Гикамтин, лиофилизат, 4 мг ×1
для приготовления раствора для инфузий, Новартис Фарма, Швейцария • По рецепту
Нет в продаже
Гикамтин: инструкция по применению
Форма выпуска: лиофилизат
МНН: Топотекан
Цены в аптеках: Минск
Уточняйте
Содержание
- Состав
- Описание
- Фармакотерапевтическая группа
- Фармакологические свойства
- Показания к применению
- Противопоказания
- Применение при беременности и лактации
- Способ применения и дозы
- Побочное действие
- Передозировка
- Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
- Меры предосторожности
- Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
- Форма выпуска
- Срок годности
- Условия хранения
- Условия отпуска
Состав
1 флакон содержит:
Действующее вещество – топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан, 4 мг.
Вспомогательные вещества – кислота винная (Е334), маннитол (Е421), натрия гидроксид или кислота хлористоводородная (Е507).
Действующее вещество – топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан, 4 мг.
Вспомогательные вещества – кислота винная (Е334), маннитол (Е421), натрия гидроксид или кислота хлористоводородная (Е507).
Описание
Пористая масса от светло-желтого до зеленоватого цвета.
Внешний вид восстановленного раствора
Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.
Внешний вид восстановленного раствора
Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие противоопухолевые средства.
Код АТХ: L01XX17.
Код АТХ: L01XX17.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено подавлением топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК, поскольку он снимает скручивающее (торсионное) напряжение, возникающее перед перемещающейся репликативной вилкой. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I за счет стабилизации ковалентного комплекса, состоящего из фермента и расщепленной на цепи ДНК, который является промежуточным звеном в каталитическом механизме. На клеточном уровне последствием подавления топоизомеразы-I топотеканом является индуцирование одноцепочечных разрывов ДНК, связанной с белком.
Рецидивирующий рак яичников
В сравнительном исследовании топотекана и паклитаксела с участием пациентов, которым ранее была проведена химиотерапия препаратами платины в связи с раком яичников (n = 112 и 114, соответственно), частота ответа (95% ДИ) составила 20,5% (13 %, 28 %) в сравнении с 14% (8%, 20%), и медиана времени до прогрессирования составила 19 недель в сравнении с 15 неделями (отношение рисков 0,7 [0,6, 1,0]) для топотекана и паклитаксела, соответственно. Медиана общей выживаемости составила 62 недели при применении топотекана в сравнении с 53 неделями при применении паклитаксела (отношение рисков 0,9 [0,6, 1,3]).
Показатель частоты ответа на терапию в целом во всей программе исследования рака яичников (n = 392, все пациенты ранее получали терапию цисплатином или цисплатином в комбинации с паклитакселом) составил 16%. Медиана времени до ответа в клинических исследованиях составила 7,6-11,6 недель. У пациентов, которые были невосприимчивы к терапии или у которых отмечался рецидив в течение 3 месяцев после проведения терапии цисплатином (n = 186), показатель частоты ответа составил 10%.
Приведенная информация должна быть проанализирована с учетом общего профиля безопасности лекарственного препарата, в частности такого важного аспекта как гематологическая токсичность (смотрите раздел «Побочное действие»).
Был проведен дополнительный ретроспективный анализ данных в отношении 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников. В общей сложности было отмечено 87 полных и частичных ответов на терапию, из которых 13 были зафиксированы в течение циклов 5 и 6, а 3 отмечались позднее. Что касается пациенток, у которых было проведено более 6 циклов терапии, 91% пациенток завершили участие в исследовании, как было запланировано, или получали терапию до прогрессирования заболевания; только у 3% пациенток терапия была прекращена в связи с нежелательными явлениями.
