Герзума : инструкция по применению

Один флакон лиофилизата содержит:
действующее вещество: трастузумаб – 150 мг или 440 мг;
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.
Растворитель для лиофилизата 440 мг (бактериостатическая вода для инъекций 20 мл, содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта): бензиловый спирт, вода для инъекций.

Лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.
Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Растворитель – прозрачный бесцветный раствор.

Рак молочной железы
Перед началом лечения препаратом Герзума® необходимо установить наличие гиперэкспрессии HER2 опухолевой ткани пациента с помощью метода иммуногистохимии (уровень 3+) или молекулярной биологии (определение амплификации гена HER2 с использованием флуоресцентной гибридизаций in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).
Метастатический рак молочной железы
Герзума® показана для лечения метастатического рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
a) в качестве монотерапии у пациентов, получивших один или более режимов химиотерапии для лечения метастатической болезни,
b) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом у пациентов, не получавших химиотерапии метастатической болезни,
с) в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузе с гормональным рецептор-позитивным раком молочной железы, не получавших химиотерапии по поводу метастатической болезни.
Доступных данных о пациентах, получавших адъювантное лечение раннего рака молочной железы препаратом Герзума®, нет.
Ранний рак молочной железы
Герзума® показана для лечения пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы
• После проведения хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если применимо) лучевой терапии,
• После проведения адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом,
• в комбинации с адъювантной химиотерапией доцетакселом и карбоплатином,
• в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной терапией препаратом Герзума® при местнораспространенном (в том числе воспалительном) раке молочной железы или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.
Метастатический рак желудка или рак пищеводно-желудочного соединения
Герзума® в комбинации с капецитабином или внутривенной формой 5-фторурацила и цисплатином показана для лечения НЕR2-позитивной метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соединения, не получавших химиотерапии метастатической болезни. Герзума® должна применяться только у пациентов с метастатическим раком желудка с установленной опухолевой гиперэкспрессией HER2 ИГХЗ+ либо ИГХ2+, подтвержденным положительным результатом FISH+ или усиленной серебром in situ гибридизации (SISH).

Важно, чтобы лечение препаратом Герзума® было начато под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения онкологических пациентов.
Перед началом терапии обязательно исследование HER2 статуса (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Во избежание ошибок в применении назначенных лекарственных средств необходимо обязательно проверять этикетки на инъекционных флаконах, чтобы удостовериться в том, что приготовленный и вводимый препарат – это именно Герзума® (трастузумаб), а не трастузумаб эмтанзин.
Метастатический рак молочной железы – еженедельная схема
Герзума® должна применяться в качестве внутривенной инфузии. Не следует использовать внутривенное болюсное введение.Ниже указаны рекомендуемые начальные и поддерживающие дозы как для режима монотерапии, так и для комбинации с химиотерапией:
Монотерапия
Нагрузочная доза
Рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 4 мг/кг массы тела, с введением ее в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии.
Поддерживающие дозы
Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза препарата Герзума® составляет 2 мг/кг массы тела с допустимой продолжительностью инфузии 30 минут в случае хорошей переносимости начальной дозы.
Комбинированная терапия с патитакселом или доцетакселом
Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. Введение паклитаксела или доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы препарата Герзума®. В последующем введение паклитаксела или доцетаксела может осуществляться с 3-недельными интервалами непосредственно после введения поддерживающих доз препарата Герзума®, если предыдущие введения препарата хорошо переносились.
Информацию о дозах паклитаксела или доцетаксела смотрите в соответствующих инструкциях по применению.
Применение в комбинации с ингибитором ароматазы
Дозы препарата Герзума® в комбинированной терапии не отличаются от доз при проведении монотерапии. В базовом исследовании введение препаратов Герзума® и анастрозол осуществлялось в день 1. Ограничений по интервалам между введениями данных средств установлено не было. Информацию о дозах анастрозола смотрите в соответствующей инструкции по применению. В том случае, если пациент получал тамоксифен, его применение необходимо прервать по крайней мере за день до начала комбинированной терапии.
Метастатический рак молочной железы – 3-недельная схема
В качестве альтернативы еженедельному применению также рекомендована следующая 3-недельная схема как при монотерапии, так и в комбинации с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы.
Нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® 6 мг/кг массы тела проводится с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.
Ранний рак молочной железы
Следующие схемы лечения препаратом Герзума® применяются до появления рецидива или суммарно в течение 52 недель (1 год).
Еженедельное введение
При еженедельном схеме лечения нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела с последующим еженедельным введением доз 2 мг/кг массы тела.
Трехнедельное введение
При 3-недельной схеме лечения рекомендуемая нагрузочная доза препарата Герзума® составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Герзума® с 3-недельными интервалами составляет 6 мг/кг массы тела, с началом через 3 недели после введения начальной дозы.
В случае продолжения монотерапии препаратом Герзума® после комбинации с химиотерапией, назначается доза 6 мг/кг с 3-недельными интервалами.
Информацию об исследованиях комбинации препарата Герзума® с химиотерапией можно посмотреть в разделе «Фармакологические свойства» клинических исследований при раннем раке молочной железы.
Распространенный рак желудка или рак пишеводно-желудочного соединения – 3-недельная схема
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела с последующим введением через 3 недели дозы 6 мг/кг массы тела. Введение поддерживающих доз препарата Герзума®, составляющих 6 мг/кг массы тела, повторяют с 3-недельными интервалами. Препарат вводится инфузионно, приблизительно в течение 90 минут. В случае хорошей переносимости начальной дозы продолжительность инфузии поддерживающей дозы может составлять 30 минут.
Рак молочной железы (ранний или метастатический), метастатический рак желудка или рак пищеводно-желудочного соединения
Длительность применения
Пациентов с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка и раком пищеводно-желудочного соединения следует лечить препаратом Герзума® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранним раком молочной железы должны получать лечение в течение 1 года или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Не рекомендуется продолжать лечение раннего рака молочной железы более 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства: Клинические данные»).
Пропуск дозы
В том случае, пропуск в плановом введения препарата Герзума® составляет 1 неделю и менее как можно скорее следует ввести стандартную поддерживающую дозу (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела), не дожидаясь следующего запланированного цикла. Введение поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) следует проводить согласно исходной схеме.
В том случае, если пациент пропускает введение препарата Герзума® в течение промежутка времени более, чем 1 неделя, нагрузочная доза должна быть введена повторно примерно в течение 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 8 мг/кг массы тела). Введение последующих поддерживающих доз препарата Герзума® (еженедельная схема: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема: 6 мг/кг массы тела) должно осуществляться согласно исходной схеме.
Уменьшение дозы
В ходе проведения клинических исследований уменьшения дозы не проводились. Лечение препаратом Герзума® может быть продолжено в фазах обратимой, индуцированной химиотерапией миелосуппрессии, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в данный период во избежание осложнений нейтропении. По поводу информации об уменьшении дозы или продлении интервалов при проведении химиотерапии следует обращаться к специальным инструкциям.
Пожилые пациенты
Согласно имеющимся данным, биодоступность препарата Герзума® не зависит от возраста (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
В ходе клинических исследований у пожилых пациентов уменьшение дозы препарата не проводилось.
Применение у детей и подростков
Применение и безопасность препарата Герзума® у детей и подростков не изучались.

Герзума® противопоказан пациентам с установленной гиперчувствительностью к трастузумабу, белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), любому веществу или вспомогательному компоненту растворителя.
При метастатическом раке молочной железы или адъювантном лечении не следует применять Герзума® и антрациклины одновременно. В случае неоадъювантного лечения одновременное применение препарата Герзума® и антрациклинов должно проводиться с осторожностью и только у пациентов, не получавших химиотерапии. Герзума® противопоказан пациентам с одышкой в состоянии покоя вследствие распространенности онкологического процесса или сопутствующих заболеваний.

В целях улучшения возможности отслеживания биологических препаратов торговое название препарата Герзума® должно быть четко записано в карте пациента. Замена на другое биологическое лекарственное средство требует согласия врача, назначающего препарат. Сведения в данной инструкции по применению касаются исключительно препарата Герзума®.
