Состав
1 флакон содержит:
Действующее вещество – топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан, 4 мг.
Вспомогательные вещества – кислота винная (Е334), маннитол (Е421), натрия гидроксид или кислота хлористоводородная (Е507).
Действующее вещество – топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан, 4 мг.
Вспомогательные вещества – кислота винная (Е334), маннитол (Е421), натрия гидроксид или кислота хлористоводородная (Е507).
Описание
Пористая масса от светло-желтого до зеленоватого цвета.
Внешний вид восстановленного раствора
Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.
Внешний вид восстановленного раствора
Прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено подавлением топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК, поскольку он снимает скручивающее (торсионное) напряжение, возникающее перед перемещающейся репликативной вилкой. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I за счет стабилизации ковалентного комплекса, состоящего из фермента и расщепленной на цепи ДНК, который является промежуточным звеном в каталитическом механизме. На клеточном уровне последствием подавления топоизомеразы-I топотеканом является индуцирование одноцепочечных разрывов ДНК, связанной с белком.
Рецидивирующий рак яичников
В сравнительном исследовании топотекана и паклитаксела с участием пациентов, которым ранее была проведена химиотерапия препаратами платины в связи с раком яичников (n = 112 и 114, соответственно), частота ответа (95% ДИ) составила 20,5% (13 %, 28 %) в сравнении с 14% (8%, 20%), и медиана времени до прогрессирования составила 19 недель в сравнении с 15 неделями (отношение рисков 0,7 [0,6, 1,0]) для топотекана и паклитаксела, соответственно. Медиана общей выживаемости составила 62 недели при применении топотекана в сравнении с 53 неделями при применении паклитаксела (отношение рисков 0,9 [0,6, 1,3]).
Показатель частоты ответа на терапию в целом во всей программе исследования рака яичников (n = 392, все пациенты ранее получали терапию цисплатином или цисплатином в комбинации с паклитакселом) составил 16%. Медиана времени до ответа в клинических исследованиях составила 7,6-11,6 недель. У пациентов, которые были невосприимчивы к терапии или у которых отмечался рецидив в течение 3 месяцев после проведения терапии цисплатином (n = 186), показатель частоты ответа составил 10%.
Приведенная информация должна быть проанализирована с учетом общего профиля безопасности лекарственного препарата, в частности такого важного аспекта как гематологическая токсичность (смотрите раздел «Побочное действие»).
Был проведен дополнительный ретроспективный анализ данных в отношении 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников. В общей сложности было отмечено 87 полных и частичных ответов на терапию, из которых 13 были зафиксированы в течение циклов 5 и 6, а 3 отмечались позднее. Что касается пациенток, у которых было проведено более 6 циклов терапии, 91% пациенток завершили участие в исследовании, как было запланировано, или получали терапию до прогрессирования заболевания; только у 3% пациенток терапия была прекращена в связи с нежелательными явлениями.
Рецидивирующий МРЛ (мелкоклеточный рак легкого)
В ходе исследования Фазы III (исследование 478) пероральный топотекан в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) (n = 71) сравнивался с НПТ в режиме монотерапии (n = 70) при применении у пациентов с рецидивами заболевания после терапии первой линии (медиана времени до прогрессирования заболевания [ВДП] для терапии первой линии: 84 дня в случае применения перорального топотекана в сочетании с НПТ, 90 дней в случае применения НПТ), для которых проведение внутривенной химиотерапии не было сочтено целесообразным. В группе, получавшей пероральный топотекан в сочетании с НПТ, было отмечено статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости в сравнении с группой НПТ в режиме монотерапии (р = 0,0104). Неоткорректированный показатель отношения рисков для группы перорального топотекана в сочетании с НПТ в сравнении с группой монотерапии НТП составил 0,64 (95 % ДИ: 0.45, 0.90). Медиана выживаемости для пациентов, получавших топотекан + НТП, составила 25,9 недель (95 % ДИ: 18.3, 31.6) в сравнении с 13,9 неделями (95 % ДИ: 11.1, 18.6) для пациентов, получавших НТП в режиме монотерапии (р = 0,0104).
В самоотчётах пациентов о симптомах с использованием демаскированной оценки отмечена последовательная тенденция к ослаблению симптомов при использовании схемы терапии пероральный топотекан + НТП.
Одно исследование Фазы 2 (исследование 065) и одно исследование Фазы 3 (исследование 396) были проведены с целью оценки эффективности перорального топотекана в сравнении с внутривенным топотеканом у пациентов, у которых рецидив заболевания наступил по прошествии ≥ 90 дней после завершения одного предшествующего курса химиотерапии (смотрите Таблицу 1). При применении как перорального, так и внутривенного топотекана было отмечено схожее временное ослабление симптомов у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, о чем свидетельствовали самоотчеты пациентов с использованием демаскированной шкалы оценки симптомов в каждом из упомянутых двух исследований.
Таблица 1. Обзор показателей выживаемости, частоты ответа и времени до прогрессирования заболевания у пациентов с МРЛ, получавших терапию пероральным Гикамтином или внутривенным Гикамтином
N = общее число пациентов, получавших терапию
ДИ = доверительный интервал
В другом рандомизированном исследовании фазы III, в котором внутривенное введение топотекана сравнивалось с применением цикпофосфамида, адриамицина (доксорубицина) и винкристина (CAV) у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, общий показатель частоты ответа на терапию составил 24,3% для топотекана в сравнении с 18,3% для группы CAV. Медианные значения времени до прогрессирования были схожими в обеих группах (13,3 недель и 12,3 недель, соответственно). Медианы выживаемости в двух группах равнялись 25,0 неделям и 24,7 неделям, соответственно. Отношение рисков для показателя выживаемости при применении топотекана внутривенно в сравнении с применением CAV составило 1,04 (95% ДИ 0,78-1,40).
Частота ответа для топотекана в комбинированной программе исследования мелкоклеточного рака лёгкого (n = 480) для пациентов с рецидивирующим заболеванием, восприимчивым к терапии первой линии, составила 20,2%. Медиана выживаемости составила 30,3 недели (95 % ДИ: 27,6, 33,4).
В популяции пациентов с резистентным МРЛ (без ответа на терапию первой линии) частота ответа для топотекана составила 4,0%.
Рак шейки матки
В рандомизированном сравнительном исследовании Фазы III, которое было проведено онкогинекологической группой (GOG 0179), схема терапии топотекан в комбинации с цисплатином (n = 147) сравнивалась с применением цисплатина в режиме монотерапии (n = 146) в контексте терапии гистологически подтвержденного персистирующего рецидивирующего рака шейки матки или рака шейки матки стадии IVB в тех случаях, когда радикальное лечение хирургическим путем и / или с применением облучения не было сочтено целесообразным. Применение топотекана совместно с цисплатином обладало статистически значимым преимуществом по показателю общей выживаемости в сравнении с монотерапией цисплатином после корректировки для промежуточного анализа (р = 0,033).
Таблица 2. Результаты исследования (исследование GOG-0179)
ITT = выборка «все пациенты, начавшие получать лечение»
У пациентов (n = 39), у которых рецидив наступил в течение 180 дней после проведения химиорадиотерапии препаратом цисплатин медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 4,6 месяцев (95 % ДИ: 2,6, 6,1) в сравнении с 4,5 месяцами (95 % ДИ: 2,9, 9,6) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 1,15 (0,59, 2,23). У пациентов (n = 102) , у которых рецидив наступил по прошествии 180 дней, медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 9,9 месяцев (95 % ДИ: 7, 12,6) в сравнении с 6,3 месяцами (95 % ДИ: 4,9, 9,5) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 0,75 (0,49, 1,16).
Применение в педиатрической практике
Проводилось исследование топотекана в педиатрической популяции; однако доступны лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности препарата.
