Исентресс: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: ралтегравир калия 434,4 мг (эквивалентно 400 мг ралтегравира) 

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат, гипромеллоза 2208, полоксамер 407, натрия стеарилфумарат, магния стеарат.

Пленочное покрытие: краситель опадрай II серый (85F97553).

Пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид черный.

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серого цвета с гравировкой «227» на одной стороне и гладкие на другой.

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, вследствие чего происходит подавление процесса интеграции и предотвращение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме. Ингибируюшая способность ралтегравира в отношении фосфотрансферазы человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При значениях плазменных концентраций 31 ± 20 нмоль ралтегравир обеспечивал подавление распространения вируса на 95% (ПК95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1, по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. В концентрациях от 6 до 50 нмоль препарат демонстрировал ПК95 в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 в Т-лимфоцитах (ПК95 = 6 нмоль). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, отмечена дополнительная синергичная активность ралтегравира с другими антиретровирусными препаратами, в том числе, нуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и делавирдин), ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир и атазанавир) и ингибитором проникновения энфувиртидом.

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, максимальная концентрация (Стах) в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) и значение Стах увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. При режиме введения препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmах свидетельствуют в пользу минимальной кумуляции препарата.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер. 

Метаболизм и выведение

Основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом уридин- дифосфат глюкуронозилтрансфераза (УДФ-ГТ)1А1 опосредованной глюкуронизации. После приема внутрь ралтегравира примерно 51% и 32% от общей дозы выделяется через кишечник и почки, соответственно. В кале обнаруживается только ралтегравир - продукт гидролиза ралтегравир-глюкуронида, секретируемого в желчь. В моче определяется ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в пропорциях, составляющих примерно 9 и 23% от введенной дозы, в то время как в плазме крови 70% составляет ралтегравир, а 30% - ралтегравир-глюкуронид.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов 

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется. 

Пожилые пациенты

Не обнаружено зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. 

Дети

Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей не изучались.

 Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы не требуется. 

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется. 

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ралтегравир метаболизируется преимущественно печенью и выводится через кишечник в виде конъюгата с глюкуронидом. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не выявили. Таким образом, коррекции дозы препарата при умеренной печеночной недостаточности не требуется. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось. 

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в элиминации ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не требуется. Поскольку эффективность диализа препарата ИСЕНТРЕСС неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

По данным еще незавершенного клинического исследования полиморфизм УДФ-ГТ1А1 у пациентов не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых пациентов, в том числе, при неэффективности предшествующей антиретровирусной терапии.