Гилениа : инструкция по применению

Одна капсула 0,5 мг содержит:

действующее вещество: финголимода гидрохлорид 0,560 мг (эквивалентно 0,5 мг финголимода);

вспомогательные вещества, магния стеарат, маннит;

оболочка капсулы с предварительной печатью: железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин, черная краска для печати, желтая краска для печати;

Одна капсула 0,25 мг содержит:

действующее вещество: финголимода гидрохлорид 0,280 мг (эквивалентно 0,25 мг финголимода);

вспомогательные вещества: маннит, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилбетадекс, магния стеарат, вода очищенная;

оболочка капсулы с предварительной печатью: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), черная краска для печати.

Капсула 0,5 мг:

Капсула с белым непрозрачным корпусом и ярко-желтой непрозрачной крышкой, с черным радиальным отпечатком «FTY 0.5mg» на крышке и двумя желтыми радиальными полосами, отпечатанными на корпусе. Содержит порошок от белого до почти белого цвета.

Капсула 0,25 мг:

Капсула цвета слоновой кости (корпус и крышка), с черным радиальным отпечатком “FTY 0.25mg" на крышке и черной радиальной полосой на корпусе, содержит белый или почти белый порошок.

Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ: L04AA27.

Механизм действия

Финголимод является модулятором рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимод фосфата. В наномолярных концентрациях финголимод фосфат связывается с рецепторами сфингозин-1- фосфата (S1P-рецепторами) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Исследования на животных показали, что это перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе провоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они могут быть вовлечены в процесс воспаления нерва и повреждения нервной ткани. Результаты исследований на животных и экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что финголимод также может оказывать действие посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на поверхности нервных клеток.

Фармакодинамика

В течение 4-6 ч после однократного приема финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении финголимода количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение двух недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У восемнадцати процентов пациентов отмечалось по крайней мере однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме финголимода снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Приблизительно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, то есть клеток, которые важны для периферического иммунного контроля. Так как этот подтип лимфоцитов обычно не направляется в лимфоидные органы, он не подвергается действию финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов проявляется в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, и, как правило, нормальные показатели достигаются в течение одного-двух месяцев. Постоянный прием финголимода приводит к снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

Финголимод в начале лечения вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение 6 часов после приема финголимода, при этом 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. При продолжении приема частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение одного. месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, можно купировать парентеральным введением атропина или изопреналина. Также показано, что ингаляционный сальметерол обладает умеренным положительным хронотропным эффектом. С началом лечения финголимодом наблюдается увеличение преждевременных предсердных сокращений, но отсутствует увеличение частоты мерцательной аритмии/трепетаний предсердий или желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не связано с уменьшением сердечного выброса. Лечение финголимодом не влияет на автономные реакции сердца, включая суточные колебания частоты сердечных сокращений и ответ на физические нагрузки.

S1P4 мог частично повлиять на эффект, но не являлся основным рецептором, отвечающим за истощение лимфоидной системы. Механизм действия брадикардии и вазоконстрикции также изучали in vitro на морских свинках и на изолированных аорте и коронарной артерии кролика. Был сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована, главным образом, активацией калиевого канала внутреннего выпрямления или активируемого G-белком канала К⁺ внутреннего выпрямления (IKACh/GIRK), и что вазоконстрикция, по-видимому, опосредуется Rho-киназой и кальций-зависимым механизмом.

Лечение финголимодом однократными или многократными дозами по 0,5 и 1,25 мг в течение двух недель не связано с заметным увеличением сопротивления дыхательных путей, по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) и МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25-75% от форсированной жизненной емкости легких). Однако, однократные дозы финголимода ≥5 мг (в 10 раз больше рекомендуемой дозы) связаны с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Лечение многократными дозами финголимода по 0,5, 1,25 или 5 мг не приводит к нарушенной оксигенации или кислородной десатурации при физической нагрузке, или к повышению реактивности дыхательных путей при тесте с метахолином. Пациенты, получавшие лечение финголимодом, имели нормальный бронхолитический ответ на ингаляционные бета-агонисты.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность Гилениа® была продемонстрирована в двух исследованиях, которые оценивали разовые суточные дозы финголимода 0,5 мг и 1,25 мг у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Оба исследования включали пациентов, у которых было зарегистрировано ≥2 рецидивов в течение предшествующих 2 лет или ≥1 рецидива в течении предшествующего года. Балл по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) составлял от 0 до 5,5. Третье исследование у такой же популяции было завершено после регистрации Гилениа®.

Исследование D2301 (FREEDOMS) было 2-летним рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы III у 1 272 пациентов (n=425 в группе 0,5 мг, 429 - в группе 1,25 мг, 418 - в группе плацебо). Медианы исходных характеристик были: возраст 37 лет, продолжительность заболевания 6,7 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 1. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг, что касается любой из конечных точек.

Таблица 1: Исследование D2301 (FREEDOMS): основные результаты

Пациенты, которые завершили 24 месяца основного исследования FREEDOMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2301E1) и получать финголимод. В общей сложности было включено 920 пациентов (n=331 продолжили принимать 0,5 мг, 289 продолжили принимать 1,25 мг, 155 были переведены с плацебо на 0,5 мг, а 145 были переведены с плацебо на 1,25 мг. Через 12 месяцев (36-ой месяц) 856 пациентов (93%) всё ещё участвовали в исследовании. Между 24-ый и 36-ым месяцем годовая частота рецидивов (ARR) у пациентов, которые перешли с плацебо на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,22 (0,42 в основном исследовании).

Сопоставимые результаты были получены в ходе 2-летнего рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования финголимода фазы III с репликативным дизайном у 1 083 пациентов (n=358 получали 0,5 мг, 370 получали 1,25 мг, 355 получали плацебо) с РРРС (D2309; FREEDOMS 2). Медианы исходных характеристик были: возраст 41 год, продолжительность заболевания 8,9 года, балл по EDSS 2,5).

Таблица 2: Исследование D2309 (FREEDOMS 2): основные результаты

Исследование D2302 (TRANSFORMS) было 1-летним рандомизированным, двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, активно (интерферон бета-1а) контролируемым исследованием фазы III у 1 280 пациентов (n=429 получали 0,5 мг, 420 получали 1,25 мг, 431 получали интерферон бета-1а в дозе 30 мкг посредством внутримышечной инъекции один раз в неделю). Медианы исходных характеристик были: возраст 36 лет, продолжительность заболевания 5,9 года и балл по EDSS 2,0. Результаты представлены в Таблице 3. Не было выявлено значительных различий между дозами 0,5 мг и 1,25 мг в отношении конечных точек исследования.