Герзума® для многократного применения (бензиловый спирт)
Бензиловый спирт (консервант в поставляемой бактериостатической воде для инъекций) вызывал токсические реакции у новорожденных и детей до 3 лет. У пациентов с установленной гиперчувствительностью к бензиловому спирту, лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует восстанавливать исключительно водой для инъекций, из флакона необходимо извлекать только разовую дозу, любое неиспользованное количество препарата утилизируется.
Стерильная вода для инъекций, используемая для восстановления раствора одноразовых флаконов 150 мг не содержит бензилового спирта.
Инфузионные реакции
Во время лечения препаратом трастузумаба наблюдались инфузионные реакции, в отдельных случаях тяжёлые (типичные симптомы: одышка, гипотония, тошнота, высокая температура, бронхоспазм, тахикардия, крапивница, кожная сыпь и другие). Эти нежелательные явления могут появляться как в рамках реакции, обусловленной инфузиями, так и в виде отсроченных реакций. Для снижения риска появления инфузионных реакций может быть назначена премедикация.
Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития инфузионных реакций. Прерывание инфузии может поспособствовать ослаблению подобных симптомов. Инфузия может быть продолжена после их затихания. Данные симптомы могут быть купированы анальгетиками/антипиретиками, такими как петидин или парацетамол, или антигистаминными средствами, такими как дифенгидрамин. Тяжелые реакции успешно поддавались контролю симптоматической терапией, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами. В редких случаях данные реакции сопряжены с возможным летальным клиническим исходом. Пациенты с одышкой в состоянии покоя вследствие распространенности онкологического процесса или сопутствующих заболеваний подвержены большему риску фатальных инфузионных реакций. Следовательно, данная категория пациентов не должна получать лечение препаратом трастузумаба (см. раздел «Противопоказания»).
Клинически инфузионные реакции могут быть отдифференцированы от реакций гиперчувствительности лишь с большим трудом.
Кардиотоксичность
Общие факторы, которые необходимо учитывать
У пациентов, получающих лечение препаратом трастузумаба, существует повышенный риск развития приобретенной сердечной недостаточности функциональных классов II-IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA) либо бессимптомных нарушений функции сердца. Данный факт имел место при проведении монотерапии препаратом трастузумаба или в комбинации с таксанами, после терапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином). Степень тяжести сердечной недостаточности может варьировать от умеренной до тяжелой и привести к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском (например, с гипертензией, установленной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, диастолической дисфункцей, у пациентов пожилого возраста).
Не следует применять трастузумаба и антрациклины одновременно при метастатическом раке молочной железы или при адъювантной схеме лечения. При неоадъювантной схеме лечения одновременное применение препарата трастузумаба и антрациклинов должно проводиться с осторожностью и только у пациентов, не получавших ранее химиотерапии (см. раздел «Противопоказания»). Максимальная кумулятивная доза в случае низкодозовой терапии антрациклинами не должна превышать 180 мг/м² (доксорубицин) или 360 мг/м² (эпирубицин). В том случае, если пациенты получали лечение одновременно низкодозовыми антрациклинами и препаратом трастузумаба по неоадъювантной схеме, в послеоперационном периоде дополнительная цитотоксическая терапия применяться не должна. Клинический опыт применения неоадъювантной-адъювантной схемы лечения ограничен в отношении пациентов старше 65 лет.
Большинство кардиальных симптомов в виде побочных эффектов проявилось в течение первых 18 месяцев, вне зависимости от применяемой схемы лечения. В целом, их частота не возросла по прошествии 3 лет. В большинстве случаев дисфункции левого желудочка улучшение наступило после прерывания терапии препаратом трастузумаба и/или начала лечения заболевания сердца.
Так как период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28-38 дней, он может циркулировать в сосудистом русле до 27 недель после прекращения лечения. Пациенты, получающие антрациклины после окончания лечения препаратом трастузумаба, также, возможно, находятся в группе риска проявления кардиотоксичности.
Если это возможно, следует избегать назначения антрациклин-содержащей терапии в течение до 27 недель после прекращения лечения препаратом трастузумаба.
