Интеленс: инструкция по применению
Форма выпуска: таблетки 200 мг
Нет в продаже
Содержание
- Состав
- Описание
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакологические свойства
- Показания к применению
- Противопоказания
- Способ применения и дозировка
- Побочное действие
- Передозировка
- Меры предосторожности
- Беременность, период грудного вскармливания и фертильность
- Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
- Упаковка
- Условия хранения
- Срок годности
- Условия отпуска из аптек
Состав
Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: 200 мг этравирина.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза – 600 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,8 мг, кроскармеллоза натрия – 70 мг, магния стеарат – 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая – 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 70 мг.
Действующее вещество: 200 мг этравирина.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза – 600 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,8 мг, кроскармеллоза натрия – 70 мг, магния стеарат – 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая – 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 70 мг.
Описание
Белые или почти белые двояковыпуклые продолговатые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код ATX: J05AG04
Код ATX: J05AG04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Этравирин представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин связывается напрямую с обратной транскриптазой (ОТ) и блокирует зависимую от РНК и зависимую от ДНК активность ДНК- полимеразы, вызывая разрыв каталитического участка фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин обладает активностью против ВИЧ-1 «дикого типа» в линиях Т-лимфоцитов и первичных клетках с медианой значений EC50 от 0,9 до 5,5 нмоль/л. Этравирин обладает активностью против первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (подтипов А, В, С, D, Е, F и G) и ВИЧ-1 группы О со значениями ЕС50 от 0,3 до 1,7 нмоль/л и от 11,5 до 21,7 нмоль/л, соответственно. Хотя для этравирина in vitro продемонстрирована активность против ВИЧ-2 «дикого типа» с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль/л, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в отсутствии клинических данных. Этравирин сохраняет активность против вирусных штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и/или ингибиторам протеазы. Кроме того, для этравирина продемонстрировано изменение кратности ЕС50 ≤3 по отношению к 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.
Резистентность
Эффективность этравирина по отношению к резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в начале исследования была проанализирована в основном для этравирина, применяемого в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (DUET-1 и DUET-2). Бустированные ингибиторы протеазы, например, дарунавир/ритонавир, представляют более высокий барьер для резистентности по сравнению с другими классами препаратов антиретровирусной терапии. Пороговые значения снижения эффективности этравирина (>2 связанных с этравирином мутаций в начале терапии) применимо, когда этравирин применяется в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Это пороговое значение может быть ниже при применении комбинированной антиретровирусной терапии, не включающей бустированный ингибитор протеазы.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутации, которые чаще всего отмечались у пациентов с вирусологической неудачей применения схемы, включающей препарат Интеленс®, включали V108I, V179F, V179I, Y181C и Y181I, которые обычно появлялись на фоне множественных других мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Во всех других исследованиях, проведённых для препарата Интеленс® у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чаще всего отмечались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Перекрёстная резистентность
После вирусологической неудачи схемы, содержащей этравирин, не рекомендуется лечить пациентов эфавирензом и/или невирапином
Фармакокинетика
Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у здоровых добровольцев взрослого возраста и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Системная экспозиция этравирина была ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев.
Таблица 1. Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина по 200 мг 2 раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*
* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве фоновой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении препарата Интеленс и дарунавира/ритонавира.
Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками ЕС50 для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/IIIВ in vitro, составляет 4 нг/мл.
Всасывание
Внутривенная форма этравирина недоступна, поэтому его абсолютная биодоступность неизвестна. После перорального приёма с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.
У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение пероральных ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH в желудке.
Влияние пищи на всасывание
Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась примерно на 50% при приёме препарата Интеленс® натощак по сравнению с приёмом после еды. Таким образом, препарат Интеленс® следует принимать после еды.
Распределение
Эфавиренз примерно на 99,9% связывается с белками плазмы, в первую очередь альбумином (99,6%) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66%-99,02%) in vitro. Распределение этравирина в компартменты, отличные от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов) у человека не изучалось.
Метаболизм
В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.
Элиминация
После приёма дозы 14С-этравирина с радиоактивной меткой 93,7% и 1,2% введённой дозы 14С-этравирина восстанавливались в фекалиях и моче, соответственно. Неизменённый этравирин составлял от 81,2% до 86,4% введённой дозы в фекалиях. Неизменённый этравирин, выявляемый в фекалиях, вероятно, является невсосавшимся препаратом. В моче неизменённый этравирин не выявлялся. Терминальное время полувыведения этравирина составляло примерно 30-40 часов.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента данной возрастной группы, с массой тела по крайней мере 16 кг, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших терапию. Применяемые, основанные на массе тела, дозировки приводили к системной экспозиции этравирина, сравнимой с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс® по 200 мг 2 раза в сутки, когда вводилась доза, соответствующая 5,2 мг/кг 2 раза в сутки. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики для AUC12 и С0 этравирина представлены в Таблице ниже.