Рецидивирующий МРЛ (мелкоклеточный рак легкого)
В ходе исследования Фазы III (исследование 478) пероральный топотекан в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) (n = 71) сравнивался с НПТ в режиме монотерапии (n = 70) при применении у пациентов с рецидивами заболевания после терапии первой линии (медиана времени до прогрессирования заболевания [ВДП] для терапии первой линии: 84 дня в случае применения перорального топотекана в сочетании с НПТ, 90 дней в случае применения НПТ), для которых проведение внутривенной химиотерапии не было сочтено целесообразным. В группе, получавшей пероральный топотекан в сочетании с НПТ, было отмечено статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости в сравнении с группой НПТ в режиме монотерапии (р = 0,0104). Неоткорректированный показатель отношения рисков для группы перорального топотекана в сочетании с НПТ в сравнении с группой монотерапии НТП составил 0,64 (95 % ДИ: 0.45, 0.90). Медиана выживаемости для пациентов, получавших топотекан + НТП, составила 25,9 недель (95 % ДИ: 18.3, 31.6) в сравнении с 13,9 неделями (95 % ДИ: 11.1, 18.6) для пациентов, получавших НТП в режиме монотерапии (р = 0,0104).
В самоотчётах пациентов о симптомах с использованием демаскированной оценки отмечена последовательная тенденция к ослаблению симптомов при использовании схемы терапии пероральный топотекан + НТП.
Одно исследование Фазы 2 (исследование 065) и одно исследование Фазы 3 (исследование 396) были проведены с целью оценки эффективности перорального топотекана в сравнении с внутривенным топотеканом у пациентов, у которых рецидив заболевания наступил по прошествии ≥ 90 дней после завершения одного предшествующего курса химиотерапии (смотрите Таблицу 1). При применении как перорального, так и внутривенного топотекана было отмечено схожее временное ослабление симптомов у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, о чем свидетельствовали самоотчеты пациентов с использованием демаскированной шкалы оценки симптомов в каждом из упомянутых двух исследований.
Таблица 1. Обзор показателей выживаемости, частоты ответа и времени до прогрессирования заболевания у пациентов с МРЛ, получавших терапию пероральным Гикамтином или внутривенным Гикамтином
N = общее число пациентов, получавших терапию
ДИ = доверительный интервал
В другом рандомизированном исследовании фазы III, в котором внутривенное введение топотекана сравнивалось с применением цикпофосфамида, адриамицина (доксорубицина) и винкристина (CAV) у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, общий показатель частоты ответа на терапию составил 24,3% для топотекана в сравнении с 18,3% для группы CAV. Медианные значения времени до прогрессирования были схожими в обеих группах (13,3 недель и 12,3 недель, соответственно). Медианы выживаемости в двух группах равнялись 25,0 неделям и 24,7 неделям, соответственно. Отношение рисков для показателя выживаемости при применении топотекана внутривенно в сравнении с применением CAV составило 1,04 (95% ДИ 0,78-1,40).
Частота ответа для топотекана в комбинированной программе исследования мелкоклеточного рака лёгкого (n = 480) для пациентов с рецидивирующим заболеванием, восприимчивым к терапии первой линии, составила 20,2%. Медиана выживаемости составила 30,3 недели (95 % ДИ: 27,6, 33,4).
В популяции пациентов с резистентным МРЛ (без ответа на терапию первой линии) частота ответа для топотекана составила 4,0%.
Рак шейки матки
В рандомизированном сравнительном исследовании Фазы III, которое было проведено онкогинекологической группой (GOG 0179), схема терапии топотекан в комбинации с цисплатином (n = 147) сравнивалась с применением цисплатина в режиме монотерапии (n = 146) в контексте терапии гистологически подтвержденного персистирующего рецидивирующего рака шейки матки или рака шейки матки стадии IVB в тех случаях, когда радикальное лечение хирургическим путем и / или с применением облучения не было сочтено целесообразным. Применение топотекана совместно с цисплатином обладало статистически значимым преимуществом по показателю общей выживаемости в сравнении с монотерапией цисплатином после корректировки для промежуточного анализа (р = 0,033).
Таблица 2. Результаты исследования (исследование GOG-0179)
ITT = выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»
У пациентов (n = 39), у которых рецидив наступил в течение 180 дней после проведения химиорадиотерапии препаратом цисплатин медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 4,6 месяцев (95 % ДИ: 2,6, 6,1) в сравнении с 4,5 месяцами (95 % ДИ: 2,9, 9,6) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 1,15 (0,59, 2,23). У пациентов (n = 102) , у которых рецидив наступил по прошествии 180 дней, медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 9,9 месяцев (95 % ДИ: 7, 12,6) в сравнении с 6,3 месяцами (95 % ДИ: 4,9, 9,5) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 0,75 (0,49, 1,16).