До начала лечения препаратом трастузумаба, особенно в случае предшествующего лечения антрациклинами, пациенты подлежат оценке функции сердца, в том числе физическому осмотру и сбору анамнеза, ЭКГ, эхокардиограмме и/или мультигейтированной радионуклидной ангиографии (MUGA). Мониторинг с целью раннего выявления пациентов с дисфункцией сердца должен выполняться в виде оценки исходного состояния сердца, каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения, до 24 месяцев после последнего введения препарата трастузумаба. Пациентам, получающим антрациклин-содержащую химиотерапию, рекомендован дальнейший ежегодный мониторинг, до 5 лет с момента последнего введения препарата трастузумаба или дольше, в случае, если наблюдается постоянное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Если ФВЛЖ падает на 10 % или более в сравнении с исходным уровнем и ниже 50%, лечение препаратом трастузумаба следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ не позднее, чем приблизительно через 3 недели. Если за время лечения фракция выброса левого желудочка не улучшилась или она продолжает снижаться, либо если развилась клинически значимая сердечная недостаточность, следует незамедлительно отменить трастузумаба, за исключением отдельных случаев, когда польза от его применения превышает связанные с этим риски. Пациенты с бессимптомной дисфункцией сердца подлежат более частой оценке (например, каждые 6-8 недель). Если наблюдается постоянное снижение функции левого желудочка, однако остается бессимптомным, врачу следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если клиническая польза от применения препарата трастузумаба не является очевидной. Безопасность возобновления или продолжения лечения препаратом трастузумаба у пациентов с дисфункцией сердца проспективно изучена не была. Если на фоне терапии препаратом трастузумаба развиваются симптомы сердечной недостаточности, ее лечение следует проводить стандартными препаратами. Следует серьезным образом рассмотреть необходимость прекращения введения препарата трастузумаба у пациентов с клинически значимой сердечной недостаточностью, если только польза для пациента не превышает риски. В ходе базовых исследований состояние большинства пациентов с сердечной недостаточностью улучшилось после применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) и бета-блокаторов.
Адъювантное и неоадъювантное лечение
Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозной поддержки, застойной сердечной недостаточностью, существующей или в анамнезе (II-IV ФК, NYHA), другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимым клапанным пороком сердца, резистентной гипертензией (допускалось наличие контролируемой стандартными медикаментозными средствами) и гемодинамическим стабильным экссудативным перикардитом были исключены из клинических исследований препарата трастузумаба при адъювантном лечении рака молочной железы.
У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптомов кардиологических событий и их бессимптомных форм при введении препарата трастузумаба, которому предшествовала антрациклин-содержащая терапия, в сравнении с не-антрациклиновой схемой лечения, доцетакселом или карбоплатином. Частота была выше при одновременном применении препарата трастузумаба с таксанами, в сравнении с их последовательным применением. Вне зависимости от применяемой схемы лечения, большинство симптомов кардиологических событий было отмечено в первые 18 месяцев.
Факторами риска возникновения кардиологических событий были пожилой возраст (>50 лет), низкий исходный уровень и уменьшение ФВЛЖ (<55%), низкие показатели ФВЛЖ до или после начала лечения паклитакселом, препаратом трастузумаба, и предшествующее или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаба по завершении адъювантной химиотерапии, риск дисфункции сердца был сопряжен с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, введенной до начала лечения препаратом трастузумаба, и высоким индексом массы тела (ИМТ > 25 кг/м²).
Реакции со стороны легких
Тяжелые побочные эффекты со стороны легких были зарегистрированы при использовании препарата трастузумаба на постмаркетинговом этапе (см. раздел «Побочное действие»). Данные события иногда приводили к летальному исходу и могут являться симптомами как инфузионной реакции, так и реакции замедленного типа. Кроме того, были зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких, а также инфильтратов легких, острого респираторного дистресс-синдрома, пневмонии, пневмонита, плеврального выпота, респираторного дистресса, острого отека легких и дыхательной недостаточности.