Таблица 3: Исследование D2302 (TRANSFORMS): основные результаты

Пациенты, которые завершили 12-месячное основное исследование TRANSFORMS, могли быть включены в расширенное исследование с маскированной дозой (D2302E1) и получать финголимод. В общей сложности 1 030 пациентов было включено в исследование, тем не менее, 3 пациента не получали лечение (n=356 продолжили получать 0,5 мг, 330 продолжили получать 1,25 мг, 167 были переведены с интерферона бета-1а на 0,5 мг, а 174 - с интерферона бета-1а на 1,25 мг). Через 12 месяцев (24-ый месяц) 882 пациента (86%) всё ещё участвовало в исследовании. Между 12-ым и 24-ым месяцем ARR у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода в ходе основного исследования, которые продолжили получать 0,5 мг, составила 0,20 (0,19 в основном исследовании). ARR у пациентов, которые перешли с интерферона бета-1а на финголимод в дозе 0,5 мг, составила 0,33 (0,48 в основном исследовании).

Объединённые результаты исследований D2301 и D2302 продемонстрировали последовательное и статистически значимое снижение ежегодной частоты рецидивов по сравнению с препаратом сравнения в подгруппах, определенных по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза, активности заболевания или по исходным уровням инвалидности.

Дополнительные анализы данных клинических исследований указывают на последовательные эффекты лечения в высокоактивных подгруппах пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

Детская популяция

Эффективность и безопасность назначения финголимода в дозах 0,25 мг или 0,5 мг один раз в сутки (доза, выбранная на основании массы тела и оценки экспозиции) установлены у детей в возрасте от 10 до 18 лет с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Исследование D2311 (PARADIGMS) было двойным слепым, контролируемым с помощью двух плацебо, активно контролируемым исследованием с гибкой продолжительностью до 24 месяцев, с 215 пациентами от 10 до 18 лет (n=107 на финголимоде, 108 на интерфероне бета-la 30 мкг внутримышечно один раз в неделю).

Медианные значения исходных характеристик были следующими: возраст 16 лет, медиана длительности заболевания 1,5 года и балл по EDSS 1,5. Большинство пациентов имели стадию 2 и выше по шкале Таннера (94,4%) и массу тела более 40 кг (95,3%). В целом, 180 (84%) пациентов завершили основную фазу на исследуемом препарате (n=99 [92,5%] на финголимоде, 81 [75%] на интерфероне бета-1а). Основные результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4: Исследование D2311 (PARADIGMS): основные результаты

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные были получены на взрослых здоровых добровольцах, взрослых пациентах с трансплатацией почек и взрослых пациентах с рассеянным склерозом. Фармакологически активным метаболитом, отвечающим за эффективность, является финголимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода является медленной (t_max 12-16 часов) и обширной (≥85%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93% (95% доверительный интервал: 79-111%). Концентрация в плазме крови в равновесном состоянии достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема финголимода 1 раз в сутки. Плато концентрации финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема.

Приём пищи не влияет на С_mах или экспозицию (AUC) финголимода. С_mах финголимода фосфата была несколько снижена на 34%, но площадь под кривой осталась без изменений. Поэтому Гилениа® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах, при этом фракция финголимода в клетках крови составляет 86%. Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови - <17%). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%).

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет около 1200±260 л. В исследовании на четырёх здоровых субъектах, получавших разовую внутривенную дозу меченого радиоактивным йодом аналога финголимода, было продемонстрировано, что финголимод проникает в мозг. В исследовании 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших Гилениа® в дозе 0,5 мг/день, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в семенном эякуляте в стабильном состоянии было примерно в 10000 раз ниже, чем пероральная доза (0,5 мг).

Биотрансформация

У человека трансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментов CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивных метаболитов. Также наблюдалось формирование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, задействованный в метаболизме финголимода частично идентифицирован, и им может быть CYP4F2 или СYР3А4.

После однократного приема внутрь [¹⁴С] финголимода, основными связанными с финголимодом компонентами в плазме крови, судя по их вкладу в AUC не более чем через 34 дня после введения дозы общих меченных радиоактивным изотопом компонентов, являлись неизмененный финголимод (23%), финголимода фосфат (10%), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (9%) и М30 (7%).

Элиминация

Плазменный клиренс финголимода составляет 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся конечный период полувыведения (t_1/2) составляет 6-9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата в крови снижаются параллельно в конечной фазе, что дает аналогичные периоды полувыведения для обоих.

После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале, при этом количество каждого составляет <2,5% от дозы. После 34 дней выводится около 89% дозы финголимода.

Линейность

Концентрации неизменного финголимода и финголимода фосфата увеличиваются пропорционально дозе после приема многократных доз по 0,5 мг или 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в специфических группах пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения или у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) не отмечалось изменения С_mах финголимода, однако AUC финголимода возрастала соответственно на 12%, 44% и 103%. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) С_mах финголимода фосфата снижалась на 22%, a AUC не подвергалась значительным изменениям. Фармакокинетику финголимода фосфата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не изучали. Конечный период полувыведения финголимода не изменялся у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени, однако возрастал приблизительно на 50% у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Финголимод не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Финголимод следует давать с осторожностью в случае пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Клинический опыт и фармакокинетическая информация по пациентам в возрасте старше 65 лет ограничены. Гилениа® следует использовать с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты детского возраста

У пациентов детского возраста (в возрасте 10 лет и старше), концентрация финголимод фосфата увеличивается дозозависимым образом в диапазоне между 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрация финголимод фосфата в стабильном состоянии примерно на 25% ниже у педиатрических пациентов (возраст 10 лет и старше) после ежедневного приема дозы 0,25 или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг один раз в сутки.

Отсутствуют доступные данные по педиатрическим пациентам младше 10 лет.

Лекарственное средство Гилениа® показано в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет и старше:

- пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на полный и адекватный курс лечения с применением, по крайней мере, одного вида терапии, модифицирующей течение заболевания (для получения дополнительной информации об исключениях и периодах полувыведения см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»)

или

- пациенты с быстро развивающимся тяжёлым рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым при наличии 2 или более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, и с одним или более очагов, накапливающих гадолиний по данным МРТ головного мозга, или со значительным нарастанием очагов в Т2-режиме по сравнению с данными предыдущей недавней МРТ.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Режим дозирования

Для взрослых рекомендуемая доза Гилениа® составляет одну капсулу 0,5 мг, принимаемую перорально один раз в день.

Для педиатрических пациентов (10 лет и старше) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

- Дети с массой тела ≤40 кг: одна капсула 0,25 мг принимается перорально один раз в день.

- Дети с массой тела более 40 кг: одна капсула 0,5 мг принимается перорально один раз в день.

Педиатрические пациенты, которые начинают с капсул по 0,25 мг и впоследствии достигают стабильной массы тела свыше 40 кг, должны быть переведены на капсулы по 0,5 мг.

При переходе от суточной дозы 0,25 мг к суточной дозе 0,5 мг рекомендуется повторить такой же мониторинг первой дозы, как пройденный в начале лечения.

Гилениа® может приниматься вне зависимости от приема пищи.

Капсулы всегда следует проглатывать целиком, не открывая их.

Рекомендуется мониторинг первой дозы, аналогичный мониторингу, проводимому в начале лечения в случае прерывания лечения на:

- 1 день или более в течение первых 2-х недель лечения.

