Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: ралтегравир калия 434,4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат, гипромеллоза 2208, полоксамер 407, натрия стеарилфумарат, магния стеарат.
Пленочное покрытие: краситель опадрай II серый (85F97553).
Пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид черный.
Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета с гравировкой «227» на одной стороне и гладкие на другой.
Фармакологическое действие
Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие чего происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Ингибируюшая способность ралтегравира в отношении фосфотрансферазы человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.
При значениях плазменных концентраций 31 ± 20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление распространения вируса на 95% (ПК95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. В концентрациях от 6 до 50 нмоль препарат демонстрировал ПК95 в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 в Т-лимфоцитах (ПК95 = 6 нмоль). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, отмечена дополнительная синергичная активность ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами, в том числе, нуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и делавирдин), ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир) и ингибитором проникновения энфувиртидом.
Фармакокинетика
Всасывание
Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, максимальная концентрация (Стах) в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) и значение Стах увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. При режиме введения препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmах свидетельствуют в пользу минимальной кумуляции препарата.
Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.
Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.
Распределение
Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.
Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм и выведение
Основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом уридин- дифосфат глюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ)1А1 опосредованной глюкуронизации. После приема внутрь ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется через кишечник и почки, соответственно. В кале обнаруживается только ралтегравир - продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяется ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 и 23% от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70% составляет ралтегравир, а 30% - ралтегравир-глюкуронид.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол
Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Пожилые пациенты
Не обнаружено зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.
Дети
Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей не изучались.
Пациенты из разных расово-этнических групп
Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)
ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ралтегравир метаболизируется преимущественно печенью и выводится через кишечник в виде конъюгата с глюкуронидом. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не выявили. Таким образом, коррекции дозы препарата при умеренной печеночной недостаточности не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.
Пациенты с почечной недостаточностью
На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не требуется. Поскольку эффективность диализа препарата ИСЕНТРЕСС неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.
Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1
По данным еще незавершенного клинического исследования полиморфизм УДФ-ГТ1А1 у пациентов не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых пациентов, в том числе, при неэффективности предшествующей антиретровирусной терапии.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
ИСЕНТРЕСС содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы не должны принимать этот препарат.
Беременность и период лактации
Контролируемых исследований препарата ИСЕНТРЕСС у беременных не проводилось, поэтому, ИСЕНТРЕСС не рекомендуется назначать во время беременности. Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружена секреция ралтегравира в молоко у крыс. При введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза. Препарат ИСЕНТРЕСС не должен назначаться в период лактации. Кроме этого, грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ- инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям.
Способ применения и дозы
Внутрь. Таблетки ИСЕНТРЕССа, которые нельзя жевать, крошить, разламывать, назначают вне зависимости от приема пищи.
Лечение препаратом ИСЕНТРЕСС должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.
Рекомендуемая доза препарата ИСЕНТРЕСС для лечения ВИЧ-1- инфекции составляет 400 мг х 2 раза в сутки. Лечение препаратом ИСЕНТРЕСС проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Побочное действие
Перечисленные ниже побочные реакции выявлены в ходе клинических многоцентровых плацебо контролируемых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность комбинации ИСЕНТРЕСС (400 мг х 2 раза в день) и оптимизированной стандартной терапии (507 больных) и плацебо оптимизированной стандартной терапии (282 больных). С частотой > 2% наблюдались следующие побочные эффекты: диарея, тошнота, головная боль и повышение температуры.
Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой < 2%, представлены по органам и системам в классификации «часто» (> 1/100<1/10) и «нечасто» (> 1/1000 <1/100) .
Со стороны системы крови и кроветворных органов Нечасто: анемия, в т.ч. макроцитарная анемия, нейтропения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто: инфаркт миокарда, сердцебиение, желудочковая экстрасистолия.
Со стороны органов чувств
Часто: головокружение, нечеткость зрения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боли в животе, метеоризм, запор.
Нечасто: рвота, ощущение дискомфорта и боль в верхних отделах живота, диспепсия, гастрит, глоссит, гастро-эзофагеальный рефлюкс.
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто: гепатит, гепатомегалия.
Со стороны иммунной системы
Нечасто: аллергические реакции.
Инфекции и инвазии
Нечасто: флегмона, герпес simplex.
Со стороны обмена веществ
Нечасто: сахарный диабет, нарушение жирового обмена, дислипидемия, повышение аппетита, липоматоз, снижение или увеличение массы тела.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: артралгия.
Нечасто: миалгия, боли в конечностях, боли в спине, мышечные спазмы, миозит, мышечная атрофия.
Со стороны нервной системы
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезии, полинейропатия, сонливость, головная боль напряжения.
Со стороны органов дыхания
Нечасто: носовое кровотечение.
Со стороны почек и мочевыводящей системы
Нечасто: токсическая нефропатия, нефротический синдром, никтурия, поллакиурия, почечная недостаточность, тубулярный некроз.