Таблица 2. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики этравирина (все дозы в совокупности) у педиатрических пациентов не младше 6 и младше 18 лет, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследования PIANO)
Дети (до 6 лет)
Фармакокинетика этравирина у детей младше 6 лет изучается в настоящее время. На данный момент нет достаточных данных, чтобы рекомендовать дозу детям младше 6 лет или с массой тела менее 16 кг.
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), где 6 пациентов были в возрасте 65 лет и старше.
Влияние пола
Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетики между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.
Влияние расы
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не наблюдалось явных различий системной экспозиции этравирина у пациентов европеоидной расы, латиноамериканского происхождения и негроидной расы. Фармакокинетика у лиц других рас достаточно не изучалась.
Нарушения функции печени
Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с лёгким нарушением функции печени (класса А по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класса В по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетическое распределение многократных доз этравирина не менялось у лиц с нарушением функции печени от лёгкой до средней тяжести. Тем не менее, концентрации свободного препарата не изучались. Можно ожидать повышения системной экспозиции свободного препарата. Не предполагается, что нужна коррекция дозы, но следует проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести. Препарат Интеленс® не изучался у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класса С по Чайлд-Пью) и, соответственно, не рекомендуется.
Коинфекция вирусами гепатита В и/или С
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса препарата Интеленс® (потенциально приводящее к повышению системной экспозиции и изменению профиля безопасности) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и коинфекцией вирусами гепатита В и/или С. Учитывая ограниченные данные для пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С, особую осторожность следует проявлять при применении препарата Интеленс® у этих пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14С-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, вряд ли его можно значительно вывести гемодиализом или перитонеальным диализом.
Беременность и послеродовый период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин по 200 мг 2 раза в сутки изучался в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии у 15 беременных женщин во втором и третьем триместрах беременности и после родов. Общая системная экспозиция этравирина после приёма по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для системной экспозиции свободного этравирина. У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели Сmax, AUC12 и Cmin. Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.
Таблица 3. Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов
а. n = 9 для AUC12.
Сравнивались фармакокинетические параметры, получаемые у одной и той же пациентки в разные периоды беременности, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения Cmin, Сmax и AUC12 этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.
Доклинические данные безопасности
Исследования токсикологии этравирина проводились у мышей, крыс, кроликов и собак. У мышей ключевыми органами-мишенями были печень и система коагуляции. Геморрагическая кардиомиопатия отмечалась только у самцов крыс и считается вторичной по отношению к тяжёлой коагулопатии, опосредованной путём витамина К. У крыс ключевые органы-мишени включали печень, щитовидную железу и систему коагуляции. Системная экспозиция у мышей была эквивалентна системной экспозиции у человека, а у крыс она была ниже, чем клиническая системная экспозиция в рекомендованной дозе. У собак изменения наблюдались в печени и желчном пузыре при системной экспозиции, примерно в 8 раз превышающей таковую у человека при приёме рекомендованной дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследовании, проведённом у крыс, не отмечалось влияния на спаривание или фертильность, когда системная экспозиция была эквивалентна таковой у человека при приёме клинической рекомендованной дозы. Не наблюдалось тератогенности этравирина у крыс и кроликов при системной экспозиции, эквивалентной таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы. Этравирин не влиял на развитие потомства во время лактации или после неё, когда системная экспозиция у материнских особей была эквивалентна таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы.
Этравирин не был канцерогенным у крыс и у самцов мышей. У самок мышей отмечалось повышение частоты гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Наблюдаемые гепатоцеллюлярные изменения у самок мышей в целом считаются специфичными для грызунов, связанными с индукцией ферментов печени и обладающими ограниченной значимостью для человека. При наибольших изученных дозах системная экспозиция (на основании AUC) этравирина составляла 0,6 (у мышей) и от 0,2 до 0,7 (у крыс) от наблюдаемых у человека при приёме рекомендованной терапевтической дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследованиях этравирина in vitro и in vivo не отмечалось признаков мутагенного потенциала.
Механизм действия
Этравирин представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1). Этравирин связывается напрямую с обратной транскриптазой (ОТ) и блокирует зависимую от РНК и зависимую от ДНК активность ДНК- полимеразы, вызывая разрыв каталитического участка фермента.
Противовирусная активность in vitro
Этравирин обладает активностью против ВИЧ-1 «дикого типа» в линиях Т-лимфоцитов и первичных клетках с медианой значений EC50 от 0,9 до 5,5 нмоль/л. Этравирин обладает активностью против первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (подтипов А, В, С, D, Е, F и G) и ВИЧ-1 группы О со значениями ЕС50 от 0,3 до 1,7 нмоль/л и от 11,5 до 21,7 нмоль/л, соответственно. Хотя для этравирина in vitro продемонстрирована активность против ВИЧ-2 «дикого типа» с медианой значений ЕС50 от 5,7 до 7,2 мкмоль/л, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется в отсутствии клинических данных. Этравирин сохраняет активность против вирусных штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и/или ингибиторам протеазы. Кроме того, для этравирина продемонстрировано изменение кратности ЕС50 ≤3 по отношению к 60% из 6171 клинических изолятов, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.