Применение в педиатрической практике
Проводилось исследование топотекана в педиатрической популяции; однако доступны лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности препарата.
В открытом исследовании с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: от первого года жизни до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан применялся в начальной дозе 2,0 мг/м2 путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней, курс повторялся каждые 3 недели в течение периода времени до одного года в зависимости от ответа на терапию. Опухоли были следующих типов: саркома Юинга / примитивная нейроэктодермальная опухоль, нейробластома, остеобластома и рабдомиосаркома. Противоопухолевое действие было продемонстрировано главным образом у пациентов с нейробластомой. Токсичность топотекана у пациентов педиатрической популяции с рецидивирующими и резистентными к терапии солидными опухолями была аналогична токсичности, отмечавшейся у взрослых пациентов. В данном исследовании сорок шесть (43 %) пациентов получали Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 192 (42,1 %) курсов; шестидесяти пяти (60%) пациентам проводилось переливание эритроцитарной массы и пятидесяти (46 %) пациентам проводилось переливание тромбоцитарной массы в течение 139 и 159 курсов (30,5 % и 34,9 %), соответственно. С учетом дозолимитирующей токсичности миелосупрессии было установлено, что максимально переносимая доза (МПД) составляет 2,0 мг/м2/сутки с Г-КСФ и 1,4 мг/м2/сутки без Г-КСФ, таковы результаты фармакокинетического исследования с участием пациентов педиатрической популяции с резистентными к терапии солидными опухолями (смотрите раздел «Фармакокинетика»).
Фармакокинетика
После внутривенного введения топотекана в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 путем 30-минутной инфузии один раз в сутки в течение пяти дней препарат продемонстрировал высокий показатель плазменного клиренса в 62 л/час (SD [Стандартное отклонение] 22), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также продемонстрировал высокий объем распределения, который составил приблизительно 132 л (SD 57), и сравнительно короткий период полувыведения в 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров не выявило изменений фармакокинетики на протяжении 5 дней применения. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась практически пропорционально увеличению дозы. При приеме последующих доз топотекана его накопление несущественное или отсутствует; данные, свидетельствующие об изменении ФК (фармакокинетики) топотекана после многократного применения, отсутствуют. В ходе доклинических исследований было установлено, что связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой достаточно равномерное.
Выведение топотекана у человека исследовано не полностью. Основным путем клиренса топотекана является гидролиз лактонового кольца с образованием карбоксилата с открытым кольцом.
На метаболизм приходится менее 10% выведения топотекана. В моче, плазме и кале обнаруживается N-десметил метаболит, который в культуре клеток в сравнении с топотеканом обладает такой же или меньшей активностью. Среднее соотношение показателей AUC метаболита и исходного соединения как для общего топотекана, так и для лактонной формы топотекана составило менее 10%. О-глюкурониды топотекана и N-десметилтопотекан были обнаружены в моче.
Общее выведение соединений, родственных топотекану, после применения пяти суточных доз топотекана, составляет 71%-76% от дозы, введенной внутривенно. С мочой выводится около 51% в виде общего топотекана, и приблизительно 3% в виде N-десметилтопотекана. Со стулом выводится 18% общего топотекана и 1,7% N-десметилтопотекана. В целом доля N-десметилметаболита в структуре топотекан-производных соединений, которые определяются в моче и кале, составляет в среднем менее 7% (от 4% до 9%). Содержание О-глюкуронида топотекана и N-десметилтопотекана-О-глюкуронида в моче составило менее 2,0%.
Данные, полученные in vitro с использованием микросом печени человека, свидетельствуют об образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не подавляет человеческие ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A системы цитохрома Р450, а также не ингибирует человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин дегидрогеназу или ксантин оксидазу.
При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в день 1, топотекан в дни с 1 по 5) на 5-й день клиренс топотекана снизился по сравнению с днем 1 (19,1 л/ч/м2 в сравнении с 21,3 л/ч/м2 [n = 9]) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Период полувыведения топотекана увеличился приблизительно на 30%, но выраженных изменений объёма распределения не наблюдалось. Плазменный клиренс общего топотекана (активной и неактивной форм) у пациентов с печеночной недостаточностью был всего на 10% меньше, чем в контрольной группе пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Объём распределения незначительно уменьшился и, таким образом, период полувыведения увеличился только на 14%. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени плазменный клиренс топотекана снизился и составил 34% показателя у пациентов из контрольной группы. Средний период полувыведения увеличился с 1,9 часа до 4,9 часа.