В открытом исследовании с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: от первого года жизни до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан применялся в начальной дозе 2,0 мг/м2 путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней, курс повторялся каждые 3 недели в течение периода времени до одного года в зависимости от ответа на терапию. Опухоли были следующих типов: саркома Юинга / примитивная нейроэктодермальная опухоль, нейробластома, остеобластома и рабдомиосаркома. Противоопухолевое действие было продемонстрировано главным образом у пациентов с нейробластомой. Токсичность топотекана у пациентов педиатрической популяции с рецидивирующими и резистентными к терапии солидными опухолями была аналогична токсичности, отмечавшейся у взрослых пациентов. В данном исследовании сорок шесть (43 %) пациентов получали Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 192 (42,1 %) курсов; шестидесяти пяти (60%) пациентам проводилось переливание эритроцитарной массы и пятидесяти (46 %) пациентам проводилось переливание тромбоцитарной массы в течение 139 и 159 курсов (30,5 % и 34,9 %), соответственно. С учетом дозолимитирующей токсичности миелосупрессии было установлено, что максимально переносимая доза (МПД) составляет 2,0 мг/м2/сутки с Г-КСФ и 1,4 мг/м2/сутки без Г-КСФ, таковы результаты фармакокинетического исследования с участием пациентов педиатрической популяции с резистентными к терапии солидными опухолями (смотрите раздел «Фармакокинетика»).
Фармакокинетика
После внутривенного введения топотекана в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 путем 30-минутной инфузии один раз в сутки в течение пяти дней препарат продемонстрировал высокий показатель плазменного клиренса в 62 л/час (SD [Стандартное отклонение] 22), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также продемонстрировал высокий объем распределения, который составил приблизительно 132 л (SD 57), и сравнительно короткий период полувыведения в 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров не выявило изменений фармакокинетики на протяжении 5 дней применения. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась практически пропорционально увеличению дозы. При приеме последующих доз топотекана его накопление несущественное или отсутствует; данные, свидетельствующие об изменении ФК (фармакокинетики) топотекана после многократного применения, отсутствуют. В ходе доклинических исследований было установлено, что связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой достаточно равномерное.
Выведение топотекана у человека исследовано не полностью. Основным путем клиренса топотекана является гидролиз лактонового кольца с образованием карбоксилата с открытым кольцом.
На метаболизм приходится менее 10% выведения топотекана. В моче, плазме и кале обнаруживается N-десметил метаболит, который в культуре клеток в сравнении с топотеканом обладает такой же или меньшей активностью. Среднее соотношение показателей AUC метаболита и исходного соединения как для общего топотекана, так и для лактонной формы топотекана составило менее 10%. О-глюкурониды топотекана и N-десметилтопотекан были обнаружены в моче.
Общее выведение соединений, родственных топотекану, после применения пяти суточных доз топотекана, составляет 71%-76% от дозы, введенной внутривенно. С мочой выводится около 51% в виде общего топотекана, и приблизительно 3% в виде N-десметилтопотекана. Со стулом выводится 18% общего топотекана и 1,7% N-десметилтопотекана. В целом доля N-десметилметаболита в структуре топотекан-производных соединений, которые определяются в моче и кале, составляет в среднем менее 7% (от 4% до 9%). Содержание О-глюкуронида топотекана и N-десметилтопотекана-О-глюкуронида в моче составило менее 2,0%.
Данные, полученные in vitro с использованием микросом печени человека, свидетельствуют об образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не подавляет человеческие ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A системы цитохрома Р450, а также не ингибирует человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин дегидрогеназу или ксантин оксидазу.
При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в день 1, топотекан в дни с 1 по 5) на 5-й день клиренс топотекана снизился по сравнению с днем 1 (19,1 л/ч/м2 в сравнении с 21,3 л/ч/м2 [n = 9]) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Период полувыведения топотекана увеличился приблизительно на 30%, но выраженных изменений объёма распределения не наблюдалось. Плазменный клиренс общего топотекана (активной и неактивной форм) у пациентов с печеночной недостаточностью был всего на 10% меньше, чем в контрольной группе пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Объём распределения незначительно уменьшился и, таким образом, период полувыведения увеличился только на 14%. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени плазменный клиренс топотекана снизился и составил 34% показателя у пациентов из контрольной группы. Средний период полувыведения увеличился с 1,9 часа до 4,9 часа.
Результаты проведенного популяционного исследования свидетельствуют о том, что такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс общего топотекана (активной и неактивной формы).
Применение в педиатрической практике
Фармакокинетические параметры топотекана при введении путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней были изучены в ходе двух исследований. В одном исследовании оценивались дозы от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 при применении у детей (в возрасте от 2 лет до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 лет до 16 лет, n = 9) и молодых людей (в возрасте от 16 лет до 21 года, n = 9) с резистентными к терапии солидными опухолями. Во втором исследовании оценивались дозы от 2,0 мг/м2 до 5,2 мг/м2 при применении у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых людей (n = 3) с лейкемией. В указанных исследованиях не было отмечено заметных различий в фармакокинетических параметрах топотекана при применении у детей, подростков и молодых людей с солидными опухолями или лейкемией; однако имеющиеся данные слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать окончательный вывод.
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено подавлением топоизомеразы-I, фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК, поскольку он снимает скручивающее (торсионное) напряжение, возникающее перед перемещающейся репликативной вилкой. Топотекан ингибирует топоизомеразу-I за счет стабилизации ковалентного комплекса, состоящего из фермента и расщепленной на цепи ДНК, который является промежуточным звеном в каталитическом механизме. На клеточном уровне последствием подавления топоизомеразы-I топотеканом является индуцирование одноцепочечных разрывов ДНК, связанной с белком.
Рецидивирующий рак яичников
В сравнительном исследовании топотекана и паклитаксела с участием пациентов, которым ранее была проведена химиотерапия препаратами платины в связи с раком яичников (n = 112 и 114, соответственно), частота ответа (95% ДИ) составила 20,5% (13 %, 28 %) в сравнении с 14% (8%, 20%), и медиана времени до прогрессирования составила 19 недель в сравнении с 15 неделями (отношение рисков 0,7 [0,6, 1,0]) для топотекана и паклитаксела, соответственно. Медиана общей выживаемости составила 62 недели при применении топотекана в сравнении с 53 неделями при применении паклитаксела (отношение рисков 0,9 [0,6, 1,3]).
Показатель частоты ответа на терапию в целом во всей программе исследования рака яичников (n = 392, все пациенты ранее получали терапию цисплатином или цисплатином в комбинации с паклитакселом) составил 16%. Медиана времени до ответа в клинических исследованиях составила 7,6-11,6 недель. У пациентов, которые были невосприимчивы к терапии или у которых отмечался рецидив в течение 3 месяцев после проведения терапии цисплатином (n = 186), показатель частоты ответа составил 10%.
Приведенная информация должна быть проанализирована с учетом общего профиля безопасности лекарственного препарата, в частности такого важного аспекта как гематологическая токсичность (смотрите раздел «Побочное действие»).
Был проведен дополнительный ретроспективный анализ данных в отношении 523 пациенток с рецидивирующим раком яичников. В общей сложности было отмечено 87 полных и частичных ответов на терапию, из которых 13 были зафиксированы в течение циклов 5 и 6, а 3 отмечались позднее. Что касается пациенток, у которых было проведено более 6 циклов терапии, 91% пациенток завершили участие в исследовании, как было запланировано, или получали терапию до прогрессирования заболевания; только у 3% пациенток терапия была прекращена в связи с нежелательными явлениями.
Рецидивирующий МРЛ (мелкоклеточный рак легкого)
В ходе исследования Фазы III (исследование 478) пероральный топотекан в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией (НПТ) (n = 71) сравнивался с НПТ в режиме монотерапии (n = 70) при применении у пациентов с рецидивами заболевания после терапии первой линии (медиана времени до прогрессирования заболевания [ВДП] для терапии первой линии: 84 дня в случае применения перорального топотекана в сочетании с НПТ, 90 дней в случае применения НПТ), для которых проведение внутривенной химиотерапии не было сочтено целесообразным. В группе, получавшей пероральный топотекан в сочетании с НПТ, было отмечено статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости в сравнении с группой НПТ в режиме монотерапии (р = 0,0104). Неоткорректированный показатель отношения рисков для группы перорального топотекана в сочетании с НПТ в сравнении с группой монотерапии НТП составил 0,64 (95 % ДИ: 0.45, 0.90). Медиана выживаемости для пациентов, получавших топотекан + НТП, составила 25,9 недель (95 % ДИ: 18.3, 31.6) в сравнении с 13,9 неделями (95 % ДИ: 11.1, 18.6) для пациентов, получавших НТП в режиме монотерапии (р = 0,0104).