Резистентность
Эффективность этравирина по отношению к резистентности к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы в начале исследования была проанализирована в основном для этравирина, применяемого в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (DUET-1 и DUET-2). Бустированные ингибиторы протеазы, например, дарунавир/ритонавир, представляют более высокий барьер для резистентности по сравнению с другими классами препаратов антиретровирусной терапии. Пороговые значения снижения эффективности этравирина (>2 связанных с этравирином мутаций в начале терапии) применимо, когда этравирин применяется в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Это пороговое значение может быть ниже при применении комбинированной антиретровирусной терапии, не включающей бустированный ингибитор протеазы.
В исследованиях фазы III DUET-1 и DUET-2 мутации, которые чаще всего отмечались у пациентов с вирусологической неудачей применения схемы, включающей препарат Интеленс®, включали V108I, V179F, V179I, Y181C и Y181I, которые обычно появлялись на фоне множественных других мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Во всех других исследованиях, проведённых для препарата Интеленс® у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чаще всего отмечались следующие мутации: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.
Перекрёстная резистентность
После вирусологической неудачи схемы, содержащей этравирин, не рекомендуется лечить пациентов эфавирензом и/или невирапином
Фармакокинетика
Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у здоровых добровольцев взрослого возраста и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Системная экспозиция этравирина была ниже (35-50%) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев.
Таблица 1. Расчётные параметры популяционной фармакокинетики этравирина по 200 мг 2 раза в сутки у взрослых с инфекцией ВИЧ-1 (объединённые данные исследований фазы III на неделе 48)*
| Параметры | Этравирин по 200 мг 2 раза в
сутки
N = 575 |
| AUC12 (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 4522 ± 4710 |
| Медиана (диапазон) | 4380 (458 - 59084) |
| С0 (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 297 ± 391 |
| Медиана (диапазон) | 298 (2 - 4852) |
Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками ЕС50 для клеток МТ4, инфицированных ВИЧ-1/IIIВ in vitro, составляет 4 нг/мл.
Всасывание
Внутривенная форма этравирина недоступна, поэтому его абсолютная биодоступность неизвестна. После перорального приёма с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.
У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение пероральных ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH в желудке.
Влияние пищи на всасывание
Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась примерно на 50% при приёме препарата Интеленс® натощак по сравнению с приёмом после еды. Таким образом, препарат Интеленс® следует принимать после еды.
Распределение
Эфавиренз примерно на 99,9% связывается с белками плазмы, в первую очередь альбумином (99,6%) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66%-99,02%) in vitro. Распределение этравирина в компартменты, отличные от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов) у человека не изучалось.
Метаболизм
В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.
Элиминация
После приёма дозы 14С-этравирина с радиоактивной меткой 93,7% и 1,2% введённой дозы 14С-этравирина восстанавливались в фекалиях и моче, соответственно. Неизменённый этравирин составлял от 81,2% до 86,4% введённой дозы в фекалиях. Неизменённый этравирин, выявляемый в фекалиях, вероятно, является невсосавшимся препаратом. В моче неизменённый этравирин не выявлялся. Терминальное время полувыведения этравирина составляло примерно 30-40 часов.
Особые группы пациентов
Дети и подростки (от 6 до 18 лет)
Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента данной возрастной группы, с массой тела по крайней мере 16 кг, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших терапию. Применяемые, основанные на массе тела, дозировки приводили к системной экспозиции этравирина, сравнимой с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс® по 200 мг 2 раза в сутки, когда вводилась доза, соответствующая 5,2 мг/кг 2 раза в сутки. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики для AUC12 и С0 этравирина представлены в Таблице ниже.
Таблица 2. Расчётные показатели популяционной фармакокинетики этравирина (все дозы в совокупности) у педиатрических пациентов не младше 6 и младше 18 лет, с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение (анализ данных недели 48 исследования PIANO)
| Параметры | Этравирин
N = 101 |
| AUC12 (нг*ч/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 3729 ± 4305 |
| Медиана (диапазон) | 4560 (62 - 28865) |
| С0 (нг/мл) | |
| Геометрическая средняя ± стандартное отклонение | 205 ± 342 |
| Медиана (диапазон) | 287 (2 - 2276) |
Фармакокинетика этравирина у детей младше 6 лет изучается в настоящее время. На данный момент нет достаточных данных, чтобы рекомендовать дозу детям младше 6 лет или с массой тела менее 16 кг.