Результаты проведенного популяционного исследования свидетельствуют о том, что такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс общего топотекана (активной и неактивной формы).
Применение в педиатрической практике
Фармакокинетические параметры топотекана при введении путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней были изучены в ходе двух исследований. В одном исследовании оценивались дозы от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 при применении у детей (в возрасте от 2 лет до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 лет до 16 лет, n = 9) и молодых людей (в возрасте от 16 лет до 21 года, n = 9) с резистентными к терапии солидными опухолями. Во втором исследовании оценивались дозы от 2,0 мг/м2 до 5,2 мг/м2 при применении у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых людей (n = 3) с лейкемией. В указанных исследованиях не было отмечено заметных различий в фармакокинетических параметрах топотекана при применении у детей, подростков и молодых людей с солидными опухолями или лейкемией; однако имеющиеся данные слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать окончательный вывод.
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено подавлением топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК, поскольку он снимает скручивающее (торсионное) напряжение, возникающее перед перемещающейся репликативной вилкой. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I за счет стабилизации ковалентного комплекса, состоящего из фермента и расщепленной на цепи ДНК, который является промежуточным звеном в каталитическом механизме. На клеточном уровне последствием подавления топоизомеразы-I топотеканом является индуцирование одноцепочечных разрывов ДНК, связанной с белком.
Рецидивирующий рак яичников
В сравнительном исследовании топотекана и паклитаксела с участием пациентов, которым ранее была проведена химиотерапия препаратами платины в связи с раком яичников (n = 112 и 114, соответственно), частота ответа (95% ДИ) составила 20,5% (13 %, 28 %) в сравнении с 14% (8%, 20%), и медиана времени до прогрессирования составила 19 недель в сравнении с 15 неделями (отношение рисков 0,7 [0,6, 1,0]) для топотекана и паклитаксела, соответственно. Медиана общей выживаемости составила 62 недели при применении топотекана в сравнении с 53 неделями при применении паклитаксела (отношение рисков 0,9 [0,6, 1,3]).
Показатель частоты ответа на терапию в целом во всей программе исследования рака яичников (n = 392, все пациенты ранее получали терапию цисплатином или цисплатином в комбинации с паклитакселом) составил 16%. Медиана времени до ответа в клинических исследованиях составила 7,6-11,6 недель. У пациентов, которые были невосприимчивы к терапии или у которых отмечался рецидив в течение 3 месяцев после проведения терапии цисплатином (n = 186), показатель частоты ответа составил 10%.
Приведенная информация должна быть проанализирована с учетом общего профиля безопасности лекарственного препарата, в частности такого важного аспекта как гематологическая токсичность (смотрите раздел «Побочное действие»).
Был проведен дополнительный ретроспективный анализ данных в отношении 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников. В общей сложности было отмечено 87 полных и частичных ответов на терапию, из которых 13 были зафиксированы в течение циклов 5 и 6, а 3 отмечались позднее. Что касается пациенток, у которых было проведено более 6 циклов терапии, 91% пациенток завершили участие в исследовании, как было запланировано, или получали терапию до прогрессирования заболевания; только у 3% пациенток терапия была прекращена в связи с нежелательными явлениями.
Рецидивирующий МРЛ (мелкоклеточный рак легкого)
В ходе исследования Фазы III (исследование 478) пероральный топотекан в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) (n = 71) сравнивался с НПТ в режиме монотерапии (n = 70) при применении у пациентов с рецидивами заболевания после терапии первой линии (медиана времени до прогрессирования заболевания [ВДП] для терапии первой линии: 84 дня в случае применения перорального топотекана в сочетании с НПТ, 90 дней в случае применения НПТ), для которых проведение внутривенной химиотерапии не было сочтено целесообразным. В группе, получавшей пероральный топотекан в сочетании с НПТ, было отмечено статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости в сравнении с группой НПТ в режиме монотерапии (р = 0,0104). Неоткорректированный показатель отношения рисков для группы перорального топотекана в сочетании с НПТ в сравнении с группой монотерапии НТП составил 0,64 (95 % ДИ: 0.45, 0.90). Медиана выживаемости для пациентов, получавших топотекан + НТП, составила 25,9 недель (95 % ДИ: 18.3, 31.6) в сравнении с 13,9 неделями (95 % ДИ: 11.1, 18.6) для пациентов, получавших НТП в режиме монотерапии (р = 0,0104).