Со стороны репродуктивных органов
Нечасто: эректильная дисфункция и гинекомастия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Часто: приобретенная липодистрофия, гипергидроз, зуд.
Психические расстройства
Нечасто: депрессия, бессонница, необычные сновидения, чувство тревоги.
Прочие
Часто: астения, слабость.
Нечасто: чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, жар, раздражительность.
Со стороны лабораторных показателей
Гипергликемия, лактацидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, повышение в сыворотке крови уровня общего билирубина, ACT, AJIT, щелочной фосфатазы и креатинфосфокиназы.
Передозировка
Специфических симптомов передозировки препарата ИСЕНТРЕСС не выявлено. Клинический опыт показывает, что ралтегравир обладает широким терапевтическим диапазоном и вероятность токсических проявлений при передозировке очень низка. В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как: удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом ИСЕНТРЕСС нет.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует (ПК50 > 100 мкмоль) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A in vitro. Кроме этого, ралтегравир не индуцирует in vitro CYP3A4. Исследование с мидазоламом продемонстрировало низкий потенциал влияния ралтегравира на фармакокинетические параметры лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A4 in vivo.
Ралтегравир, также, не является ингибитором (ПК50 >50 мкмоль) УДФ-ГТ - УДФ- ГТ1А1, УДФ-ГТТ2В7 и р-гликопротеин-опосредованного транспорта. Следовательно, ИСЕНТРЕСС не оказывает влияния на фармакокинетические параметры препаратов, являющихся субстратами этих ферментов и р-гликопротеина (т.е., ингибиторов протеаз, метадона, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, опиоидных анальгетиков, статинов, противогрибковых азолов, ингибиторов протонной помпы, пероральных контрацептивов и препаратов для лечения эректильной дисфункции). Влияние мощных индукторов ферментов - таких как фенитоин, фенобарбитал, задействованных в метаболизме препарата, на УДФ-ГТ1А1, неизвестно. Другие менее мощные индукторы (эфавиренз, невирапин, рифабутин, глюкокортикостероиды, пиоглитазон, зверобой) могут назначаться одновременно с рекомендованными дозами препарата ИСЕНТРЕСС.
Одновременное назначение препарата ИСЕНТРЕСС с мощными ингибиторами УДФ- ГТ1А1 (т.е., атазанавир) сопровождается умеренным увеличением плазменной концентрации препарата ИСЕНТРЕСС. По данным клинических исследований комбинированная терапия двумя препаратами, в целом, хорошо переносилась пациентами, необходимости в коррекции дозы не потребовалось.
Особенности применения
Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом ИСЕНТРЕСС пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.
Самые высокие показатели эффективности ИСЕНТРЕССА отмечались у пациентов с результатами генотипирования выше 0. Пациенты, у которых результаты генотипирования или фенотипирования равны нулю, имеют высокий риск развития резистентности к ралтегравиру. Для того, чтобы повысить эффективность лечения и снизить риск развития резистентности к препарату, ралтегравир необходимо назначать в комбинации хотя бы с одним активным противовирусным препаратом.
Синдром восстановления иммунитета
На начальных этапах комбинированной терапии антиретровирусными средствами у ВИЧ-инфицированных пациентов может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмонии, вызванная Pneumocystis jiroveci, туберкулез и др.) которая может проявляться в виде ухудшения клинического состояния и усиления имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала терапии. В подобных случаях могут потребоваться дополнительные диагностические и лечебные мероприятия.
Остеонекроз
Описаны случаи развития остеонекроза, особенно при тяжелом течении ВИЧ инфекции и/или длительном приеме комбинированной противовирусной терапии. Пациентам, у которых появились такие симптомы как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.
Применение препарата ИСЕНТРЕСС у пациентов, инфицированных вирусами гепатита В и/или С.
У пациентов с хроническим активным гепатитом В и/или гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию, повышен риск развития тяжелых и иногда фатальных побочных эффектов.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ.
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом ИСЕНТРЕСС, нужно проявлять особую осторожность при управлении ) автомобилем и работе с механизмами.
Меры предосторожности
Взаимосвязь таких побочных эффектов, как миопатия, рабдомиолиз и увеличение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови с лечением препаратом ИСЕНТРЕСС не определена, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с известным риском миопатии и рабдомиолиза, в частности, получающим сопутствующую терапию препаратами, способными вызвать эти побочные эффекты.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата ИСЕНТРЕСС одновременно с мощными индукторами УДФ-ГТ 1А1, такими как рифампицин, ввиду снижения ими плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и ИСЕНТРЕССОМ, доза ИСЕНТРЕССА должна быть увеличена в 2 раза.
Тяжелая печеночная недостаточность требует применения препарата с осторожностью. При нарастании печеночной недостаточности на фоне лечения препаратом ИСЕНТРЕСС необходим перерыв или остановка лечения.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.
По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной и закрытый пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми и контейнер с силикагелем.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