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), где 6 пациентов были в возрасте 65 лет и старше.
Влияние пола
Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетики между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.
Влияние расы
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не наблюдалось явных различий системной экспозиции этравирина у пациентов европеоидной расы, латиноамериканского происхождения и негроидной расы. Фармакокинетика у лиц других рас достаточно не изучалась.
Нарушения функции печени
Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с лёгким нарушением функции печени (класса А по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (класса В по Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетическое распределение многократных доз этравирина не менялось у лиц с нарушением функции печени от лёгкой до средней тяжести. Тем не менее, концентрации свободного препарата не изучались. Можно ожидать повышения системной экспозиции свободного препарата. Не предполагается, что нужна коррекция дозы, но следует проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести. Препарат Интеленс® не изучался у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класса С по Чайлд-Пью) и, соответственно, не рекомендуется.
Коинфекция вирусами гепатита В и/или С
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса препарата Интеленс® (потенциально приводящее к повышению системной экспозиции и изменению профиля безопасности) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и коинфекцией вирусами гепатита В и/или С. Учитывая ограниченные данные для пациентов с коинфекцией вирусами гепатита В и/или С, особую осторожность следует проявлять при применении препарата Интеленс® у этих пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14С-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2% введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным. Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, вряд ли его можно значительно вывести гемодиализом или перитонеальным диализом.
Беременность и послеродовый период
В исследовании TMC114HIV3015 этравирин по 200 мг 2 раза в сутки изучался в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии у 15 беременных женщин во втором и третьем триместрах беременности и после родов. Общая системная экспозиция этравирина после приёма по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для системной экспозиции свободного этравирина. У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели Сmax, AUC12 и Cmin. Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.
Таблица 3. Параметры фармакокинетики общего этравирина после приёма этравирина по 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и после родов
|
Фармакокинетика
этравирина
Средние ± SD (медиана) |
Этравирин по 200 мг 2 раза в
сутки, после родов
N = 10 |
Этравирин по 200 мг 2 раза в
сутки, второй триместр беременности
N = 13 |
Этравирин по 200 мг 2 раза в
сутки, третий триместр беременности
N = 10а |
| Cmin, нг/мл | 269 ± 182 (284) | 383 ±210 (346) | 349 ± 103 (371) |
| Сmax, нг/мл | 569 ± 261 (528) | 774 ± 300 (828) | 785 ± 238 (694) |
| AUC12h, нг*ч/мл | 5004 ± 2521 (5246) | 6617 ± 2766 (6836) | 6846 ± 1482 (6028) |
Сравнивались фармакокинетические параметры, получаемые у одной и той же пациентки в разные периоды беременности, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения Cmin, Сmax и AUC12 этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.
Доклинические данные безопасности
Исследования токсикологии этравирина проводились у мышей, крыс, кроликов и собак. У мышей ключевыми органами-мишенями были печень и система коагуляции. Геморрагическая кардиомиопатия отмечалась только у самцов крыс и считается вторичной по отношению к тяжёлой коагулопатии, опосредованной путём витамина К. У крыс ключевые органы-мишени включали печень, щитовидную железу и систему коагуляции. Системная экспозиция у мышей была эквивалентна системной экспозиции у человека, а у крыс она была ниже, чем клиническая системная экспозиция в рекомендованной дозе. У собак изменения наблюдались в печени и желчном пузыре при системной экспозиции, примерно в 8 раз превышающей таковую у человека при приёме рекомендованной дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследовании, проведённом у крыс, не отмечалось влияния на спаривание или фертильность, когда системная экспозиция была эквивалентна таковой у человека при приёме клинической рекомендованной дозы. Не наблюдалось тератогенности этравирина у крыс и кроликов при системной экспозиции, эквивалентной таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы. Этравирин не влиял на развитие потомства во время лактации или после неё, когда системная экспозиция у материнских особей была эквивалентна таковой у человека при приёме рекомендованной клинической дозы.
Этравирин не был канцерогенным у крыс и у самцов мышей. У самок мышей отмечалось повышение частоты гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Наблюдаемые гепатоцеллюлярные изменения у самок мышей в целом считаются специфичными для грызунов, связанными с индукцией ферментов печени и обладающими ограниченной значимостью для человека. При наибольших изученных дозах системная экспозиция (на основании AUC) этравирина составляла 0,6 (у мышей) и от 0,2 до 0,7 (у крыс) от наблюдаемых у человека при приёме рекомендованной терапевтической дозы (по 200 мг 2 раза в сутки).
В исследованиях этравирина in vitro и in vivo не отмечалось признаков мутагенного потенциала.
Показания к применению
Препарат Интеленс® в комбинации с бустированным ингибитором протеазы и другими препаратами антиретровирусной терапии показан для лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии.
Цены в аптеках Минск
Препарат отсутствует в продаже