. Персонал из беременных женщин не должен допускаться к обращению с этим лекарственным средством. Как и в случае любого другого антинеопластического агента, следует проявлять осторожность при обращении с Кабазредом во время приготовления её растворов, принимая во внимание использование приспособлений по ограничению распространения лекарственного средства в окружающей среде, персональное защитное снаряжение (например, перчатки) и процедуры приготовления. Если Кабазред на каком-либо из этапов обращения с ней вступает в контакт с кожей, незамедлительно и тщательно промойте кожу мылом и водой. Если она вступает в контакт со слизистыми оболочками, незамедлительно и тщательно промойте их водой.

Прежде чем добавлять к инфузионному раствору, обязательно разбавьте концентрат для раствора для инфузии прилагаемым растворителем.

Внимательно прочитайте до конца этот раздел, перед тем как приступить к смешиванию и разбавлению.

Каждый из флаконов - концентрат Кабазред, содержащий 60 мг кабазитаксела на номинальный объем 1,5 мл (объем наполнения: 73,2 кабазитаксела на 1,83 мл) и растворитель (объем наполнения 5,67 мл), содержат объем наполнения для компенсации потери жидкости в процессе приготовления премикса. Избыточное наполнение обеспечивает концентрацию 10 мг/мл кабазитаксела после разведения концентрата содержимым всего флакона растворителя, входящего в комплект Кабазреда.

Следующий двухэтапный процесс разведения при приготовлении раствора для инфузии нужно проводить в асептических условиях.

Этап №1: начальное разведение концентрата для приготовления раствора для инфузии прилагаемым растворителем:

-     достаньте и осмотрите флакон с концентратом и прилагающийся к нему растворитель. Концентрат и растворитель должны быть прозрачными;

-     извлеките всё содержимое прилагаемого растворителя с помощью шприца, снабженного иглой, частично переворачивая флакон, и введите его в соответствующий флакон концентрата Кабазреда. Чтобы свести к минимуму возможное ценообразование при введении растворителя, направьте иглу непосредственно к внутренней стенке флакона, содержащего раствор концентрата, и медленно введите растворитель;

-     удалите шприц и иглу и вручную осторожно перемешайте с помощью повторных переворачиваний до тех пор, пока не получите прозрачный гомогенный раствор. Это займет приблизительно 45 секунд;

-     оставьте этот раствор постоять приблизительно 5 минут, затем убедитесь, что раствор гомогенен и прозрачен. Считается нормальным, что по истечении этого времени небольшое количество пены сохраняется.

В полученной смеси концентрата и растворителя содержится 10 мг/мл кабазитаксела (извлекаемый объем составляет 6 мл). Её нужно сразу же растворить (в течение 30 минут), как указано в описании этапа № 2.

Этап № 2: Приготовление инфузионного раствора

-     исходя из требуемой для пациента дозы, извлеките с помощью градуированного шприца соответствующий объём смеси концентрата и растворителя, содержащей 10 мг/мл Кабазреда. Например, для дозы 45 мг Кабазреда потребуется 4,5 мл смеси концентрата и растворителя, приготовленной в процессе этапа № 1. Для приготовления соответствующей дозы может потребоваться более одного флакона смеси концентрата и растворителя.

Ввиду того, что пена может сохраняться на стенках флакона этого раствора после приготовления, описанного в первом этапе, при извлечении желательно держать иглу шприца посередине.

Используйте ёмкости для инфузии, в состав которых не входит ПВХ, и введите шприцем извлечённый объём либо в 5% раствор глюкозы, либо в 0,9% (9 мг/мл) раствор хлорида натрия для инфузии. Концентрация инфузионного раствора должна быть между 0,10 мг/мл и 0,26 мг/мл.

Удалите шприц и перемешайте содержимое инфузионного мешка или бутыли вручную с помощью покачивающих движений.

Раствор для инфузии Кабазреда следует использовать незамедлительно. Однако срок хранения в пользовании может быть дольше при особых условиях, упомянутых в разделе «Способ применения и дозы». Как и в случае со всеми лекарственными средствами для парентерального введения, полученный инфузионный раствор следует проверить визуально перед тем, как использовать. Раствор, который содержит осадок, вводить пациенту нельзя, его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Ввиду того, что инфузионный раствор сверхнасыщенный, со временем он может кристаллизоваться. В таком случае применять раствор нельзя, его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

При введении рекомендуется использовать фильтр для инфузионной системы с номинальным размером пор в 0,22 микрометра (также обозначаемым в 0,2 микрометра). Для приготовления и введения лекарственного средства Кабазред запрещено использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана.