- более чем на 7 дней в течение 3-ей и 4-ой недель лечения,

- более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если, перерыв в лечении не превышает вышеуказанные периоды, оно должно продолжаться со следующей запланированной дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

Гилениа® следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше из-за недостаточного количества данных по безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушенной функцией почек

Лекарственное средство Гилениа® не изучалось у пациентов с нарушением функции почек в рамках исследований рассеянного склероза. Основываясь на клинических фармакологических исследованиях, коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Гилениа® не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя не требуется корректировки дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени, следует соблюдать осторожность, начиная лечение у этих пациентов (смотрите разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Гилениа® у детей в возрасте младше 10 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Имеются очень ограниченные данные по использованию препарата для лечения детей в возрасте 10-12 лет (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено для перорального приема.

- Синдром иммунодефицита.

- Пациенты с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, включая иммунокомпрометированных пациентов (в том числе пациенты, которые в настоящее время проходят иммуносупрессивную терапию, или иммунокомпрометированные в связи с предшествующим лечением).

- Тяжелые инфекции в активной фазе, хронические инфекции в активной фазе (гепатит, туберкулез).

- Выявленные злокачественные образования.

- Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

- Инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая стационарного лечения) или сердечная недостаточность класса III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), которые произошли в течение последних 6 месяцев (см. раздел «Меры предосторожности»).

- Пациенты с тяжелой сердечной аритмией, нуждающиеся в антиаритмическом лечении антиаритмическими лекарственными средствами класса Iа или III (см. раздел «Меры предосторожности»).

- Пациенты с атриовентрикулярной блокадой (АВ-блокадой) типа II по Мобитцу второй степени или АВ-блокадой третьей степени или синдромом слабости синусового узла, если они не имеют кардиостимулятора (см. раздел «Меры предосторожности»).

- Пациенты с исходным интервалом QTc ≥500 мсек (см. раздел «Меры предосторожности»).

- Беременность и неприменение женщинами детородного возраста эффективных методов контрацепции (см. раздел «Меры предосторожности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Влияние на репродуктивную функцию»).

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Брадиаритмия

Начало лечения Гилениа® приводит к транзиторному снижению частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с замедлением атриовентрикулярной проводимости, включая единичные случаи транзиторной, спонтанно проходящей полной атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

После приема первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение одного часа и является максимальным в течение 6 часов. Данный эффект сохраняется в течение последующих дней, хотя обычно в меньшей степени, и обычно уменьшается в течение последующих недель. При продолжении применения средняя частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение одного месяца. Однако отдельные пациенты могут не вернуться к исходному сердечному ритму к концу первого месяца. Нарушения проводимости были обычно преходящими и бессимптомными. Обычно они не нуждались в лечении и разрешались в течение первых 24 часов лечения. При необходимости снижение частоты сердечных сокращений, вызванное финголимодом, может быть устранено парентеральными дозами атропина или изопреналина.

Все пациенты должны пройти ЭКГ исследование и измерение артериального давления до первой дозы и через 6 часов после приема первой дозы Гилениа®. Все пациенты должны находиться под наблюдением в течение 6 часов с целью выявления признаков и симптомов брадикардии с контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час. Рекомендуется непрерывный (в режиме реального времени) мониторинг ЭКГ в течение этого 6-часового периода.

Те же меры предосторожности, что и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на 0,5 мг.

При развитии на фоне лечения симптомов брадиаритмии, необходимо начать соответствующие клинические мероприятия и продолжить наблюдение вплоть до купирования данного нарушения. Если пациенту потребуется фармакологическое вмешательство в ходе мониторинга после приема первой дозы, необходимо наблюдать за пациентом по меньшей мере до утра следующего дня и повторить мониторинг после приема второй дозы Гилениа®.

Если частота сердечных сокращений через 6 часов является наименьшей с момента приема первой дозы (что свидетельствует о том, что максимальное фармакодинамическое воздействие на сердце все ещё не проявилось), мониторинг следует продлить как минимум ещё на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет и старше или <60 ударов в минуту у педиатрических пациентов в возрасте от 10 до 12 лет или ЭКГ показывает впервые выявленную атриовентрикулярную блокаду второй степени или выше, или интервал QTc ≥500 мсек, должен выполняться длительный мониторинг (по крайней мере, мониторинг в течение ночи), до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. Возникновение атриовентрикулярной блокады третьей степени в любое время суток, также является показанием для длительного мониторинга (по меньшей мере до утра следующего дня).

Влияние на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может повторяться при повторном применении Гилениа® в зависимости от продолжительности перерыва и времени с начала лечения Гилениа®. Рекомендуется мониторинг первой дозы, аналогичный мониторингу, проводимому в начале лечения в случае прерывания лечения на:

- 1 день или более в течение первых 2-х недель лечения.

- более чем на 7 дней в течение 3-ей и 4-ой недель лечения.

- более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

В случае, когда перерыв в лечении не превышает вышеуказанные периоды, оно должно продолжаться со следующей запланированной дозы.

Очень редкие случаи инверсии зубца Т отмечались у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца Т, специалист, назначающий препарат, должен убедиться, что у пациента отсутствуют признаки или симптомы, связанные с ишемией миокарда. В случае подозрения на ишемию миокарда, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

По причине риска серьезных нарушений ритма или значительной брадикардии, Гилениа® не следует использовать пациентам с синусо-предсердной блокадой сердца, наличием в анамнезе симптоматической брадикардии, рецидивирующего обморока или остановки сердца, или у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc> 470 мсек [взрослые женщины], QTc> 460 мсек [девочки] или >450 мсек [взрослые мужчины и мальчики]), неконтролируемой гипертензией или тяжелой формой апноэ сна (см. также раздел «Противопоказания»). У таких пациентов возможность лечения лекарственным средством Гилениа® может рассматриваться только, если ожидаемая польза превышает потенциальные риски. В случае решения о проведении лечения, необходимо обратиться за консультацией к кардиологу до начала лечения, чтобы разработать план наиболее подходящего мониторинга. В начале лечения рекомендуется длительный мониторинг, по крайней мере до утра следующего дня (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).

Применение Гилениа® не изучалось у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарственными средствами класса Iа (например, хинидин, дизопирамид), или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств классов Iа и III у пациентов с брадиаритмией, было связано со случаями желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes) (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения Гилениа® ограничен у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими веществами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные препараты или пилокарпин). Поскольку начало лечения Гилениа® также связано с уменьшением частоты сердечных сокращений (см. раздел «Побочное действие», Брадиаритмия), применение данных лекарственных средств в комбинации с Гилениа® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. Ввиду мощного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений, Гилениа® не следует применять у пациентов, в настоящее время применяющих данные лекарственные средства (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»). У таких пациентов лечение препаратом Гилениа® следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Если предполагается лечение Гилениа®, до начала лечения необходимо обратиться за консультацией к кардиологу относительно возможности перехода на терапию лекарственными средствами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если лекарственные средства, снижающие частоту сердечных сокращений, не могут быть отменены, следует обратиться за консультацией к кардиологу, чтобы определить надлежащий мониторинг первой дозы. Рекомендуется расширенный мониторинг по крайней мере до утра следующего дня (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).