В самоотчётах пациентов о симптомах с использованием демаскированной оценки отмечена последовательная тенденция к ослаблению симптомов при использовании схемы терапии пероральный топотекан + НТП.
Одно исследование Фазы 2 (исследование 065) и одно исследование Фазы 3 (исследование 396) были проведены с целью оценки эффективности перорального топотекана в сравнении с внутривенным топотеканом у пациентов, у которых рецидив заболевания наступил по прошествии ≥ 90 дней после завершения одного предшествующего курса химиотерапии (смотрите Таблицу 1). При применении как перорального, так и внутривенного топотекана было отмечено схожее временное ослабление симптомов у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, о чем свидетельствовали самоотчеты пациентов с использованием демаскированной шкалы оценки симптомов в каждом из упомянутых двух исследований.
Таблица 1. Обзор показателей выживаемости, частоты ответа и времени до прогрессирования заболевания у пациентов с МРЛ, получавших терапию пероральным Гикамтином или внутривенным Гикамтином
| Исследование 065 | Исследование 396 | |||
|
Пероральный топотекан |
Внутривенный топотекан |
Пероральный топотекан |
Внутривенный топотекан |
|
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
|
Медиана выживаемости (в неделях) (95 % ДИ) |
32,3 (26,3, 40,9) |
25,1 (21,1, 33,0) |
33,0 (29,1, 42,4) |
35,0 (31,0, 37,1) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||
|
Частота ответа (%) (95 % ДИ) |
23,1 (11,6, 34,5) |
14,8 (5,3, 24,3) |
18,3 (12,2, 24,4) |
21,9 (15,3, 28,5) |
|
Разница в частоте ответа (95 % ДИ) |
8,3 (-6,6, 23,1) |
-3,6 (-12,6, 5,5) |
||
|
Медиана времени до прогрессирования (в неделях) (95 % ДИ) |
14,9 (8,3, 21,3) |
13,1 (11,6, 18,3) |
11,9 (9,7, 14,1) |
14,6 (13,3, 18,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||
ДИ = доверительный интервал
В другом рандомизированном исследовании фазы III, в котором внутривенное введение топотекана сравнивалось с применением цикпофосфамида, адриамицина (доксорубицина) и винкристина (CAV) у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, общий показатель частоты ответа на терапию составил 24,3% для топотекана в сравнении с 18,3% для группы CAV. Медианные значения времени до прогрессирования были схожими в обеих группах (13,3 недель и 12,3 недель, соответственно). Медианы выживаемости в двух группах равнялись 25,0 неделям и 24,7 неделям, соответственно. Отношение рисков для показателя выживаемости при применении топотекана внутривенно в сравнении с применением CAV составило 1,04 (95% ДИ 0,78-1,40).
Частота ответа для топотекана в комбинированной программе исследования мелкоклеточного рака лёгкого (n = 480) для пациентов с рецидивирующим заболеванием, восприимчивым к терапии первой линии, составила 20,2%. Медиана выживаемости составила 30,3 недели (95 % ДИ: 27,6, 33,4).
В популяции пациентов с резистентным МРЛ (без ответа на терапию первой линии) частота ответа для топотекана составила 4,0%.
Рак шейки матки
В рандомизированном сравнительном исследовании Фазы III, которое было проведено онкогинекологической группой (GOG 0179), схема терапии топотекан в комбинации с цисплатином (n = 147) сравнивалась с применением цисплатина в режиме монотерапии (n = 146) в контексте терапии гистологически подтвержденного персистирующего рецидивирующего рака шейки матки или рака шейки матки стадии IVB в тех случаях, когда радикальное лечение хирургическим путем и / или с применением облучения не было сочтено целесообразным. Применение топотекана совместно с цисплатином обладало статистически значимым преимуществом по показателю общей выживаемости в сравнении с монотерапией цисплатином после корректировки для промежуточного анализа (р = 0,033).