В самоотчётах пациентов о симптомах с использованием демаскированной оценки отмечена последовательная тенденция к ослаблению симптомов при использовании схемы терапии пероральный топотекан + НТП.
Одно исследование Фазы 2 (исследование 065) и одно исследование Фазы 3 (исследование 396) были проведены с целью оценки эффективности перорального топотекана в сравнении с внутривенным топотеканом у пациентов, у которых рецидив заболевания наступил по прошествии ≥ 90 дней после завершения одного предшествующего курса химиотерапии (смотрите Таблицу 1). При применении как перорального, так и внутривенного топотекана было отмечено схожее временное ослабление симптомов у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, о чем свидетельствовали самоотчеты пациентов с использованием демаскированной шкалы оценки симптомов в каждом из упомянутых двух исследований.
Таблица 1. Обзор показателей выживаемости, частоты ответа и времени до прогрессирования заболевания у пациентов с МРЛ, получавших терапию пероральным Гикамтином или внутривенным Гикамтином
| Исследование 065 | Исследование 396 | |||
|
Пероральный топотекан |
Внутривенный топотекан |
Пероральный топотекан |
Внутривенный топотекан |
|
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
|
Медиана выживаемости (в неделях) (95 % ДИ) |
32,3 (26,3, 40,9) |
25,1 (21,1, 33,0) |
33,0 (29,1, 42,4) |
35,0 (31,0, 37,1) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | ||
|
Частота ответа (%) (95 % ДИ) |
23,1 (11,6, 34,5) |
14,8 (5,3, 24,3) |
18,3 (12,2, 24,4) |
21,9 (15,3, 28,5) |
|
Разница в частоте ответа (95 % ДИ) |
8,3 (-6,6, 23,1) |
-3,6 (-12,6, 5,5) |
||
|
Медиана времени до прогрессирования (в неделях) (95 % ДИ) |
14,9 (8,3, 21,3) |
13,1 (11,6, 18,3) |
11,9 (9,7, 14,1) |
14,6 (13,3, 18,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | ||
ДИ = доверительный интервал
В другом рандомизированном исследовании фазы III, в котором внутривенное введение топотекана сравнивалось с применением цикпофосфамида, адриамицина (доксорубицина) и винкристина (CAV) у пациентов с рецидивирующим поддающимся лечению МРЛ, общий показатель частоты ответа на терапию составил 24,3% для топотекана в сравнении с 18,3% для группы CAV. Медианные значения времени до прогрессирования были схожими в обеих группах (13,3 недель и 12,3 недель, соответственно). Медианы выживаемости в двух группах равнялись 25,0 неделям и 24,7 неделям, соответственно. Отношение рисков для показателя выживаемости при применении топотекана внутривенно в сравнении с применением CAV составило 1,04 (95% ДИ 0,78-1,40).
Частота ответа для топотекана в комбинированной программе исследования мелкоклеточного рака лёгкого (n = 480) для пациентов с рецидивирующим заболеванием, восприимчивым к терапии первой линии, составила 20,2%. Медиана выживаемости составила 30,3 недели (95 % ДИ: 27,6, 33,4).
В популяции пациентов с резистентным МРЛ (без ответа на терапию первой линии) частота ответа для топотекана составила 4,0%.
Рак шейки матки
В рандомизированном сравнительном исследовании Фазы III, которое было проведено онкогинекологической группой (GOG 0179), схема терапии топотекан в комбинации с цисплатином (n = 147) сравнивалась с применением цисплатина в режиме монотерапии (n = 146) в контексте терапии гистологически подтвержденного персистирующего рецидивирующего рака шейки матки или рака шейки матки стадии IVB в тех случаях, когда радикальное лечение хирургическим путем и / или с применением облучения не было сочтено целесообразным. Применение топотекана совместно с цисплатином обладало статистически значимым преимуществом по показателю общей выживаемости в сравнении с монотерапией цисплатином после корректировки для промежуточного анализа (р = 0,033).
Таблица 2. Результаты исследования (исследование GOG-0179)
| Популяция ПТ | ||
| Цисплатин 50 мг/м2/сутки один раз в сутки в течение 21 дня | Цисплатин 50 мг/м2/сутки + Топотекан 0,75 мг/м2/сутки × 3 раза в сутки в течение 21 дня | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 146) | (n = 147) |
| Медиана (95 % ДИ) | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| Значение р | 0,033 | |
| Пациенты, которым не проводилась предварительная химиорадиотерапия препаратом Цисплатин | ||
| Цисплатин | Топотекан / Цисплатин | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 46) | (n = 44) |
| Медиана (95 % ДИ) | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7(11,9, 17,7) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| Пациенты, которым проводилась предварительная химиорадиотерапия препаратом Цисплатин | ||
| Цисплатин | Топотекан / Цисплатин | |
| Выживаемость (месяцы) | (n = 72) | (n = 69) |
| Медиана (95 % ДИ) | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) | 0,85 (0,59, 1,21) | |
У пациентов (n = 39), у которых рецидив наступил в течение 180 дней после проведения химиорадиотерапии препаратом цисплатин медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 4,6 месяцев (95 % ДИ: 2,6, 6,1) в сравнении с 4,5 месяцами (95 % ДИ: 2,9, 9,6) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 1,15 (0,59, 2,23). У пациентов (n = 102) , у которых рецидив наступил по прошествии 180 дней, медиана выживаемости в группе, получавшей топотекан плюс цисплатин, составила 9,9 месяцев (95 % ДИ: 7, 12,6) в сравнении с 6,3 месяцами (95 % ДИ: 4,9, 9,5) в группе, получавшей цисплатин, отношение рисков 0,75 (0,49, 1,16).
Применение в педиатрической практике
Проводилось исследование топотекана в педиатрической популяции; однако доступны лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности препарата.
В открытом исследовании с участием детей (n = 108, возрастной диапазон: от первого года жизни до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан применялся в начальной дозе 2,0 мг/м2 путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней, курс повторялся каждые 3 недели в течение периода времени до одного года в зависимости от ответа на терапию. Опухоли были следующих типов: саркома Юинга / примитивная нейроэктодермальная опухоль, нейробластома, остеобластома и рабдомиосаркома. Противоопухолевое действие было продемонстрировано главным образом у пациентов с нейробластомой. Токсичность топотекана у пациентов педиатрической популяции с рецидивирующими и резистентными к терапии солидными опухолями была аналогична токсичности, отмечавшейся у взрослых пациентов. В данном исследовании сорок шесть (43 %) пациентов получали Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 192 (42,1 %) курсов; шестидесяти пяти (60%) пациентам проводилось переливание эритроцитарной массы и пятидесяти (46 %) пациентам проводилось переливание тромбоцитарной массы в течение 139 и 159 курсов (30,5 % и 34,9 %), соответственно. С учетом дозолимитирующей токсичности миелосупрессии было установлено, что максимально переносимая доза (МПД) составляет 2,0 мг/м2/сутки с Г-КСФ и 1,4 мг/м2/сутки без Г-КСФ, таковы результаты фармакокинетического исследования с участием пациентов педиатрической популяции с резистентными к терапии солидными опухолями (смотрите раздел «Фармакокинетика»).
Фармакокинетика
После внутривенного введения топотекана в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 путем 30-минутной инфузии один раз в сутки в течение пяти дней препарат продемонстрировал высокий показатель плазменного клиренса в 62 л/час (SD [Стандартное отклонение] 22), что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также продемонстрировал высокий объем распределения, который составил приблизительно 132 л (SD 57), и сравнительно короткий период полувыведения в 2-3 часа. Сравнение фармакокинетических параметров не выявило изменений фармакокинетики на протяжении 5 дней применения. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась практически пропорционально увеличению дозы. При приеме последующих доз топотекана его накопление несущественное или отсутствует; данные, свидетельствующие об изменении ФК (фармакокинетики) топотекана после многократного применения, отсутствуют. В ходе доклинических исследований было установлено, что связывание топотекана с белками плазмы крови низкое (35%), а распределение между клетками крови и плазмой достаточно равномерное.