Любые неиспользованные продукты и отходы следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ в соответствии с местными требованиями.

Обзор профиля безопасности

Побочные реакции оценивались по частоте и тяжести проявлений. Тяжесть побочных реакций определялась согласно общей терминологии критериев побочных реакций.

Указания анамнеза на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80).

Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³.

Тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови > 3 ВГН).

Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а так же другими живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и период лактации.

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

В испытаниях in vitro было доказано, что кабазитаксел метаболизируется, главным образом через CYP3A (80-90%).

Ингибиторы CYP3A

Повторный прием кетоконазола (400 мг один раз в день), сильного ингибитора CYP3A, приводил к 20% снижению клиренса кабазитаксела, соответствующему 25% повышению площади под кривой AUC. Поэтому совместное применение сильных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) нужно избегать, поскольку может возникнуть повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместный прием апрепитанта, среднего ингибитора CYP3А, не оказывал эффекта на клиренс кабазитаксела.

Индукторы CYP3A

Повторный прием рифампицина (600 мг один раз в день), сильного индуктора CYP3A, приводил к повышению клиренса кабазитаксела на 21%, соответствующему снижению площади под кривой AUC на 17%. В связи с этим совместное применение сильных индукторов CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) может привести к снижению концентрации кабазитаксела в плазме крови, (см. раздел «Фармакокинетика»). Кроме того, пациентам следует воздержаться от применения зверобоя.

ОАТР1В1

In vitro кабазитаксел подавлял транспортные протеины органических анион­транспортирующих полипептидов ОАТР1В1. Риск взаимодействия с другими лекарственными средствами с субстратами ОАТР1В1 (например, статины, валзартан, репаглинид) возможен, особенно во время инфузии продолжительностью (1 час) и вплоть до 20 минут после окончания инфузии.

Временной интервал длительностью 12 часов рекомендуется до инфузии, и как минимум, в течение 3 часов после окончания инфузии до введения субстратов ОАТР1В1.

Вакцинации

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с иммуносупрессией после химиотерапии может вызвать развитие серьёзных или летальных инфекционных заболеваний. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует избегать прививок живой аттенуированной вакциной. Введение убитых или инактивированных вакцин возможно, но ответная реакция на такие вакцины может оказаться менее выраженной.

Реакции повышенной чувствительности

Всем пациентам нужно провести премедикацию перед тем, как начать введение Кабазреда (см. «Способ применения и дозы»).

Следует вести тщательное наблюдение за пациентами для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть уже в течение нескольких минут после начала инфузии Кабазреда, поэтому оборудование и аппаратура для лечения гипотензии и бронхоспазма должны быть наготове. Возможны тяжёлые реакции, включая генерализованную сыпь (эритему), гипотензию и бронхоспазм. Тяжёлые реакции повышенной чувствительности требуют незамедлительного прекращения введения Кабазреда и проведения соответствующей терапии. Пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности, нельзя повторно вводить лекарственное средство Кабазред (см. «Противопоказания»).

Угнетение костного мозга

Угнетение костного мозга проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, или панцитопении (см. разделы «Риск развития нейтропении» и «Анемия»).

Респираторные расстройства

Сообщалось о случаях интерстициальной пневмониии/пневмонита и интерстициальной болезни легких, которые могут приводить к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»).

В случае ухудшения или развития новых легочных симптомов, следует установить тщательное наблюдение за пациентами, срочно обследовать и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется приостановить лечение кабазитакселом до получения точного диагноза. Раннее начало использования поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние. Пользу возобновления лечения кабазитакселем следует тщательно взвесить.

Риск развития нейтропении

Пациенты, получающие Кабазитаксел, могут профилактически получать Г-КСФ (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор), согласно руководящим принципам Американского клинического онкологического общества (ASСО) и/или действующим руководящим принципам медицинского учреждения, чтобы уменьшить риск осложнений нейтропении или лечить их (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения и нейтропеническая инфекция).