Факторы риска, ассоциированные с интерстициальной болезнью легких, включают предшествующее или одновременное применение противоопухолевой терапии, ассоциированной с интерстициальной болезнью легких, например, терапии таксанами, гемцитабином, винорелбином и лучевой терапии. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений вследствие прогрессирования онкологического процесса и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска возникновения легочных событий. Следовательно, таким пациентам не следует назначать препарат трастузумаба.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие
Формального изучения взаимодействия препарата трастузумаба с другими лекарственными средствами на людях не проводилось. Имеющего клиническое значение взаимодействия между препаратом трастузумаба и лекарственными средствами сопутствующей терапии, которые применялись в клинических испытаниях, не наблюдалось.
В ходе исследований, в которых трастузумаба вводился в терапевтических дозах в сочетании с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика ни этих лекарственных средств, ни препарата трастузумаба не изменялась. 
Концентрации паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-а-гидрокси-паклитаксела (РОН) и доксорубицинола (DOL)) в присутствии трастузумаба не изменялись. В то же время трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина [7-деокси-13-дигидро-доксорубицинона (D7D)]. Биологическая активность D7D и клинический эффект от повышения этого метаболита не выяснены. В присутствии паклитаксела и доксорубицина никаких изменений концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты одного небольшого субисследования взаимодействия лекарственных средств по оценке факрмакокинетики капецитабина и цисплатина при их использовании с трастузумабом и без него показывают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина [(напр., 5-фторурацила (5-FU)] при одновременном применении цисплатина или цисплатина с трастузумабом не изменялась. В то же время были отмечены более высокие концентрации и более продолжительный период полураспада самого капецитабина в сочетании с трастузумабом. Данные свидетельствуют также о том, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в сочетании с трастузумабом.

Беременность
Трастузумаб не следует применять во время беременности, если только возможная польза для матери не превышает возможный риск для плода.
В постмаркетинговый период у беременных женщин, получающих трастузумаба, были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода (например, гипоплазия почек) и/или функции в сочетании с олигогидрамнионом, некоторые из них были сопряжены с летальной легочной гипоплазией у плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата трастузумаба и в течение, по меньшей мере, 7 месяцев после завершения лечения. Беременные должны быть проинформированы о возможном вреде для плода. Если беременная женщина получает лечение препаратом трастузумаба, рекомендовано тщательное наблюдение.
Неизвестно, может ли трастузумаба нарушить репродуктивную функцию при применении у беременных женщин.
Испытания репродуктивности проводились на яванских макаках в дозах, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, трастузумаб 2 мг/кг массы тела. Наблюдался плацентарный перенос трастузумаба во время раннего (20-50 дни беременности) и позднего (120-150 дни беременности) периода развития плода. Тем не менее, отрицательное воздействие на плод или нарушения репродуктивности исследованиями доказаны не были.
Кормление грудью
Исследование, проведенное у лактирующих яванских макак, с использованием доз, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, 2 мг/кг препарата трастузумаба для внутривенного введения, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с молоком. Присутствие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не было связано с каким-либо неблагоприятным воздействием на их рост или развитие от момента рождения до месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с молоком человека. Тем не менее, так как человеческий IgG попадает из сыворотки в грудное молоко, а потенциальный вред неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии препаратом трастузумаба.

Соответствующих исследований проведено не было.
Неизвестно, влияет ли трастузумаб на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами, однако, данные о фармакологической активности и имеющиеся на данный момент сообщения о нежелательных явлениях показывают, что это маловероятно. Пациентам с симптомами инфузиошю реакции следует порекомендовать не управлять автотранспортом или не использовать механизмы до полного исчезновения симптомов.

Наиболее серьезными и/или частыми нежелательными эффектами, возникающими во время лечения препаратом трастузумаба, являются кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематологическая токсичность (особенно нейтропения), инфекции и нежелательные реакции со стороны легких.
Кардиотоксичность II-IV ФК по классификации NYHA (сердечная недостаточность) является частым нежелательным явлением во время лечения препаратом трастузумаба и, в некоторых случаях, может привести к летальному исходу (см. раздел «Меры предосторожности»).