Выведение топотекана у человека исследовано не полностью. Основным путем клиренса топотекана является гидролиз лактонового кольца с образованием карбоксилата с открытым кольцом.
На метаболизм приходится менее 10% выведения топотекана. В моче, плазме и кале обнаруживается N-десметил метаболит, который в культуре клеток в сравнении с топотеканом обладает такой же или меньшей активностью. Среднее соотношение показателей AUC метаболита и исходного соединения как для общего топотекана, так и для лактонной формы топотекана составило менее 10%. О-глюкурониды топотекана и N-десметилтопотекан были обнаружены в моче.
Общее выведение соединений, родственных топотекану, после применения пяти суточных доз топотекана, составляет 71%-76% от дозы, введенной внутривенно. С мочой выводится около 51% в виде общего топотекана, и приблизительно 3% в виде N-десметилтопотекана. Со стулом выводится 18% общего топотекана и 1,7% N-десметилтопотекана. В целом доля N-десметилметаболита в структуре топотекан-производных соединений, которые определяются в моче и кале, составляет в среднем менее 7% (от 4% до 9%). Содержание О-глюкуронида топотекана и N-десметилтопотекана-О-глюкуронида в моче составило менее 2,0%.
Данные, полученные in vitro с использованием микросом печени человека, свидетельствуют об образовании незначительных количеств N-деметилированного топотекана. In vitro топотекан не подавляет человеческие ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A системы цитохрома Р450, а также не ингибирует человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин дегидрогеназу или ксантин оксидазу.
При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в день 1, топотекан в дни с 1 по 5) на 5-й день клиренс топотекана снизился по сравнению с днем 1 (19,1 л/ч/м2 в сравнении с 21,3 л/ч/м2 [n = 9]) (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов с печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Период полувыведения топотекана увеличился приблизительно на 30%, но выраженных изменений объёма распределения не наблюдалось. Плазменный клиренс общего топотекана (активной и неактивной форм) у пациентов с печеночной недостаточностью был всего на 10% меньше, чем в контрольной группе пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) плазменный клиренс снизился приблизительно до 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Объём распределения незначительно уменьшился и, таким образом, период полувыведения увеличился только на 14%. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени плазменный клиренс топотекана снизился и составил 34% показателя у пациентов из контрольной группы. Средний период полувыведения увеличился с 1,9 часа до 4,9 часа.
Результаты проведенного популяционного исследования свидетельствуют о том, что такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита, не оказывали значительного влияния на клиренс общего топотекана (активной и неактивной формы).
Применение в педиатрической практике
Фармакокинетические параметры топотекана при введении путем 30-минутной инфузии в течение 5 дней были изучены в ходе двух исследований. В одном исследовании оценивались дозы от 1,4 мг/м2 до 2,4 мг/м2 при применении у детей (в возрасте от 2 лет до 12 лет, n = 18), подростков (в возрасте от 12 лет до 16 лет, n = 9) и молодых людей (в возрасте от 16 лет до 21 года, n = 9) с резистентными к терапии солидными опухолями. Во втором исследовании оценивались дозы от 2,0 мг/м2 до 5,2 мг/м2 при применении у детей (n = 8), подростков (n = 3) и молодых людей (n = 3) с лейкемией. В указанных исследованиях не было отмечено заметных различий в фармакокинетических параметрах топотекана при применении у детей, подростков и молодых людей с солидными опухолями или лейкемией; однако имеющиеся данные слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать окончательный вывод.
Показания к применению
Топотекан в режиме монотерапии применяется:
• для лечения метастатического рака яичников после неудачи терапии первой линии и последующей терапии;
• для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого (РМРЛ), когда повторное применение режима терапии первой линии не признано целесообразным (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Топотекан в комбинации с цисплатином показан для лечения рака шейки матки, рецидивирующего после проведения лучевой терапии, а также для лечения заболевания в стадии IV-B. При лечении пациенток, ранее получавших цисплатин, требуется подтвержденный период отсутствия лечения, для обоснования применения комбинации с топотеканом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
• для лечения метастатического рака яичников после неудачи терапии первой линии и последующей терапии;
• для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого (РМРЛ), когда повторное применение режима терапии первой линии не признано целесообразным (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Топотекан в комбинации с цисплатином показан для лечения рака шейки матки, рецидивирующего после проведения лучевой терапии, а также для лечения заболевания в стадии IV-B. При лечении пациенток, ранее получавших цисплатин, требуется подтвержденный период отсутствия лечения, для обоснования применения комбинации с топотеканом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Препарат Гикамтин противопоказан к применению в следующих случаях:
• тяжелые реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• период грудного вскармливания (смотрите раздел «Применение при беременности и лактации»);
• отмечавшееся до начала проведения первого курса терапии выраженное угнетение функции костного мозга, о чем свидетельствует исходное количество нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л).
• тяжелые реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ;
• период грудного вскармливания (смотрите раздел «Применение при беременности и лактации»);
• отмечавшееся до начала проведения первого курса терапии выраженное угнетение функции костного мозга, о чем свидетельствует исходное количество нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л).
Применение при беременности и лактации
Предупреждение беременности
Как и при применении других цитотоксических лекарственных препаратов, при проведении терапии топотеканом обоим половым партнерам рекомендуется применять эффективные средства контрацепции.
Женщины, способные к деторождению
В ходе доклинических исследований топотекана были получены данные, свидетельствующие об эмбрио- и фетолетальном действии препарата, а также о врожденных пороках развития, связанных с его применением. Топотекан, как и другие цитотоксические лекарственные препараты, может оказывать токсичное воздействие на эмбрион, поэтому при проведении терапии топотеканом женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться надлежащими средствами предупреждения беременности.
Беременность
При применении топотекана во время беременности или в случае, если беременность наступила при проведении терапии топотеканом, пациентка должна быть поставлена в известность о потенциальном вреде для плода.
Грудное вскармливание
Топотекан противопоказан к применению в период грудного вскармливания (смотрите раздел «Противопоказания»). Хотя неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах влияние препарата на фертильность самцов и самок не было выявлено. Однако, как и другие цитотоксические лекарственные препараты, топотекан обладает генотоксическим действием, поэтому влияние на фертильность, в том числе мужскую, исключать нельзя.
Как и при применении других цитотоксических лекарственных препаратов, при проведении терапии топотеканом обоим половым партнерам рекомендуется применять эффективные средства контрацепции.
Женщины, способные к деторождению
В ходе доклинических исследований топотекана были получены данные, свидетельствующие об эмбрио- и фетолетальном действии препарата, а также о врожденных пороках развития, связанных с его применением. Топотекан, как и другие цитотоксические лекарственные препараты, может оказывать токсичное воздействие на эмбрион, поэтому при проведении терапии топотеканом женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться надлежащими средствами предупреждения беременности.
Беременность
При применении топотекана во время беременности или в случае, если беременность наступила при проведении терапии топотеканом, пациентка должна быть поставлена в известность о потенциальном вреде для плода.
Грудное вскармливание
Топотекан противопоказан к применению в период грудного вскармливания (смотрите раздел «Противопоказания»). Хотя неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, перед началом терапии грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах влияние препарата на фертильность самцов и самок не было выявлено. Однако, как и другие цитотоксические лекарственные препараты, топотекан обладает генотоксическим действием, поэтому влияние на фертильность, в том числе мужскую, исключать нельзя.
Способ применения и дозы
Способ применения
Терапию топотеканом следует проводить исключительно в условиях отделений, специализирующихся на применении цитотоксических средств химиотерапии; препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии (смотрите раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»).
Перед применением топотекана следует приготовить и развести раствор препарата (смотрите раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»).
Дозирование
При применении в комбинации с цисплатином необходимо изучить инструкцию по применению цисплатина.
Перед началом проведения первого курса терапии топотеканом у пациентов должны иметь место следующие исходные показатели: количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Рак яичников и мелкоклеточный рак легкого
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана – 1,5 мг/м2 площади поверхности тела / сутки при введении путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут ежедневно в течение пяти дней подряд с трехнедельным перерывом между датами начала курсов. При хорошей переносимости лечение можно продолжать до прогрессирования заболевания (смотрите разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).