Таблица 2. Результаты исследования (исследование GOG-0179)
| Популяция ПТ | ||
| Цисплатин 50 мг/м2/сутки один раз в сутки в течение 21 дня | Цисплатин 50 мг/м2/сутки + Топотекан 0,75 мг/м2/сутки × 3 раза в сутки в течение 21 дня | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 146) | (n = 147) |
| Медиана (95 % ДИ) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| Значение р | 0,033 | |
| Пациенты, которым не проводилась предварительная химиорадиотерапия препаратом Цисплатин | ||
| Цисплатин | Топотекан / Цисплатин | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 46) | (n = 44) |
| Медиана (95 % ДИ) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7(11,9, 17,7) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| Пациенты, которым проводилась предварительная химиорадиотерапия препаратом Цисплатин | ||
| Цисплатин | Топотекан / Цисплатин | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 72) | (n = 69) |
| Медиана (95 % ДИ) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,85 (0,59, 1,21) | |
У пациентов (n = 39), у которых рецидив наступил в течение 180 дней после проведения химиорадиотерапии препаратом цисплатин медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 4,6 месяцев (95 % ДИ: 2,6, 6,1) в сравнении с 4,5 месяцами (95 % ДИ: 2,9, 9,6) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 1,15 (0,59, 2,23). У пациентов (n = 102) , у которых рецидив наступил по прошествии 180 дней, медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 9,9 месяцев (95 % ДИ: 7, 12,6) в сравнении с 6,3 месяцами (95 % ДИ: 4,9, 9,5) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 0,75 (0,49, 1,16).
Применение в педиатрической практике
Проводилось исследование топотекана в педиатрической популяции; однако доступны лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности препарата.
В открытом исследовании с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: от первого года жизни до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан применялся в начальной дозе 2,0 мг/м2 путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней, курс повторялся каждые 3 недели в течение периода времени до одного года в зависимости от ответа на терапию. Опухоли были следующих типов: саркома Юинга / примитивная нейроэктодермальная опухоль, нейробластома, остеобластома и рабдомиосаркома. Противоопухолевое действие было продемонстрировано главным образом у пациентов с нейробластомой. Токсичность топотекана у пациентов педиатрической популяции с рецидивирующими и резистентными к терапии солидными опухолями была аналогична токсичности, отмечавшейся у взрослых пациентов. В данном исследовании сорок шесть (43 %) пациентов получали Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 192 (42,1 %) курсов; шестидесяти пяти (60%) пациентам проводилось переливание эритроцитарной массы и пятидесяти (46 %) пациентам проводилось переливание тромбоцитарной массы в течение 139 и 159 курсов (30,5 % и 34,9 %), соответственно. С учетом дозолимитирующей токсичности миелосупрессии было установлено, что максимально переносимая доза (МПД) составляет 2,0 мг/м2/сутки с Г-КСФ и 1,4 мг/м2/сутки без Г-КСФ, таковы результаты фармакокинетического исследования с участием пациентов педиатрической популяции с резистентными к терапии солидными опухолями (смотрите раздел «Фармакокинетика»).
Фармакокинетика
После внутривенного введения топотекана в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 путем 30-минутной инфузии один раз в сутки в течение пяти дней препарат продемонстрировал высокий показатель плазменного клиренса в 62 л/час (SD [Стандартное отклонение] 22), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также продемонстрировал высокий объем распределения, который составил приблизительно 132 л (SD 57), и сравнительно короткий период полувыведения в 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров не выявило изменений фармакокинетики на протяжении 5 дней применения. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась практически пропорционально увеличению дозы. При приеме последующих доз топотекана его накопление несущественное или отсутствует; данные, свидетельствующие об изменении ФК (фармакокинетики) топотекана после многократного применения, отсутствуют. В ходе доклинических исследований было установлено, что связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой достаточно равномерное.
Выведение топотекана у человека исследовано не полностью. Основным путем клиренса топотекана является гидролиз лактонового кольца с образованием карбоксилата с открытым кольцом.