Интервал QТ

В исследовании по оценке влияния финголимода в дозах 1,25 или 2,5 мг на интервал QT, при сохранении равновесного состояния, при котором все еще сохранялся отрицательный хронотропный эффект, отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных пациента) с верхней границей 90% ДИ ≤13,0 мс. Зависимости между дозой, длительностью лечения финголимодом и удлинением интервала QTcI не выявлено. Отсутствуют убедительные данные о повышенной частоте резко отклоняющихся значений QTcI (абсолютных или изменений относительно исходного уровня), связанных с лечением финголимодом.

Клиническая значимость данной информации неизвестна. В ходе исследований у пациентов с рассеянным склерозом, клинически значимое действие на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с риском удлинения интервала QT не были включены в данные клинические исследования.

Следует избегать приема лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTc, у пациентов с соответствующими факторами риска, например, гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммуносупрессивное действие

Финголимод обладает иммуносупрессивным эффектом, повышающим риск возникновения инфекций, включая оппортунистические инфекции, которые могут привести к летальному исходу, и увеличивает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожных. Врачи должны тщательно контролировать пациентов, особенно с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. В случае подозрения на данные риски, врачом в индивидуальном порядке должен быть рассмотрен вопрос прекращения лечения (см. также раздел «Меры предосторожности»: «Инфекции» и «Кожные новообразования» и раздел «Побочное действие»: «Лимфомы»).

Инфекции

Основным фармакодинамическим эффектом Гилениа® является дозозависимое снижение количества периферических лимфоцитов до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимой секвестрацией лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед началом лечения лекарственным средством Гилениа® следует изучить результаты недавнего общего анализа крови (в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии). Оценку общего анализа крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, на 3 месяц и по крайней мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае появления признаков инфекции. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов <0,2x10⁹/л, лечение необходимо приостановить до восстановления нормы, поскольку в ходе клинических исследований лечение финголимодом приостанавливалось у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2x10⁹/л.

Начало лечения Гилениа® следует отложить у пациентов с тяжелой активной инфекцией до выздоровления.

Необходимо оценить состояние иммунитета пациентов к ветряной оспе (ветрянке) до начала лечения Гилениа®. У пациентов без подтверждённой специалистом здравоохранения ветряной оспы в анамнезе или документации о полном курсе вакцинации против ветряной оспы, рекомендуется провести анализ на антитела к вирусу Varicella zoster (VZV) перед началом лечения Гилениа®. Серонегативным пациентам рекомендуется полный курс вакцинации против ветряной оспы до начала лечения лекарственным средством Гилениа® (см. «Побочное действие»). Начало лечения Гилениа® следует отложить на 1 месяц, в целях достижения полного эффекта вакцинации.

Воздействие Гилениа® на иммунную систему может увеличить риск инфекций, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с симптомами инфекции во время лечения, следует незамедлительно провести эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При оценке состояния пациента с предполагаемой инфекцией, которая может быть серьезной, следует обратиться к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Во время лечения пациенты, получающие Гилениа®, должны быть проинструктированы сообщать о симптомах инфекции своему лечащему врачу. Приостановление приема Гилениа® следует рассмотреть, если у пациента развивается серьезная инфекция. Также, должно быть оценено соотношение польза-риск до возобновления терапии.

На постмаркетинговом этапе сообщалось о случаях криптококкового менингита (грибковая инфекция) примерно через 2-3 года лечения, иногда со смертельным исходом, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с симптомами и признаками криптококкового менингита (например, головная боль, сопровождаемая психическими изменениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны пройти срочную диагностическую оценку. В случае диагностирования криптококкового менингита, прием финголимода следует приостановить и начать соответствующее лечение. При необходимости возобновления применения финголимода, следует проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям.

При пострегистрационном применении финголимода были получены сообщения о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) в период лечения финголимодом (см. раздел «Побочное действие»). ПМЛ является оппортунистическим инфекционным заболеванием, вызванным вирусом Джона Каннингема (JCV), с возможным летальным исходом или развитием тяжелой инвалидизации. Случаи ПМЛ имели место приблизительно после 2-3 лет монотерапии без предшествующего воздействия натализумаба. Хотя точная взаимосвязь с продолжительностью лечения неизвестна, предполагаемый риск возрастает с увеличением общего времени воздействия. Также случаи ПМЛ отмечались у пациентов, которые ранее проходили лечение натализумабом, который, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может возникать только в присутствии инфекции JCV. В случае проведения анализа на JCV следует учитывать, что влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JCV не оценивалось у пациентов, проходивших лечение финголимодом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к JCV не исключает возможности последующей инфекции JCV. Перед началом лечения финголимодом, необходимо провести исследование МРТ (обычно в течение 3 месяцев) в целях последующего сравнения. Результаты МРТ могут быть очевидными до проявления клинических признаков или симптомов. В ходе рутинной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны обращать внимание на поражения, указывающие на ПМЛ. МРТ может рассматриваться как часть плана наблюдения у пациентов с повышенным риском развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного ДНК JCV в спинномозговой жидкости у пациентов, проходивших лечение финголимодом. В случае подозрения на ПМЛ, следует немедленно провести МРТ в диагностических целях, а лечение финголимодом должно быть приостановлено до исключения ПМЛ.

Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и злокачественные новообразования, связанные с ВПЧ, отмечалась при лечении финголимодом в постмаркетинговых условиях. В связи с иммуносупрессивными свойствами финголимода, вакцинация против ВПЧ должна рассматриваться до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Рекомендуется скрининг на злокачественные новообразования согласно стандарту медицинской помощи, включая тест Папаниколау (Пап-тест).

Выведение финголимода после прекращения терапии может занять до двух месяцев, следовательно, следует сохранять бдительность в отношении инфекций в течение всего этого периода. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать о симптомах инфекции в течение 2 месяцев после прекращения приема финголимода.

Макулярный отек

Макулярный отёк с визуальными симптомами или без них отмечался у 0,5% пациентов, принимавших финголимод 0,5 мг, преимущественно в первые 3-4 месяца лечения (см. раздел «Побочное действие»). Следовательно, рекомендуется проведение офтальмологического обследования через 3-4 месяца после начала лечения. Если пациенты сообщают о зрительных расстройствах в любое время в период лечения, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, отмечается повышенный риск развития макулярного отека (см. раздел «Побочное действие»). Применение Гилениа® у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Пациентам с рассеянным склерозом, страдающим сахарным диабетом или увеитом в анамнезе, рекомендуется пройти офтальмологическое обследование до начала терапии и проходить его регулярно в период лечения. Продолжение лечения Гилениа® у пациентов с макулярным отёком не оценивалось. Рекомендуется прекратить прием Гилениа®, в случае развития у пациента макулярного отёка. При принятии решения относительно возобновления лечения Гилениа® после устранения макулярного отёка, необходимо принимать во внимание потенциальную пользу и риски для каждого отдельного пациента.