Последующие дозы
Топотекан не следует применять повторно в случае отсутствия следующих условий: количество нейтрофилов ≥1 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Стандартная онкологическая практика, используемая для лечения нейтропении, предусматривает либо применение топотекана в комбинации с другими лекарственными препаратами (например, с Г-КСФ1 ), либо снижение дозы для поддержания количества нейтрофилов.
В перечисленных далее случаях доза препарата должна быть снижена на 0,25 мг/м2/сутки до 1,25 мг/м2/сутки (либо в последствии, при необходимости, до 1,0 мг/м2/сутки): пациенты с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л), сохраняющейся в течение 7 или более дней; пациенты с тяжелой нейтропенией, сопровождаемой лихорадочным состоянием или инфекцией; пациенты, начало проведения терапии у которых было отложено в связи с нейтропенией.
Дозы препарата должны быть уменьшены в такой же степени при снижении уровня тромбоцитов ниже показателя 25 × 109/л. В ходе клинических исследований применение топотекана прекращалось в случае снижения дозы препарата до 1,0 мг/м2, при этом для лечения побочных эффектов требовалось дальнейшее снижение дозы.
1 Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана – 0,75 мг/м2/сутки при введении путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. Цисплатин в дозе 50 мг/м2 вводится путем внутривенной инфузии в 1-й день после введения топотекана. Данный режим повторяется каждые 3 недели (21 день) в течение шести курсов или до прогрессирования заболевания.
Последующие дозы
Топотекан не следует применять повторно в случае отсутствия следующих условий: количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Стандартная онкологическая практика, используемая для лечения нейтропении предусматривает либо применение топотекана в комбинации с другими лекарственными препаратами (например, с Г-КСФ), либо снижение дозы для поддержания количества нейтрофилов.
В перечисленных далее случаях доза препарата при проведении последующих курсов должна быть снижена на 20% до 0,60 мг/м2/сутки (либо в последствии, при необходимости, до 0,45 мг/м2/сутки): пациенты с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л), сохраняющейся в течение семи или более дней; пациенты с тяжелой нейтропенией, сопровождаемой лихорадочным состоянием или инфекцией; пациенты, начало проведения терапии у которых было отложено в связи с нейтропенией.
Дозы препарата должны быть уменьшены в такой же степени при снижении уровня тромбоцитов ниже 25 × 109/л.
Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью
Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легкого)
Недостаточность имеющихся данных не позволяет выработать рекомендации по применению препарата у больных с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о необходимости снижения дозы у больных с умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуемая доза топотекана в режиме монотерапии у больных с раком яичников или мелкоклеточным раком легкого с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин – 0,75 мг/м2/сутки в течение пяти дней подряд.
Комбинированная терапия (рак шейки матки)
В ходе клинических исследований с участием больных с раком шейки матки терапия комбинацией топотекана с цисплатином инициировалась только при уровне креатинина в сыворотке ≤1,5 мг/дл. Если при проведении комбинированной терапии топотеканом / цисплатином уровень креатинина в сыворотке превышает показатель 1,5 мг/дл, для принятия решения о снижении дозы цисплатина / продолжении терапии следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата.
Данные о продолжении монотерапии топотеканом в случае отмены цисплатина у больных с раком шейки матки ограничены.
Популяция пациентов детского возраста
Опыт применения препарата Гикамтин в педиатрической популяции недостаточен для выработки рекомендаций по применению препарата у пациентов детского возраста (смотрите разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Терапию топотеканом следует проводить исключительно в условиях отделений, специализирующихся на применении цитотоксических средств химиотерапии; препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии (смотрите раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»).
Перед применением топотекана следует приготовить и развести раствор препарата (смотрите раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»).
Дозирование
При применении в комбинации с цисплатином необходимо изучить инструкцию по применению цисплатина.
Перед началом проведения первого курса терапии топотеканом у пациентов должны иметь место следующие исходные показатели: количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Рак яичников и мелкоклеточный рак легкого
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана – 1,5 мг/м2 площади поверхности тела / сутки при введении путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут ежедневно в течение пяти дней подряд с трехнедельным перерывом между датами начала курсов. При хорошей переносимости лечение можно продолжать до прогрессирования заболевания (смотрите разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).
Последующие дозы
Топотекан не следует применять повторно в случае отсутствия следующих условий: количество нейтрофилов ≥1 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Стандартная онкологическая практика, используемая для лечения нейтропении, предусматривает либо применение топотекана в комбинации с другими лекарственными препаратами (например, с Г-КСФ1 ), либо снижение дозы для поддержания количества нейтрофилов.
В перечисленных далее случаях доза препарата должна быть снижена на 0,25 мг/м2/сутки до 1,25 мг/м2/сутки (либо в последствии, при необходимости, до 1,0 мг/м2/сутки): пациенты с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л), сохраняющейся в течение 7 или более дней; пациенты с тяжелой нейтропенией, сопровождаемой лихорадочным состоянием или инфекцией; пациенты, начало проведения терапии у которых было отложено в связи с нейтропенией.
Дозы препарата должны быть уменьшены в такой же степени при снижении уровня тромбоцитов ниже показателя 25 × 109/л. В ходе клинических исследований применение топотекана прекращалось в случае снижения дозы препарата до 1,0 мг/м2, при этом для лечения побочных эффектов требовалось дальнейшее снижение дозы.
1 Г-КСФ = гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Рак шейки матки
Начальная доза
Рекомендуемая доза топотекана – 0,75 мг/м2/сутки при введении путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут ежедневно в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. Цисплатин в дозе 50 мг/м2 вводится путем внутривенной инфузии в 1-й день после введения топотекана. Данный режим повторяется каждые 3 недели (21 день) в течение шести курсов или до прогрессирования заболевания.
Последующие дозы
Топотекан не следует применять повторно в случае отсутствия следующих условий: количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, уровень тромбоцитов ≥100 × 109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл (после переливания крови, если это необходимо).
Стандартная онкологическая практика, используемая для лечения нейтропении предусматривает либо применение топотекана в комбинации с другими лекарственными препаратами (например, с Г-КСФ), либо снижение дозы для поддержания количества нейтрофилов.
В перечисленных далее случаях доза препарата при проведении последующих курсов должна быть снижена на 20% до 0,60 мг/м2/сутки (либо в последствии, при необходимости, до 0,45 мг/м2/сутки): пациенты с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л), сохраняющейся в течение семи или более дней; пациенты с тяжелой нейтропенией, сопровождаемой лихорадочным состоянием или инфекцией; пациенты, начало проведения терапии у которых было отложено в связи с нейтропенией.
Дозы препарата должны быть уменьшены в такой же степени при снижении уровня тромбоцитов ниже 25 × 109/л.
Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью
Монотерапия (рак яичников и мелкоклеточный рак легкого)
Недостаточность имеющихся данных не позволяет выработать рекомендации по применению препарата у больных с клиренсом креатинина <20 мл/мин. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о необходимости снижения дозы у больных с умеренной почечной недостаточностью. Рекомендуемая доза топотекана в режиме монотерапии у больных с раком яичников или мелкоклеточным раком легкого с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин – 0,75 мг/м2/сутки в течение пяти дней подряд.
Комбинированная терапия (рак шейки матки)
В ходе клинических исследований с участием больных с раком шейки матки терапия комбинацией топотекана с цисплатином инициировалась только при уровне креатинина в сыворотке ≤1,5 мг/дл. Если при проведении комбинированной терапии топотеканом / цисплатином уровень креатинина в сыворотке превышает показатель 1,5 мг/дл, для принятия решения о снижении дозы цисплатина / продолжении терапии следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата.
Данные о продолжении монотерапии топотеканом в случае отмены цисплатина у больных с раком шейки матки ограничены.
Популяция пациентов детского возраста
Опыт применения препарата Гикамтин в педиатрической популяции недостаточен для выработки рекомендаций по применению препарата у пациентов детского возраста (смотрите разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).
Побочное действие
В исследованиях выбора оптимального режима дозирования с участием 523 больных с рецидивирующим раком яичников и 631 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого была установлена дозолимитирующая гематологическая токсичность монотерапии топотеканом. Токсичность была прогнозируемой и обратимой. Признаки кумулятивной гематологической или негематологической токсичности выявлены не были.