У приблизительно 40% пациентов, проходящих лечение препаратом трастузумаба, проявляются инфузионные реакции разного рода. Тем не менее, большинство инфузионных нежелательных эффектов протекают в легкой и средней степени тяжести (в соответствии с критериями NCI-СТС) и проявляются, главным образом, при первом введении, особенно во время первых трех инфузий и с уменьшающейся частотой при последующих инфузиях. Реакции включают в себя, кроме прочего, озноб, лихорадку, тошноту, крапивницу, сыпь, одышку, бронхоспазм, тахикардию и гипотензию (см. раздел «Меры предосторожности»).
Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно при проведении первой или второй инфузии препарата трастузумаба (см. раздел «Меры предосторожности»).
Очень часто наблюдаются лейкопения, фебрильная нейтропения, анемия и тромбоцитопения. К частым побочным эффектам относится нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.
Серьезные нежелательные эффекты со стороны легких при лечении препаратом трастузумаба возникают редко, однако в некоторых случаях они ассоциировались с летальным исходом. К ним относятся инфильтраты легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легкого и дыхательная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).
Перечень нежелательных эффектов
Категории частотности перечислены согласно конвенции частоты побочных эффектов MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10,000) , неизвестно (частота не подлежит оценке на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: ринофарингит (>10%), инфекции.
Часто: цистит, опоясывающий лишай, герпесная инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит.
Частота неизвестна: целлюлит, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.
Новообразования, доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)
Частота неизвестна: прогрессирующее злокачественное новообразование, прогрессирующее новообразование.
Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы
Очень часто: анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%), фебрильная нейтропения (>10%), лейкопения.
Часто: нейтропения.
Частота неизвестна: гипопротромбинемия, лейкоз.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: гиперчувствительность.
Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактический шок.
Нарушения обмена веществ и пищеварения
Очень часто: увеличение массы тела (>10%), потеря веса (>10%), уменьшение аппетита (>10%).
Часто: анорексия.
Частота неизвестна: гиперкалиемия.
Психические расстройства
Очень часто: бессонница (>10%).
Часто: тревожность, депрессия, нарушение процессов мышления.
Частота неизвестна: летаргия, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезия (>10%), гипостезия (>10%), извращение вкуса (>10%).
Часто: извращение вкуса, гипертензия, периферическая невропатия, головокружение, сонливость.
Частота неизвестна: парез, атаксия, отек головного мозга, летаргия, кома, цереброваскулярные заболевания.
Заболевания глаз
Очень часто: повышенная слезоточивость (>10%), конъюнктивит (>10%).
Часто: сухость глаз.
Частота неизвестна: отёк зрительного нерва, ретинальное кровоизлияние, выпадение бровей и ресниц.
Нарушения со стороны уха и внутреннего уха
Нечасто: глухота.
Нарушения со стороны сердца*
Очень часто: трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%), уменьшение фракции выброса.
Часто: застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, сердцебиение. 
Частота неизвестна: кардиогенный шок, экссудативный перикардит, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.
Сосудистые нарушения
Очень часто: лимфостаз (>10%), приливы (>10%).
Часто: гипотензия, гипертензия, вазодилатация.
Органы дыхания (нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения)
Очень часто: свистящее дыхание (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), кровотечение из носа (>10%), боль в глотке (>10%).
Часто: астма, нарушения со стороны легких, экссудативный плеврит, пневмония.
Нечасто: пневмонит.
Частота неизвестна: (постмаркетинговые данные): интерстициальное заболевание легких, включая инфильтраты легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, острый респираторный дистресс, пневномия, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, одышка в положении лежа, пневмонит, одышка при физической нагрузке, икота, острый респираторный дистесс-синдром, респираторный дистресс-синдром, пониженная сатурация кислородом, дыхание Чейна- Стокса.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: боль в животе (16%), диарея (43%), отек губ (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (> 10%), стоматит (> 10%), запор (> 10%).
Часто: сухость во рту, геморрой.
Нечасто: панкреатит.
Частота неизвестна: гастрит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярные повреждения.
Редко: желтуха.
Частота неизвестна: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%), ладонно-подошвенная дизестезия (>10%), изменения роста ногтей (>10%), поражение ногтей.
Часто: акне, сухость кожи, подкожное кровоизлияние, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит.
Нечасто: крапивница.
Частота неизвестна: ангионевротический отек, онихорексис, синдром Стивенса- Джонсона.