Нарушения функции печени

Повышенные уровни ферментов печени, в частности аланинаминотрансаминазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартаттрансаминазы (ACT) отмечались у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших Гилениа®. В ходе клинических испытаний отмечались повышения концентрации АЛТ до уровня в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или выше, у 8,0% взрослых пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, по сравнению с 1,9% пациентов, получавших плацебо. Превышение уровня ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8% пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9% пациентов, из группы плацебо. В ходе клинических испытаний применение финголимода прекращалось после превышения уровня ВГН в 5 раз. У некоторых пациентов повторное повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось после возобновления терапии финголимодом, что подтверждает взаимосвязь с лекарственным средством. В ходе клинических исследований, повышение уровня трансаминазы наблюдались в любое время в период лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в первые 12 месяцев. Уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались в нормальный диапазон в течение примерно 2 месяцев после прекращения приема финголимода.

Лекарственное средство Гилениа® не изучалось у пациентов с тяжелым предшествующим повреждением печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и не должно использоваться у таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

По причине иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отсрочить у пациентов с активным вирусным гепатитом до его излечения.

Перед началом лечения Гилениа® необходимо оценить результаты недавнего анализа (в течение последних 6 месяцев) уровней печеночных трансаминаз и билирубина. При отсутствии клинических симптомов, уровни трансаминаз печени следует контролировать через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после начала лечения и периодически в дальнейшем. Если уровни трансаминаз печени в 5 раз превышают ВГН, необходим более частый мониторинг, включая измерение уровня билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ). При повторном подтверждении уровня трансаминаз печени в 5 раз выше ВГН, лечение Гилениа® должно быть прервано и возобновлено только после возвращения уровня ферментов в норму.

Пациенты, у которых отмечаются симптомы, указывающие на нарушения функции печени, такие как тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, или желтуха и/или темный цвет мочи, необходимо провести исследование активности печеночных ферментов. При выявлении значимого поражения печени, прием Гилениа® следует прекратить следует прекратить (например, если уровни трансаминаз печени более чем в 5 раз превышают ВГН и/или повышение уровня билирубина в сыворотке). Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, была ли выявлена другая причина поражения печени, а также от результатов оценки пользы возобновления лечения для пациента в сравнении с рисками рецидива дисфункции печени.

Несмотря на то, что данные, подтверждающие, что пациенты с предшествующим заболеванием печени находятся в группе повышенного риска отклонения от нормы результатов функциональных проб печени при приеме Гилениа® отсутствуют, следует заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на результаты серологического исследования

Поскольку финголимод уменьшает количество лимфоцитов в крови за счет перераспределения во вторичных лимфоидных органах, число лимфоцитов периферической крови не может использоваться для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, которые проходят лечение Гилениа®. Лабораторные испытания, требующие использования циркулирующих мононуклеарных клеток, требуют больших объёмов крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с гипертензией, не контролируемой лекарственными средствами, были исключены из участия в дорегистрационных клинических исследованиях, поэтому необходимо соблюдать осторожность у проходящих лечение Гилениа® пациентов с неконтролируемой гипертензией.

В ходе клинических исследований у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходили лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, отмечалось повышение систолического артериального давления в среднем на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые выявлялось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении лечения. В ходе двухлетнего плацебо-контролируемого исследования артериальная гипертензия была зарегистрирована в качестве нежелательного явления у 6,5% пациентов, принимавших финголимод 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, из группы плацебо. Следовательно, в период лечения Гилениа® необходим регулярный контроль артериального давления.

Влияние на дыхательную систему

Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) отмечалось при лечении Гилениа®, начиная с 1-го месяца, после этого они оставались стабильными. Гилениа® следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких (см. также раздел «Побочное действие»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В ходе клинических испытаний и в пострегистрационном периоде, редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) были зарегистрированы при приёме дозы 0,5 мг (см. раздел «Побочное действие»). Регистрируемые симптомы включали интенсивную головную боль с внезапным началом, сопровождающуюся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Симптомы СОЗЭ, как правило, обратимы, но могут приводить к развитию ишемического или геморрагического инсульта. Задержка в диагностике и лечении может привести к перманетным неврологическим последствиям. При подозрении на СОЗЭ, применение Гилениа® следует прекратить.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами и иммуномодулирующими лекарственными средствами

Не было проведено исследований с целью оценить эффективность и безопасность Гилениа® при переводе пациентов с лечения терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на лечение Гилениа®. При замене терапии другими лекарственными средствами, модифицирующими течение заболевания, на лечение Гилениа®, следует принимать во внимание период полувыведения и механизм действия ранее применяемого лекарственного средства во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Рекомендуется провести общий анализ крови (ОАК) перед началом лечения Гилениа®, чтобы убедиться, что воздействие на иммунную систему предшествующей терапии (т.е. цитопения) разрешилось. Как правило, прием Гилениа® можно начать немедленно после прекращения лечения интерфероном или глатирамера ацетатом.

Что касается диметилфумарата, перед началом лечения Гилениа® период вымывания должен быть достаточным для восстановления показателей ОАК.

Из-за длительного периода полувыведения, элиминация натализумаба обычно занимает вплоть до 2-3 месяцев после прекращения применения. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения, клиренс терифлуномида из плазмы крови может занять от нескольких месяцев до 2 лет. Рекомендуется проведение процедуры ускоренного выведения, согласно инструкции по медицинскому применению терифлуномида. Период вымывания не должен быть меньше 3,5 месяцев. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на Гилениа® по причине потенциального сопутствующего действия на иммунную систему Алемтузумаб оказывает выраженное и длительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого воздействия не известна, применение Гилениа® после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.

Решение о длительной сопутствующей терапии кортикостероидами должно приниматься после тщательной оценки.

Совместное применение с мощными индукторами CYP450

Следует с осторожностью использовать комбинацию финголимода с мощными индукторами CYP450. Совместный прием с препаратами зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).

Кожные новообразования

Базально-клеточная карцинома (БКК) и другие кожные новообразования, включая злокачественную меланому, сквамозно-клеточную карциному, саркому Капоши и карциному из клеток Меркеля, были зарегистрированы у пациентов, получающих Гилениа® (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо наблюдение на предмет возможного возникновения любых поражений кожи, рекомендуется обследование кожи врачом в начале лечения, а затем регулярно через 6-12 месяцев лечения, с учетом клинической необходимости. Пациент должен обратиться за консультацией к дерматологу в случае выявления подозрительных поражений.

Поскольку существует потенциальный риск злокачественных кожных новообразований кожи, пациентам, получающим терапию финголимодом, следует воздержаться от инсоляции без должных средств защиты. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с назначением УФ-излучения В диапазона (UVB) или фотохимиотерапии (ПУВА-терапии).

Лимфомы

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении были зарегистрированы случаи лимфомы (см. раздел «Побочное действие»). Данные случаи были гетерогенными и включали, в основном, неходжкинские лимфомы, такие как В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза). Также наблюдался случай вирус Эпштейна-Барр-положительной (EBV) В- клеточной лимфомы с летальным исходом. В случае подозрения на лимфому, прием лекарственного средства Гилениа следует прекратить.

Женщины детородного возраста

Финголимод противопоказан к применению при беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим эффективных средств контрацепции, вследствие риска для плода. Перед началом лечения, женщины детородного возраста должны быть предупреждены о риске для плода, иметь отрицательный тест на беременность и использовать эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 2-х месяцев после прекращения лечения (см. разделы «Побочное действие» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Влияние на репродуктивную функцию»).