Первичная профилактика с помощью Г-КСФ возможна в случае пациентов с клиническими признаками высокого риска развития пролонгированной нейтропении (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующее обширное облучение, дефицит массы тела или другие серьёзные сопутствующие заболевания), которые предрасполагают к осложнениям пролонгированной нейтропении. Применение Г-КСФ ограничивает частоту и степень тяжести нейтропении.

Нейтропения является самой распространенной нежелательной реакцией на кабазитаксел (см. «Побочное действие»). Во время первого цикла терапии важно еженедельно, впоследствии перед каждым лечебным циклом контролировать полную картину крови с целью коррекции дозы лекарственного средства. Дозу следует уменьшить в случае фебрильной нейтропении или пролонгированной нейтропении, не поддающихся соответствующему лечению (см. «Способ применения и дозы»). Возобновить лечение следует при восстановлении нейтрофилов до уровня ≥ 1,500/мм³ (см. «Противопоказания»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы как абдоминальная боль и слабость, лихорадка, постоянные .запоры, диарея с нейтропенией или без нее могут являться ранними проявлениями тяжелой желудочно-кишечной токсичности и должны быть подвергнуты оценке и своевременному лечению. Может потребоваться отсрочка или прекращение лечения кабазитакселом.

Риск появления тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов после введения кабазитаксела появится диарея, ее можно лечить распространёнными антидиарейными лекарственными средствами. Следует принять соответствующие меры для регидратации пациентов. Диарея может чаще возникать у пациентов, которые получили предварительное облучение на абдоминально-тазовую область. Обезвоживание чаще всего встречается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Следует принять соответствующие меры по регидратации пациентов, контролю и коррекции уровня электролитов в крови, особенно калия. В случае диареи ≥ 3 степени может потребоваться снижение дозы или откладывание цикла лечения (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает тошнота или рвота, их можно лечить распространёнными противорвотными средствами.

Риск тяжелых желудочно-кишечных реакций

У пациентов, получавших кабазитаксел, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного (ЖК) кровотечения и перфорации, илеуса, колита, включая летальный исход (см. «Побочные явления»). Следует с осторожностью проводить лечение у пациентов с наибольшим риском развития желудочно-кишечных осложнений: с нейтропенией, пожилого возраста, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средство (НПВС), антитромбоцитарных лекарственных средств или антикоагулянтов, а также у пациентов с предшествующей тазовой лучевой терапией или желудочно-кишечными заболеваниями, такими как язва и ЖК кровотечение.

Периферическая нейропатия

Отмечались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (например, парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии у пациентов, получавших кабазитаксел. Следует посоветовать пациентам, находящимся на лечении Кабазредом, что в случае появления симптомов нейропатии (такие как боли, ощущение жжения, покалывания, онемения или слабость конечностей), им следует поставить об этом в известность своих лечащих врачей прежде, чем продолжать лечение. Перед каждым лечением врачу следует оценить наличие нейропатии или её ухудшение. Лечение следует отложить до улучшения состояния и исчезновения симптомов. Дозу Кабазреда следует снизить с 25 мг/м² до 20 мг/м² в случае персистирующей периферической нейропатии степени ≥2 (см. «Способ применения и дозы»).

Анемия

Анемия наблюдалась у пациентов, получавших кабазитаксел (см. «Побочные явления»). Необходимо проверить уровень гемоглобина перед лечением кабазитакселом или если пациент показывает признаки или симптомы анемии или потери крови. С осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с гемоглобином <10 г/дл и принять соответствующие меры согласно клиническим показаниям.

Угроза почечной недостаточности

Заболевания почек были зарегистрированы в связи с развитием сепсиса, тяжёлого обезвоживания вследствие диареи, рвоты и обструктивной уропатии. Наблюдалась почечная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. Следует принять соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивное лечение при ее выяснении.

Следует обеспечить достаточную гидратацию на протяжении всего лечения кабазитакселом. Следует посоветовать пациентам немедленно сообщать врачу обо всех значительных изменениях в суточном объёме мочи. Необходимо определить исходный уровень креатинина в сыворотке и контролировать его при каждом анализе картины крови и всякий раз, когда пациент жалуется на изменение количества мочи. Лечение кабазитакселом следует прекратить в случае почечной недостаточности ≥ 3 степени по СТСАЕ 4.0.

Риск сердечных аритмий

Сообщалось о сердечной аритмии, чаще всего тахикардии и мерцательной аритмии (см. «Побочное действие»).