На метаболизм приходится менее 10% выведения топотекана. В моче, плазме и кале обнаруживается N-десметил метаболит, который в культуре клеток в сравнении с топотеканом обладает такой же или меньшей активностью. Среднее соотношение показателей AUC метаболита и исходного соединения как для общего топотекана, так и для лактонной формы топотекана составило менее 10%. О-глюкурониды топотекана и N-десметилтопотекан были обнаружены в моче.
Общее выведение соединений, родственных топотекану, после применения пяти суточных доз топотекана, составляет 71%-76% от дозы, введенной внутривенно. С мочой выводится около 51% в виде общего топотекана, и приблизительно 3% в виде N-десметилтопотекана. Со стулом выводится 18% общего топотекана и 1,7% N-десметилтопотекана. В целом доля N-десметилметаболита в структуре топотекан-производных соединений, которые определяются в моче и кале, составляет в среднем менее 7% (от 4% до 9%). Содержание О-глюкуронида топотекана и N-десметилтопотекана-О-глюкуронида в моче составило менее 2,0%.
Данные, полученные in vitro с использованием микросом печени человека, свидетельствуют об образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не подавляет человеческие ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A системы цитохрома Р450, а также не ингибирует человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин дегидрогеназу или ксантин оксидазу.
При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в день 1, топотекан в дни с 1 по 5) на 5-й день клиренс топотекана снизился по сравнению с днем 1 (19,1 л/ч/м2 в сравнении с 21,3 л/ч/м2 [n = 9]) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Период полувыведения топотекана увеличился приблизительно на 30%, но выраженных изменений объёма распределения не наблюдалось. Плазменный клиренс общего топотекана (активной и неактивной форм) у пациентов с печеночной недостаточностью был всего на 10% меньше, чем в контрольной группе пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Объём распределения незначительно уменьшился и, таким образом, период полувыведения увеличился только на 14%. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени плазменный клиренс топотекана снизился и составил 34% показателя у пациентов из контрольной группы. Средний период полувыведения увеличился с 1,9 часа до 4,9 часа.
Результаты проведенного популяционного исследования свидетельствуют о том, что такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс общего топотекана (активной и неактивной формы).
Применение в педиатрической практике
Фармакокинетические параметры топотекана при введении путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней были изучены в ходе двух исследований. В одном исследовании оценивались дозы от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 при применении у детей (в возрасте от 2 лет до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 лет до 16 лет, n = 9) и молодых людей (в возрасте от 16 лет до 21 года, n = 9) с резистентными к терапии солидными опухолями. Во втором исследовании оценивались дозы от 2,0 мг/м2 до 5,2 мг/м2 при применении у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых людей (n = 3) с лейкемией. В указанных исследованиях не было отмечено заметных различий в фармакокинетических параметрах топотекана при применении у детей, подростков и молодых людей с солидными опухолями или лейкемией; однако имеющиеся данные слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать окончательный вывод.
Показания к применению
Топотекан в режиме монотерапии применяется:
• для лечения метастатического рака яичников после неудачи терапии первой линии и последующей терапии;
• для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого (РМРЛ), когда повторное применение режима терапии первой линии не признано целесообразным (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Топотекан в комбинации с цисплатином показан для лечения рака шейки матки, рецидивирующего после проведения лучевой терапии, а также для лечения заболевания в стадии IV-B. При лечении пациенток, ранее получавших цисплатин, требуется подтвержденный период отсутствия лечения, для обоснования применения комбинации с топотеканом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
• для лечения метастатического рака яичников после неудачи терапии первой линии и последующей терапии;
• для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого (РМРЛ), когда повторное применение режима терапии первой линии не признано целесообразным (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Топотекан в комбинации с цисплатином показан для лечения рака шейки матки, рецидивирующего после проведения лучевой терапии, а также для лечения заболевания в стадии IV-B. При лечении пациенток, ранее получавших цисплатин, требуется подтвержденный период отсутствия лечения, для обоснования применения комбинации с топотеканом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Цены в аптеках Минск
Гикамтин, лиофилизат, 4 мг ×5
для приготовления раствора для инфузий, Новартис Фарма, Швейцария • По рецепту
Нет в продаже