Опухолевые поражения

Редкие случаи опухолевых поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, отмечались в пострегистрационный период. В случае рецидива в тяжелой форме необходимо сделать MPT-исследование, чтобы исключить опухолевые поражения. Прекращение терапии Гилениа® должно рассматриваться лечащим врачом в зависимости от конкретного случая, принимая во внимание соотношение пользы и риска в любом индивидуальном случае.

Обострение активности заболевания (эффект отмены, ребаунд-эффект) после отмены финголимода

В пострегистрационный период наблюдались редкие случаи тяжелого обострения заболевания у некоторых пациентов, прекративших принимать финголимод. В основном, данное явление наблюдалось в течение первых 12 недель после прекращения приёма, но также были сообщения о возникновении данного явления в период до 24 недель. Следовательно, при отмене лечения финголимодом, необходима осторожность. В случае, когда отмена финголимода является необходимой, следует принимать во внимание возможность рецидива с исключительно высокой активностью заболевания. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения соответствующих признаков и симптомов, а при необходимости назначается соответствующее лечение (смотрите ниже «Прекращение лечения»)/

Прекращение лечения

В случае принятия решения о прекращении лечения лекарственным средством Гилениа®, требуется 6-недельный интервал без лечения, для выведения финголимода из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). Число лимфоцитов постепенно возвращается в норму в течение 1-2 месяцев после прекращения терапии у большинства пациентов (смотрите раздел «Фармакодинамика»), хотя полное восстановление у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Использование других лекарственных средств в течение этого периода времени приведет к сопутствующему воздействию финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после прекращения приема Гилениа® может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, следовательно, необходимо соблюдать осторожность.

Также следует соблюдать осторожность при прекращении лечения финголимодом из-за риска эффекта отмены (см. выше «Обострение активности заболевания (эффект отмены, ребаунд-эффект) после отмены финголимода»). Если прекращение лечения Гилениа® признано необходимым, мониторинг пациентов должен осуществляться в течение этого периода на предмет значимых признаков возможного эффекта отмены.

Пациенты детского возраста

Профиль безопасности у пациентов детского возраста аналогичен таковому у взрослых, поэтому предупреждения и меры предосторожности для взрослых также применимы к педиатрическим пациентам.

Следующее необходимо принять во внимание при назначении Гилениа® пациентам детского возраста:

- Следует соблюдать меры предосторожности при назначении первой дозы (см. "Брадиаритмия" выше). Те же меры предосторожности, что и для первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на 0,5 мг.

- В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 с более высокой частотой случаи судорог, тревожных расстройств, депрессивного настроения и депрессии отмечались у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Следует соблюдать осторожность в данной популяционной подгруппе (см. "Пациенты детского возраста" в разделе «Побочное действие»).

- Наблюдались случаи незначительного повышения билирубина у пациентов детского возраста, получавших Гилениа®.

- Рекомендуется, чтобы пациенты детского возраста завершили иммунизацию в соответствии с действующими руководствами по иммунизации до начала лечения лекарственным средством Гилениа® (см. выше «Инфекции»).

- Имеются очень ограниченные данные о детях в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или с развитием по шкале Таннера менее 2 (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Следует соблюдать осторожность при лечении данных подгрупп, так как из клинических исследований известно очень мало информации.

- Долгосрочные данные по безопасности у пациентов детского возраста не доступны.

Противоопухолевая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия

Противоопухолевое, иммуномодулирующее или иммуносупрессивное лечение не должно назначаться одновременно с терапией препаратом Гилениа® из-за риска аддитивного воздействия на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие лекарственные средства, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон (см. раздел «Меры предосторожности»). В ходе клинических исследований рассеянного склероза сопутствующее назначение короткого курса кортикостероидов при рецидивах не ассоциировалось с увеличением частоты возникновения инфекции.

Вакцинация

Во время терапии, а также в течение двух месяцев после прекращения лечения Гилениа®, вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Вещества, вызывающие брадикардию

Финголимод изучался в комбинации с атенололом и дилтиаземом. При применении финголимода в комбинации с атенололом в рамках исследования взаимодействия у здоровых добровольцев отмечалось дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом. Такого эффекта не наблюдается при применении дилтиазема. Не следует начинать лечение Гилениа® у пациентов, получающих бета-блокаторы или другие субстанции, которые могут снижать частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Iа и III, блокаторы кальциевых каналов (такие как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные препараты или пилокарпин, по причине потенциального аддитивного действия на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). Если у таких пациентов рассматривается возможность лечения Гилениа®, следует проконсультироваться с кардиологом в отношении перехода на лекарственные средства, не вызывающие снижение частоты сердечных сокращений, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется мониторинг, по крайней мере, в течение ночи, если применение лекарственного средства, вызывающего снижение частоты сердечных сокращений, не может быть прекращено.

Фармакокинетическое взаимодействие других веществ с финголимодом

Финголимод метаболизируется главным образом CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут способствовать его метаболизму, особенно в случае сильной индукции CYP3A4. Ожидается, что мощные ингибиторы белков-транспортеров не будут влиять на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводило к 1,7-кратному увеличению AUC финголимода и финголимод фосфата в результате ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении с веществами, которые могут ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты азольного ряда, некоторые макролиды такие как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки при достижении равновесных концентраций и 2 мг финголимода однократно снижало значение AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Другие сильные индукторы ферментов CYP3A4, например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать значение AUC финголимода и его метаболита, по крайней мере, в такой же степени. Так как эти препараты могут потенциально снизить эффективность финголимода, их совместное применение следует осуществлять с осторожностью. Совместный прием с препаратами зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Фармакокинетическое взаимодействие финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод будет взаимодействовать с веществами, которые метаболизируются, главным образом, ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Совместное применение финголимода с циклоспорином не вызывает каких-либо изменений степени воздействия циклоспорина или финголимода. Следовательно, ожидается, что финголимод не изменит фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4.

Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не вызывает каких-либо изменений степени воздействия пероральных контрацептивов. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, тем не менее, не ожидается какого-либо воздействия финголимода на их степень воздействия.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

Финголимод противопоказан к применению у женщин детородного возраста, не использующим эффективных средств контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).

Следовательно, перед началом лечения у женщин детородного возраста должен быть получен отрицательный результат теста на беременность, и пациенткам должны быть предоставлены консультации относительно серьезного риска для плода. Женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Гилениа®, а также в течение 2-х месяцев после окончания лечения, поскольку после прекращения лечения требуется около двух месяцев для выведения финголимода из организма (см. раздел «Меры предосторожности»).

Конкретные меры также должны быть изложены в информации для врачей.

Эти меры должны быть реализованы до назначения финголимода пациенткам, а также во время лечения.

При прекращении терапии финголимодом в случае планирования беременности следует учитывать возможное обострение активности заболевания (см. раздел «Меры предосторожности»).