Профиль нежелательных явлений при применении топотекана в комбинации с цисплатином в клинических исследованиях у больных с раком шейки матки согласуется с профилем нежелательных явлений, характерным для монотерапии топотеканом. Общая гематологическая токсичность у пациентов, получающих топотекан в комбинации с цисплатином, ниже, чем при применении топотекана в режиме монотерапии, но выше, чем при применении одного цисплатина.
При применении топотекана в комбинации с цисплатином отмечались дополнительные нежелательные явления, однако данные нежелательные явления наблюдались также и при применении цисплатина в режиме монотерапии, поэтому их развитие, вероятно, не связано с топотеканом. Полный список нежелательных явлений, связанных с применением цисплатина, содержится в инструкции по медицинскому применению цисплатина.
Сводные данные в отношении безопасности топотекана, применяемого в режиме монотерапии, представлены далее.
Неблагоприятные реакции сгруппированы по системно-органным классам и по абсолютной частоте (все отмечавшиеся явления). В зависимости от частоты возникновения нежелательные явления делятся на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи неопределенной частоты (оценка частоты возникновения, исходя из имеющихся данных, не представляется возможной).
В каждой частотной категории побочные эффекты расположены в порядке убывания степени серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (смотрите «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Часто: панцитопения
Частота неизвестна: тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: интерстициальное заболевание легких (отмечено несколько случаев с летальным исходом)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота и диарея (все могут быть тяжелой степени), запор, боль в области живота1, мукозит
1 О случаях нейтропенического колита, в том числе нейтропенического колита с летальным исходом, сообщалось как об осложнении нейтропении, вызванной применением топотекана (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны кожных и подкожных тканей
Очень часто: алопеция
Часто: зуд
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия (может быть тяжелой степени)
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекция
Часто: сепсис2
2 Сообщалось о случаях с летальным исходом в связи с сепсисом у пациентов, получавших топотекан (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто: пирексия, астения, утомляемость
Часто: дискомфорт
Очень редко: экстравазация3
3 Случаи экстравазации отмечались крайне редко. Реакции по интенсивности были слабыми и, как правило, не требовали особого лечения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции повышенной чувствительности, включая высыпания
Редко: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: гипербилирубинемия
Указанные выше нежелательные явления могут возникать чаще у пациентов с низким индексом общего состояния (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Показатели частоты гематологических и негематологических нежелательных явлений, представленных далее, получены на основании описаний случаев нежелательных явлений, признанных связанными / возможно связанными с проведением терапии топотеканом.
Гематологические нежелательные явления
Нейтропения: нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л) при проведении первого курса наблюдалась у 55% пациентов в том числе с продолжительностью ≥7 дней у 20% пациентов, в целом у 77% пациентов (39% курсов). Лихорадка / инфекция в связи с нейтропенией тяжелой степени имела место у 16% пациентов при проведении первого курса, а в целом у 23% пациентов (6% курсов). Медиана времени до развития тяжелой нейтропении составило девять дней, а медиана длительности – семь дней. Случаи тяжелой нейтропении продолжались более семи дней в 11% курсов. Среди всех пациентов, получавших терапию в ходе клинических исследований (включая пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов без тяжелой нейтропении), у 11% (4% курсов) возникло лихорадочное состояние, у 26% (9% курсов) развилась инфекция. Кроме того, у 5% пациентов, получавших терапию (1% курсов), развился сепсис (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Тромбоцитопения: тяжелая тромбоцитопения (уровень тромбоцитов <25 × 109/л) имела место у 25% пациентов (8% курсов), умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов 25,0-50,0 × 109/л) – у 25% пациентов (15% курсов). Медиана времени до развития тяжелой тромбоцитопении составила 15 дней, медиана длительности – пять дней. Случаи переливания тромбоцитов имели место в 4% курсов. Сообщения о существенных последствиях, связанных с тромбоцитопенией, в том числе о летальных исходах в связи с опухолевыми кровотечениями, поступали редко.
Анемия: анемия в степени от умеренной до тяжелой (уровень гемоглобина ≤8,0 г/дл) отмечалась у 37% пациентов (14% курсов). Переливание эритроцитов проводилось у 52% пациентов (21% курсов).
Негематологические нежелательные явления
Часто отмечались негематологические побочные эффекты, связанные с работой желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота (52%), рвота (32%), диарея (18%), запор (9%) и мукозит (14%). Показатели частоты случаев тошноты, рвоты, диареи и мукозита тяжелой степени (3-й или 4-й степени) составили 4%, 3%, 2% и 1%, соответственно.
Слабая боль в области живота отмечалась у 4% пациентов.
При применении топотекана утомляемость и астения наблюдались у 25% и 16% пациентов, соответственно. Показатели частоты случаев утомляемости и астении тяжелой степени (3-й или 4-й степени) составили 3% и 3%, соответственно.
Полная, или выраженная, алопеция наблюдалась у 30% пациентов, частичная алопеция – у 15% пациентов.
К другим тяжелым нежелательным явлениям, развитие которых было признано связанным или возможно связанным с применением топотекана, относятся анорексия (12%), недомогание (3%) и гипербилирубинемия (1%).
Реакции повышенной чувствительности, такие как высыпания, крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции, отмечались редко. В ходе клинических исследований высыпания наблюдались у 4% пациентов, зуд – у 1,5% пациентов.
Нежелательные лекарственные реакции, указанные в спонтанных сообщениях и научных публикациях (частота не известна)
В спонтанных сообщениях и научных публикациях содержалась информация о том, что в ходе пострегистрационного применения препарата Гикамтин наблюдались следующие нежелательные лекарственные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщают добровольно и размер контрольной группы не определен, невозможно достоверно оценить их частоту, которая в этом случае указывается как «частота не известна».
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота не известна: перфорация желудочно-кишечного тракта
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частота не известна: воспаление слизистой оболочки
Профиль нежелательных явлений при применении топотекана в комбинации с цисплатином в клинических исследованиях у больных с раком шейки матки согласуется с профилем нежелательных явлений, характерным для монотерапии топотеканом. Общая гематологическая токсичность у пациентов, получающих топотекан в комбинации с цисплатином, ниже, чем при применении топотекана в режиме монотерапии, но выше, чем при применении одного цисплатина.
При применении топотекана в комбинации с цисплатином отмечались дополнительные нежелательные явления, однако данные нежелательные явления наблюдались также и при применении цисплатина в режиме монотерапии, поэтому их развитие, вероятно, не связано с топотеканом. Полный список нежелательных явлений, связанных с применением цисплатина, содержится в инструкции по медицинскому применению цисплатина.
Сводные данные в отношении безопасности топотекана, применяемого в режиме монотерапии, представлены далее.
Неблагоприятные реакции сгруппированы по системно-органным классам и по абсолютной частоте (все отмечавшиеся явления). В зависимости от частоты возникновения нежелательные явления делятся на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи неопределенной частоты (оценка частоты возникновения, исходя из имеющихся данных, не представляется возможной).
В каждой частотной категории побочные эффекты расположены в порядке убывания степени серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (смотрите «Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта»), тромбоцитопения, анемия, лейкопения
Часто: панцитопения
Частота неизвестна: тяжелое кровотечение (связанное с тромбоцитопенией)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: интерстициальное заболевание легких (отмечено несколько случаев с летальным исходом)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, рвота и диарея (все могут быть тяжелой степени), запор, боль в области живота1, мукозит
1 О случаях нейтропенического колита, в том числе нейтропенического колита с летальным исходом, сообщалось как об осложнении нейтропении, вызванной применением топотекана (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны кожных и подкожных тканей
Очень часто: алопеция
Часто: зуд
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия (может быть тяжелой степени)
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекция
Часто: сепсис2
2 Сообщалось о случаях с летальным исходом в связи с сепсисом у пациентов, получавших топотекан (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто: пирексия, астения, утомляемость
Часто: дискомфорт
Очень редко: экстравазация3
3 Случаи экстравазации отмечались крайне редко. Реакции по интенсивности были слабыми и, как правило, не требовали особого лечения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: реакции повышенной чувствительности, включая высыпания
Редко: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: гипербилирубинемия
Указанные выше нежелательные явления могут возникать чаще у пациентов с низким индексом общего состояния (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Показатели частоты гематологических и негематологических нежелательных явлений, представленных далее, получены на основании описаний случаев нежелательных явлений, признанных связанными / возможно связанными с проведением терапии топотеканом.