Пожилые люди

Пожилые люди (≥ 65 лет) могут быть более подвержены развитию некоторых нежелательных реакций, включая нейтропению и фебрильную нейтропению (см. «Побочное действие»).

Пациенты с нарушением функции печени

Лечение Кабазредом пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин > 3 ВГН) противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови от >1 до ≤1,5 ВГН или ACT >1,5 ВГН) доза должна быть уменьшена.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Следует избегать одновременного введения вместе с сильными ингибиторами CYP3А4, так как они могут повысить концентрацию кабазитаксела в плазме крови (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Следует избегать одновременного введения вместе с сильными индукторами CYP3 А4, так как они могут привести к снижению плазменных концентраций кабазитаксела (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Вспомогательные вещества

Особую осторожность следует проявлять при назначении лекарственного средства лицам, страдающим алкоголизмом, так как в растворителе содержится 573,3 мг 96% этанола (15% об/об), что эквивалентно 14 мл пива или 6 мл вина.

Этот факт также следует учитывать в группах высокого риска (пациенты с заболеванием печени или эпилепсией).

Беременность

Данных об использовании кабазитаксела у беременных женщин нет. Данные доклинических исследований доказали репродуктивную токсичность при токсичных для матери дозах, а также то, что кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, кабазитаксел может причинить вред плоду беременных женщин, подвергающихся экспозиции.

Данное лекарственное средство не рекомендуется при беременности, а также женщинам, планирующим беременность и не использующим контрацепцию.

Период лактации

Доклинические исследования показали, что кабазитаксел и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка.

Не следует применять кабазитаксел в период грудного вскармливания.

Фертильность

Доклинические исследования показали, что кабазитаксел поражает репродуктивную систему без какого-либо функционального влияния. Тем не менее, учитывая фармакологическую активность таксанов, их генотоксический потенциал и воздействие нескольких соединений этого класса на фертильность в доклинических исследованиях, нельзя исключить его влияния на мужскую фертильность.

Вследствие возможного воздействия на мужские половые клетки и возможной экспозиции через семенную жидкость, мужчинам, находящимся на лечении кабазитакселом, следует применять эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения и, после последней дозы кабазитаксела, им рекомендуется продолжать контрацепцию ещё 6 месяцев. В связи с потенциальной возможностью воздействия кабазитексела на семенную жидкость мужчины, лечившиеся кабазитекселом, должны прекратить половые контакты с партнершей на протяжении всего срока лечения. Мужчинам, которым предстоит лечение кабазитакселем, рекомендуется прибегать к консервации спермы до лечения.

На основании профиля безопасности кабазитаксел может в умеренной степени влиять на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами, так как он может вызывать ощущение усталости и головокружение. Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами, если во время лечения они испытывают данные нежелательные реакции.

Симптомы: антидот Кабазреда неизвестен. Ожидаемые осложнения передозировки будут заключаться в усилении нежелательных реакций, таких как подавление функции костного мозга и желудочно-кишечные нарушения.

Лечение: в случае передозировки пациента нужно поместить в специализированное отделение, вести строгое наблюдение и назначить соответствующее симптоматическое лечение с включением Г-КСФ.

Одна упаковка содержит один флакон с концентратом и один флакон с растворителем вместе с инструкцией по применению.

Концентрат: концентрат во флаконе из прозрачного стекла (тип I) емкостью 15 мл, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины, закрытый крышечкой типа «flip-off» оранжевого цвета.

Растворитель: растворитель во флаконе из прозрачного стекла (тип I) емкостью 15 мл, укупоренном пробкой из хлорбутиловой резины, закрытый крышечкой типа «flip-off» серого цвета.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Концентрат: 3 года

Растворитель: 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения и срок годности разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем

После первоначального разведения лекарственного средства Кабазред прилагающимся растворителем, получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель остается химически и физически стабильной в течение 1 часа при хранении при обычной температуре (15°С - 30°С).

С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не была использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь и обычно ее не следует хранить более 24 часов при температуре 2°С- 8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости

После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе инфузионный раствор демонстрировал физическую и химическую стабильность до 8 часов при обычной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (включая 1-часовую инфузию).

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен использоваться немедленно после приготовления. Если он не использован немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь и обычно его не следует хранить более 24 часов при температуре 2°С-8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

По рецепту

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, 8-2-337, Роад № 3, Баньяра
Хиллс, Хайдерабад, Индия.