Беременность

Пострегистрационный опыт применения свидетельствуют о том, что лечение финголимодом во время беременности взаимосвязано с 2-х кратным увеличением риска возникновения крупных врожденных пороков развития по сравнению с частотой, наблюдаемой в общей популяции (2-3%; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих пороках развития:

- Врожденные заболевания сердца, такие как: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, синдром Фалло.

- Патология развития скелетно-мышечной системы.

Данные о влиянии финголимода на процесс родов и рождения ребенка отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая потерю плода и дефекты органов, особенно сохранение артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который оказывает влияние финголимод (рецепторы сфингозин-1-фосфата), вовлечен в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. Следовательно, финголимод противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Лечение финголимодом должно быть прекращено за 2 месяца до планирования беременности (см. раздел. «Меры предосторожности»). В случае, если беременность возникает в ходе лечения, приём финголимода должен быть прекращен. Необходима консультация врача-специалиста на предмет риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением. Также, необходимо проведение ультразвукового исследования.

Грудное вскармливание

В исследованиях на животных, получавших препарат, отмечалось выделение финголимода в грудное молоко. Учитывая теоретическую возможность развития серьезных нежелательных реакций на препарат у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, женщины, получающие Гилениа®, не должны кормить грудью.

Фертильность

Данные, полученные в доклинических исследованиях, свидетельствуют о том, что применение финголимода не связано с повышенным риском ухудшения фертильности.

Гилениа® не оказывает значительного влияния на способность вождения транспортных средств и управления механизмами.

Однако, в начале терапии Гилениа® иногда могут возникать головокружение или сонливость. В начале лечения Гилениа® рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентами в течение 6 часов (см. раздел «Меры предосторожности, «Брадиаритмия»).

Сводная информация о профиле безопасности

Нежелательные реакции, сообщенные для препарата Гилениа® 0,5 мг в исследованиях D2301 (FREEDOMS) и D2309 (FREEDOMS II) представлены ниже. Также, представлена информация о нежелательных реакциях, полученная на основе опыта пострегистрационного применения Гилениа® через спонтанные сообщения или случаи, описанные в литературных источниках. Частота определялась согласно следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (от 1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Список нежелательных реакций

Инфекции и инвазии: очень часто: грипп, синусит; часто: герпетическая вирусная инфекция, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто: пневмония; неизвестно: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто: базальноклеточная карцинома; нечасто: злокачественная меланома****; редко: лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко: саркома Капоши****; неизвестно: карцинома из клеток Меркеля***.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: лимфопения, лейкопения; нечасто: тромбоцитопения; неизвестно: аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферический отёк***.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, крапивница и отек Квинке в начале лечения***.

Нарушения психики: часто: депрессия; нечасто: депрессивное состояние.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение мигрень; нечасто: судороги; редко: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)*; неизвестно: тяжелое обострение заболевания после отмены Гилениа®.

Нарушения со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения; нечасто:макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто: брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко: инверсия зубца Т***.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто: гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель; часто: одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея; нечасто: тошнота***.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: очень часто: боль в спине; часто: миалгия, артралгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: астения.

Влияние на результаты исследований: очень часто: повышенный уровень ферментов печени (повышенный уровень АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, аспартаттрансаминазы); часто: снижение массы тела***, повышенный уровень триглицеридов в крови; нечасто: сниженное количество нейтрофилов.

*Не сообщалось в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Категория частоты была основана на расчётном воздействии финголимода приблизительно на 10 000 пациентов во всех клинических испытаниях.
**ПМЛ и криптококковые инфекции (включая случаи криптококкового менингита) отмечались при постмаркетинговом применении (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
***Нежелательные реакции на лекарственный препарат по данным спонтанных сообщений и литературных источников.
****Оценка риска и категории частоты была основана на расчётном воздействии финголимода 0,5 мг на более чем 24 000 пациентов во всех клинических испытаниях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с рассеянным склерозом общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако инфекции нижних дыхательных путей, в первую очередь бронхит и в меньшей степени герпетическая инфекция и пневмония, были более частыми у пациентов, получавших Гилениа®.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг было зарегистрировано несколько случаев диссеминированной герпесвирусной инфекции, включая случаи летального исхода.

В пострегистрационный период получены сообщения о случаях инфекции, вызванных оппортунистическими патогенами, такими как вирусные инфекции (например, вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковые инфекции (например, криптококки, включая криптококковый менингит) или бактериальные инфекции (например, атипичная микобактерия), некоторые из которых закончились смертельным исходом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, бородавки и злокачественные новообразования, связанные с ВПЧ, отмечалась при лечении финголимодом в пострегистрационный период. В связи с иммуносупрессивными свойствами финголимода, вакцинация против ВПЧ должна рассматриваться до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Рекомендуется скрининг на злокачественные новообразования, включая тест Папаниколау, согласно стандарту медицинской помощи.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек был отмечен у 0,5% пациентов, получавших рекомендованную дозу финголимода 0,5 мг и у 1,1% пациентов, получавших более высокую дозу 1,25 мг. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3-4 месяцев лечения. В ряде случаев наблюдался макулярный отек без клинических проявлений, выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании, у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью или снижением остроты зрения. При прекращении приема Гилениа® в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск рецидива после возобновления лечения не оценивали.

Частота развития макулярного отека повышалась у пациентов с рассеянным склерозом при наличии в анамнезе увеита (17% с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6% без увеита в анамнезе). Гилениа® не исследовалась у пациентов с рассеянным склерозом, страдающих сахарным диабетом, который связан с повышенным риском отёка сетчатки (см. раздел «Меры предосторожности»). В клинических исследованиях пациентов с почечным трансплантатом, в которые были включены пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозах 2,5 мг и 5 мг приводило к двукратному увеличению частоты развития макулярного отека.

Брадиаритмия

В начале лечения Гилениа® отмечалось транзиторное снижение частоты сердечных сокращений и замедление атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось в течение 6 часов после начала лечения, со снижением средней частоты сердечных сокращений на 12-13 ударов в минуту при дозе финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту у взрослых и ниже 50 ударов в минуту у педиатрических пациентов редко наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом Гилениа® в дозе 0,5 мг. Средняя частота сердечных сокращений постепенно возвращается к исходным значениям в течение 1 месяца после хронического лечения. Брадикардия, как правило, протекала бессимптомно, но у некоторых пациентов отмечались симптомы от легкой до умеренной степени тяжести, включая гипотензию, головокружение, усталость и/или сердцебиение, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. также разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

В ходе клинических исследований рассеянного склероза, атриовентрикулярная блокада первой степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась после начала лечения у взрослых и педиатрических пациентов. В клинических испытаниях у взрослых она возникала у 4,7% пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, у 2,8% пациентов, получавших внутримышечно интерферон бета-1а, и у 1,6% пациентов, получавших плацебо. Атриовентрикулярная блокада второй степени наблюдалась у менее чем 0,2% взрослых пациентов, принимающих Гилениа® в дозе 0,5 мг. В пострегистрационном периоде были получены единичные сообщения о транзиторной, спонтанно проходящей полной атриовентрикулярной блокаде в течение шестичасового периода мониторинга после первой дозы финголимода. Пациенты спонтанно восстанавливались. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических испытаниях, так и после регистрации, обычно были преходящими, бессимптомными и устранялись в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя большинству пациентов не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае у пациента, получавшего Гилениа® в дозе 0,5 мг, бессимптомная блокада 2- й степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