Гематологические нежелательные явления
Нейтропения: нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л) при проведении первого курса наблюдалась у 55% пациентов в том числе с продолжительностью ≥7 дней у 20% пациентов, в целом у 77% пациентов (39% курсов). Лихорадка / инфекция в связи с нейтропенией тяжелой степени имела место у 16% пациентов при проведении первого курса, а в целом у 23% пациентов (6% курсов). Медиана времени до развития тяжелой нейтропении составило девять дней, а медиана длительности – семь дней. Случаи тяжелой нейтропении продолжались более семи дней в 11% курсов. Среди всех пациентов, получавших терапию в ходе клинических исследований (включая пациентов с тяжелой нейтропенией и пациентов без тяжелой нейтропении), у 11% (4% курсов) возникло лихорадочное состояние, у 26% (9% курсов) развилась инфекция. Кроме того, у 5% пациентов, получавших терапию (1% курсов), развился сепсис (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Тромбоцитопения: тяжелая тромбоцитопения (уровень тромбоцитов <25 × 109/л) имела место у 25% пациентов (8% курсов), умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов 25,0-50,0 × 109/л) – у 25% пациентов (15% курсов). Медиана времени до развития тяжелой тромбоцитопении составила 15 дней, медиана длительности – пять дней. Случаи переливания тромбоцитов имели место в 4% курсов. Сообщения о существенных последствиях, связанных с тромбоцитопенией, в том числе о летальных исходах в связи с опухолевыми кровотечениями, поступали редко.
Анемия: анемия в степени от умеренной до тяжелой (уровень гемоглобина ≤8,0 г/дл) отмечалась у 37% пациентов (14% курсов). Переливание эритроцитов проводилось у 52% пациентов (21% курсов).
Негематологические нежелательные явления
Часто отмечались негематологические побочные эффекты, связанные с работой желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота (52%), рвота (32%), диарея (18%), запор (9%) и мукозит (14%). Показатели частоты случаев тошноты, рвоты, диареи и мукозита тяжелой степени (3-й или 4-й степени) составили 4%, 3%, 2% и 1%, соответственно.
Слабая боль в области живота отмечалась у 4% пациентов.
При применении топотекана утомляемость и астения наблюдались у 25% и 16% пациентов, соответственно. Показатели частоты случаев утомляемости и астении тяжелой степени (3-й или 4-й степени) составили 3% и 3%, соответственно.
Полная, или выраженная, алопеция наблюдалась у 30% пациентов, частичная алопеция – у 15% пациентов.
К другим тяжелым нежелательным явлениям, развитие которых было признано связанным или возможно связанным с применением топотекана, относятся анорексия (12%), недомогание (3%) и гипербилирубинемия (1%).
Реакции повышенной чувствительности, такие как высыпания, крапивница, ангионевротический отек и анафилактические реакции, отмечались редко. В ходе клинических исследований высыпания наблюдались у 4% пациентов, зуд – у 1,5% пациентов.
Нежелательные лекарственные реакции, указанные в спонтанных сообщениях и научных публикациях (частота не известна)
В спонтанных сообщениях и научных публикациях содержалась информация о том, что в ходе пострегистрационного применения препарата Гикамтин наблюдались следующие нежелательные лекарственные реакции. Поскольку о данных реакциях сообщают добровольно и размер контрольной группы не определен, невозможно достоверно оценить их частоту, которая в этом случае указывается как «частота не известна».
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частота не известна: перфорация желудочно-кишечного тракта
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частота не известна: воспаление слизистой оболочки
Передозировка
Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии топотеканом, применяемым внутривенно (в дозе, до 10 раз превышающей рекомендуемую) и топотеканом в форме капсул (в дозе, до 5 раз превышающей рекомендуемую). Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки совпадают с известными нежелательными реакциями, наблюдаемыми на фоне приема топотекана. Основными осложнениями от передозировки являются угнетение функции костного мозга и мукозиты. Кроме того, после передозировки внутривенным топотеканом были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов.
Антидот для передозировки топотеканом не известен. Дальнейшее лечение пациентов должно проводиться по клиническим показаниям или в соответствии с национальными рекомендациями, если таковые имеются.
Антидот для передозировки топотеканом не известен. Дальнейшее лечение пациентов должно проводиться по клиническим показаниям или в соответствии с национальными рекомендациями, если таковые имеются.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследования фармакокинетического взаимодействия in vivo с участием человека не проводились.
Топотекан не подавляет ферменты цитохрома Р450 (смотрите раздел «Фармакокинетика»). В популяционном исследовании, в ходе которого препарат вводился внутривенно, одновременное применение гранисетрона, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не оказало существенного влияния на фармакокинетические параметры общего топотекана (в активной и неактивной форме).
При применении топотекана в комбинации с другими средствами химиотерапии для улучшения переносимости может потребоваться снижение дозы каждого препарата. При этом следует отметить, что в сочетании с препаратами платины наблюдается взаимодействие, прямо зависящее от последовательности применения последних, т.е. от того, в какой день применения топотекана вводится препарат платины: в 1-й или в 5-й. Если цисплатин или карбоплатин вводится в 1-й день применения топотекана, для улучшения переносимости дозу каждого препарата следует снизить по сравнению с дозами каждого препарата при назначении соединений платины в 5-й день применения топотекана.
При применении топотекана (0,75 мг/м /сутки в течение 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) у 13 больных с раком яичников незначительное увеличение показателей AUC2 (12%, n = 9) и Сmax3 (23%, n = 11) наблюдалось в 5-й день. Данное увеличение не рассматривается как значимое с клинической точки зрения.
2 AUC = площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»
3 Сmax = максимальная концентрация
Топотекан не подавляет ферменты цитохрома Р450 (смотрите раздел «Фармакокинетика»). В популяционном исследовании, в ходе которого препарат вводился внутривенно, одновременное применение гранисетрона, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не оказало существенного влияния на фармакокинетические параметры общего топотекана (в активной и неактивной форме).
При применении топотекана в комбинации с другими средствами химиотерапии для улучшения переносимости может потребоваться снижение дозы каждого препарата. При этом следует отметить, что в сочетании с препаратами платины наблюдается взаимодействие, прямо зависящее от последовательности применения последних, т.е. от того, в какой день применения топотекана вводится препарат платины: в 1-й или в 5-й. Если цисплатин или карбоплатин вводится в 1-й день применения топотекана, для улучшения переносимости дозу каждого препарата следует снизить по сравнению с дозами каждого препарата при назначении соединений платины в 5-й день применения топотекана.
При применении топотекана (0,75 мг/м /сутки в течение 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м2/сутки в 1-й день) у 13 больных с раком яичников незначительное увеличение показателей AUC2 (12%, n = 9) и Сmax3 (23%, n = 11) наблюдалось в 5-й день. Данное увеличение не рассматривается как значимое с клинической точки зрения.
2 AUC = площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»
3 Сmax = максимальная концентрация
Меры предосторожности
Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому требуется регулярное проведение полного анализа крови, включающего определение уровня тромбоцитов (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Как и при проведении терапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами, применение топотекана может вызывать тяжелую миелосупрессию. Случаи миелосупрессии, приводившие к развитию сепсиса и к летальному исходу вследствие сепсиса, отмечались при применении топотекана (смотрите раздел «Побочное действие»).
Нейтропения, вызванная применением топотекана, может приводить к развитию нейтропенического колита. В ходе клинических исследований при применении топотекана отмечались случаи летального исхода в связи с нейтропеническим колитом. У пациентов с лихорадочным состоянием (жаром), нейтропенией и совместимой с ними картиной болей в области живота, следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.