В пострегистрационном периоде отмечены случаи транзиторной асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 часов после первого приема финголимода. Эти случаи связывали с применением сопутствующих лекарственных средств и/или предсуществующими заболеваниями. Взаимосвязь между приемом Гилениа® и данными событиями является неопределенной.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза препарат Гилениа® в дозе 0,5 мг ассоциировался со средним увеличением примерно на 3 мм рт.ст. систолического давления и примерно на 1 мм рт.ст. диастолического давления, что проявлялось примерно через 1 месяц после начала лечения. Это увеличение сохранялось при продолжении лечения. Гипертензия была отмечена у 6,5% пациентов, принимающих финголимод 0,5 мг, и у 3,3% пациентов, принимающих плацебо. В пострегистрационный период случаи гипертензии регистрировались в течение первого месяца начала лечения и в первый день лечения, что может потребовать лечения антигипертензивными средствами или отмены Гилениа® (см. также раздел «Меры предосторожности», "Влияние на артериальное давление").

Нарушения функции печени

Повышенный уровень ферментов печени отмечался у взрослых и педиатрических пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение Гилениа®. В клинических исследованиях у 8,0% и 1,8% взрослых пациентов, получавших 0,5 мг Гилениа®, наблюдалось бессимптомное повышение уровня АЛТ в сыворотке до ≥3х ВГН (верхняя граница нормы) и ≥5х ВГН соответственно. У некоторых пациентов повторное повышение активности печеночных трансаминаз отмечалось после возобновления терапии финголимодом, что свидетельствовало о связи с лекарственным средством. В клинических исследованиях повышения уровней трансаминаз наблюдались в любое время во время лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в первые 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались в нормальный диапазон в течение примерно 2 месяцев после прекращения приема Гилениа®. У небольшого числа пациентов (N = 10 на 1,25 мг, N = 2 на 0,5 мг), у которых отмечалось повышение АЛТ ≥5х ВГН и которые продолжали терапию Гилениа®, уровни АЛТ вернулись к норме в течение приблизительно 5 месяцев (см. также раздел «Меры предосторожности», "Нарушения функции печени").

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях у пациентов, получавших финголимод в более высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), наблюдались редкие явления, связанные с нервной системой, включая ишемические и геморрагические инсульты, а также неврологические атипичные расстройства, такие как состояния, подобные острому диссеминированному энцефаломиелиту (ОДЭМ).

Случаи судорог, включая развитие эпилептического статуса, были зарегистрированы при применении Гилениа® в клинических исследованиях и после регистрации.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Наблюдались редкие случаи окклюзионного заболевания периферических артерий у пациентов, получавших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг).

Дыхательная система

После первого месяца применения Гилениа® отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Через 24 месяца снижение по сравнению с исходным уровнем в процентах от исходного ОФВ1 составило 2,7% при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2% в группе плацебо. Это различие исчезло после прекращения лечения.

Снижение DLCO к 24-му месяцу применения финголимола в дозе 0,5 мк составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде отмечались случаи лимфомы разных типов, в том числе случай с летальным исходом. В клеточной лимфомы, положительной на вирус Эпштейна-Барра (EBV). Частота случаев неходжкинских лимфом (В-клеточной и Т-клеточной) в клинических испытаниях была выше средней распространенности этих заболеваний в общей популяции. Получено несколько сообщений о случаях развития Т-клеточных лимфом в пострегистрационном периоде, включая случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз).

Гемофагоиитарный синдром

Получены сообщения об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (ГФС) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, связанных с инфекцией. ГФС является редким состоянием, которое связывается с инфекциями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Пациенты детского возраста

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 (см. раздел «Фармакодинамика») профиль безопасности у педиатрических пациентов (от 10 до 18 лет), получавших финголимод 0,25 мг или 0,5 мг в день, был в целом аналогичен таковому у взрослых пациентов. Тем не менее, в данном исследовании наблюдалось больше неврологических и психиатрических расстройств. Следует соблюдать осторожность при лечении данной подгруппы, так как на основании клинических исследований доступны очень ограниченные данные.

В указанном педиатрическом исследовании случаи судорог были зарегистрированы у 5,6% пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9% пациентов, получавших интерферон бета-1а. Известно, что депрессия и тревожные расстройства наблюдаются с повышенной частотой в популяции пациентов с рассеянным склерозом. Депрессия и тревожные расстройства также отмечались у педиатрических пациентов, получавших лечение финголимодом.

У пациентов детского возраста, получавших финголимод наблюдались отдельные случаи повышения билирубина легкой степени тяжести.

Сообщения о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного препарата.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 3600365 или по электронной почте на адрес drugsafetv.cis@novartis.com.

Здоровые взрослые добровольцы хорошо переносили однократный прием финголимода в дозе, в 80 раз превышающей суточную рекомендуемую дозу (0,5 мг). При приеме дозы 40 мг у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать брадикардию при начале лечения. Снижение частоты сердечных сокращений обычно наступает в течение одного часа после первой дозы, и достигает максимума в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект Гилениа® сохраняется более 6 часов и постепенно ослабляется в течение последующих дней лечения (см. подробности в разделе «Меры предосторожности»). Имеются сообщения о замедлении АВ-проводимости и отдельные сообщения о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным полным разрешением (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

В случае передозировки при приёме первой дозы лекарственного средства Гилениа® пациентом, важно осуществлять мониторинг состояния пациента с использованием непрерывной (снимаемой в реальном времени) ЭКГ и почасовых измерений частоты сердечных сокращений и артериального давления, по крайней мере в течение первых 6 часов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту у взрослых, <55 ударов в минуту у педиатрических пациентов в возрасте от 12 лет и старше или <60 ударов в минуту у педиатрических пациентов в возрасте от 10 до 12 лет или ЭКГ через 6 часов после дозы показывает АВ-блокаду второй степени или выше, или интервал QTc ≥500 мсек, должен выполняться мониторинг по крайней мере в течение ночи и до тех пор, пока симптомы не разрешатся. Возникновение в любой момент атриовентрикулярной блокады третьей степени также является показанием для длительного мониторинга, включая ночной период.

Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Капсулы 0,5 мг и 0,25 мг:

По 14 капсул в блистере из поливинилхлорида/поливинилиденхлорида (ПВХ/ПВДХ) и алюминиевой фольги.

По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Капсулы 0,5 мг и 0,25 мг:

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы 0,5 мг:

24 месяца. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы 0,25 мг:

18 месяцев. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

Производитель
Капсулы 0,5 мг и 0,25 мг:
Novartis Pharma Stein AG / Новартис Фарма Штейн АГ,
Schaffhauserstrasse, 4322 Stein, Switzerland/Шафгаузерштрассе, 4322 Штейн, Швейцария
Держатель регистрационного удостоверения
Novartis Pharma AG/Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе, 35, 4056
Базель, Швейцария