При применении топотекана отмечались случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), некоторые из которых завершались летальным исходом (смотрите раздел «Побочное действие»). Основные факторы риска были следующие: наличие в анамнезе ИЗЛ, фиброз легких, рак легких, облучение органов грудной клетки и применение пневмотоксических препаратов и/или колониестимулирующиих факторов. Пациенты должны обследоваться на предмет выявления легочных симптомов, характерных для ИЗЛ (например, кашель, лихорадочное состояние, диспноэ и/или гипоксия). Применение топотекана следует прекратить при подтверждении нового диагноза ИЗЛ.
Применение топотекана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с цисплатином часто бывает связано с клинически значимой тромбоцитопенией. Данное обстоятельство следует учитывать при назначении препарата Гикамтин, например, пациентам с повышенным риском опухолевого кровотечения.
Как и прогнозировалось, у пациентов с низким индексом общего состояния (ИОС >1) наблюдается более низкая частота ответа на проводимую терапию и повышенная частота осложнений, таких как лихорадочное состояние, инфекция и сепсис (смотрите раздел «Побочное действие»). Тщательная оценка индекса общего состояния при проведении терапии крайне важна в плане недопущения его снижения до ИОС 3.
Имеется ограниченный опыт применения топотекана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции печени (уровень билирубина в сыворотке ≥10 мг/дл), обусловленным циррозом. Топотекан не рекомендуется к применению у данных категорий пациентов.
Имеются данные о применении топотекана внутривенно в дозе 1,5 мг/м2 на протяжении пяти дней каждые три недели у небольшого количества пациентов с нарушением функции печени (уровень билирубина в сыворотке 1,5-10 мг/дл). Наблюдалось снижение клиренса топотекана. Вместе с тем, ограниченность имеющихся данных не позволяет выработать рекомендации по дозированию у пациентов данной категории.
Особые меры предосторожности при обращении и утилизации
Во флаконы препарата Гикамтин 4 мг следует добавлять 4 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор прозрачный, цвета от желтого до зеленовато-желтого, он содержит топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разведение надлежащего объема восстановленного раствора путем добавления либо раствора 0,9% хлорида натрия для внутривенных инфузий, либо раствора 5% глюкозы для внутривенных инфузий необходимо для получения конечной концентрации 25-50 мкг/мл.
Необходимо утвердить стандартные процедуры для надлежащего обращения и утилизации противораковых лекарственных препаратов, а именно:
- Обучить персонал правилам приготовления растворов.
- Не допускать беременных сотрудниц к работе с лекарственным препаратом.
- При приготовлении растворов сотрудники должны пользоваться защитной одеждой, в том числе маской, защитными очками, защитными перчатками.
- Все предметы, использованные при введении препарата или при уборке, в том числе перчатки, относятся к категории предметов высокого риска, их необходимо помещать в мешки для сжигания мусора при высоких температурах. Жидкие отходы следует смыть большим количеством воды.
- При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.
Как и при проведении терапии другими цитотоксическими лекарственными препаратами, применение топотекана может вызывать тяжелую миелосупрессию. Случаи миелосупрессии, приводившие к развитию сепсиса и к летальному исходу вследствие сепсиса, отмечались при применении топотекана (смотрите раздел «Побочное действие»).
Нейтропения, вызванная применением топотекана, может приводить к развитию нейтропенического колита. В ходе клинических исследований при применении топотекана отмечались случаи летального исхода в связи с нейтропеническим колитом. У пациентов с лихорадочным состоянием (жаром), нейтропенией и совместимой с ними картиной болей в области живота, следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.
При применении топотекана отмечались случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), некоторые из которых завершались летальным исходом (смотрите раздел «Побочное действие»). Основные факторы риска были следующие: наличие в анамнезе ИЗЛ, фиброз легких, рак легких, облучение органов грудной клетки и применение пневмотоксических препаратов и/или колониестимулирующиих факторов. Пациенты должны обследоваться на предмет выявления легочных симптомов, характерных для ИЗЛ (например, кашель, лихорадочное состояние, диспноэ и/или гипоксия). Применение топотекана следует прекратить при подтверждении нового диагноза ИЗЛ.
Применение топотекана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с цисплатином часто бывает связано с клинически значимой тромбоцитопенией. Данное обстоятельство следует учитывать при назначении препарата Гикамтин, например, пациентам с повышенным риском опухолевого кровотечения.
Как и прогнозировалось, у пациентов с низким индексом общего состояния (ИОС >1) наблюдается более низкая частота ответа на проводимую терапию и повышенная частота осложнений, таких как лихорадочное состояние, инфекция и сепсис (смотрите раздел «Побочное действие»). Тщательная оценка индекса общего состояния при проведении терапии крайне важна в плане недопущения его снижения до ИОС 3.
Имеется ограниченный опыт применения топотекана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) или с тяжелым нарушением функции печени (уровень билирубина в сыворотке ≥10 мг/дл), обусловленным циррозом. Топотекан не рекомендуется к применению у данных категорий пациентов.
Имеются данные о применении топотекана внутривенно в дозе 1,5 мг/м2 на протяжении пяти дней каждые три недели у небольшого количества пациентов с нарушением функции печени (уровень билирубина в сыворотке 1,5-10 мг/дл). Наблюдалось снижение клиренса топотекана. Вместе с тем, ограниченность имеющихся данных не позволяет выработать рекомендации по дозированию у пациентов данной категории.
Особые меры предосторожности при обращении и утилизации
Во флаконы препарата Гикамтин 4 мг следует добавлять 4 мл воды для инъекций. Восстановленный раствор прозрачный, цвета от желтого до зеленовато-желтого, он содержит топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разведение надлежащего объема восстановленного раствора путем добавления либо раствора 0,9% хлорида натрия для внутривенных инфузий, либо раствора 5% глюкозы для внутривенных инфузий необходимо для получения конечной концентрации 25-50 мкг/мл.
Необходимо утвердить стандартные процедуры для надлежащего обращения и утилизации противораковых лекарственных препаратов, а именно:
- Обучить персонал правилам приготовления растворов.
- Не допускать беременных сотрудниц к работе с лекарственным препаратом.
- При приготовлении растворов сотрудники должны пользоваться защитной одеждой, в том числе маской, защитными очками, защитными перчатками.
- Все предметы, использованные при введении препарата или при уборке, в том числе перчатки, относятся к категории предметов высокого риска, их необходимо помещать в мешки для сжигания мусора при высоких температурах. Жидкие отходы следует смыть большим количеством воды.
- При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При наличии таких симптомов, как усталость и астения, следует с осторожностью принимать решение об управлении автомобилем и работе с механизмами.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг.
По 4 мг топотекана в прозрачном стеклянном флаконе типа I (Евр.Ф.) объемом 17 мл, укупоренном пробкой из каучука, обжатой алюминиевым колпачком с пластиковой защелкивающейся крышкой. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке. По 5 флаконов с инструкцией по применению в картонной пачке со встроенным картонным разделителем.
По 4 мг топотекана в прозрачном стеклянном флаконе типа I (Евр.Ф.) объемом 17 мл, укупоренном пробкой из каучука, обжатой алюминиевым колпачком с пластиковой защелкивающейся крышкой. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке. По 5 флаконов с инструкцией по применению в картонной пачке со встроенным картонным разделителем.
Срок годности
Невскрытый флакон: 3 года.
Приготовленный раствор: 24 часа.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Приготовленный раствор: 24 часа.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить невскрытый флакон при температуре не выше 30°С в защищенном от света месте.
Приготовленный раствор хранить при температуре от 5 до 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Приготовленный раствор хранить при температуре от 5 до 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту.
Производитель
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.» / GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Италия, 43056, г. Парма, Сан Поло Ди Торриле, Страда Провинчиале Асолана, 90 / Strada Provinciate Asolana 90, 43056 San Polo Di Torrile, Parma, Italy
За дополнительной информацией обращаться по адресу:
Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 г. Минск, ул. В. Хоружей, 32а.
Тел./факс + 375 17 396 47 66.
Производитель
«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.» / GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.
Италия, 43056, г. Парма, Сан Поло Ди Торриле, Страда Провинчиале Асолана, 90 / Strada Provinciate Asolana 90, 43056 San Polo Di Torrile, Parma, Italy
За дополнительной информацией обращаться по адресу:
Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 г. Минск, ул. В. Хоружей, 32а.
Тел./факс + 375 17 396 47 66.