Костно-мышечная система (нарушения со стороны опорно-двигательной системы, соединительной и костной ткани)
Очень часто: артралгия (27%), мышечная скованность (>10%), миалгия (27%).
Часто: артрит, боли в спине, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях, костно-мышечные боли.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: заболевание почек.
Частота неизвестна: мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: мастит, масталгия.
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Очень часто: астения (45%), боль в груди (11%), озноб (15%), слабость (35%), гриппоподобный синдром (12%), инфузионные реакции (40%), боли (12%), лихорадка (12%), периферический отек (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%).
Часто: недомогание, отек.
Иммуногенность
При неоадъювантном-адъювантном применении у 7,1 % пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу (вне зависимости от исходных показателей антител к трастузумабу). Клиническое значение этих антител не известно. Однако эти антитела к трастузумабу не оказали явного негативного воздействия на фармакокинетику и эффективность (определенные по полному морфологическому ответу (cPR)) или безопасность (определенную по частоте инфузионных реакций) трастузумаба.
*Долгосрочное кардиологическое наблюдение при раннем раке молочной железы
После достижения медианы последующего наблюдения 8 лет в исследовании ВО16348, частота тяжелой хронической сердечной недостаточности (III и IV ФК, NYHA) после проведения терапии препаратом трастузумаба длительностью 1 год (комбинированный анализ двух терапевтических групп с препаратом трастузумаба) составляла 0,8%, а частота легкой с симптомами и асимптомной дисфункции левого желудочка составила 4,6%.
Обратимость тяжелой хронической сердечной недостаточности (определенной как последовательные, не менее двух, значения ФВЛЖ ≥50% после события) была доказана для 71,4% соответствующих пациентов. Обратимость легкой с симптомами и асимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована для 79,5% соответствующих пациентов. Приблизительно 17% пациентов с сердечной дисфункций пришлось на период после окончания лечения препаратом трастузумаба.
Объединенный анализ исследования В-31, проведенного в рамках Национального проекта адъювантного хирургического лечения рака молочной железы и кишечника (NSABP), и исследования N9831, проведенного Северней центральной группой по лечению рака (NCCTG), при средней продолжительности последующих наблюдений, равной 8,1 лет, показал, что в группе АС→РН (доксорубицин и циклофосфамид плюс паклитаксел и трастузумаб) частота новых расстройств сердечной деятельности с учетом индивидуальных особенностей пациента, зарегистрированных по фракции выброса левого желудочка, в сравнении с анализом в группе АС→РН после последующих наблюдений средней продолжительностью 2,0 года, осталась неизменной: у 18,5 % пациентов группы АС→РН было зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка на ≥10 % до уровня ниже 50 %. Обратимость дисфункции левого желудочка наблюдалась у 64,5 % пациентов в группе АС→РН, страдавших симптоматической приобретенной сердечной недостаточностью и при последнем дополнительном обследовании не обнаруживших этих симптомов, а также у 90,3 % пациентов, у которых проявилось полное или частичное восстановление фракции выброса левого желудочка.

В клинических испытаниях у человека случаев передозировки выявлено не было. Отдельные случаи превышения дозы 10 мг/кг массы тела не изучались.

Противоопухолевое средство – моноклональные антитела. 
Код ATX L01XC03

Механизм действия и фармакодинамика
Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (IgG₁ каппа), получаемое из клеток яичника китайского хомячка, содержащее мышиные гипервариабельные участки вариабельной области. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2).
Протоонкоген HER2 (или с-erbВ2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок массой 185 кДа, структурно подобный рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 15-20% случаев первичного рака молочной железы, у пациентов с распространенным раком желудка наблюдается большой разброс. Общая доля НЕR2-позитивности рака желудка на поздних стадиях, наблюдаемая в рамках скрининга в исследовании ВО18255 и определенная методом иммуногистохимии (ИГХЗ+) или методом иммуногистохимии / флуоресцентной гибридизации in situ (ИГX2+/FISH+), составляет 15 %. При использовании более широкого определения, при котором для НЕR2-позитивности достаточно ИГХЗ+ или FISH+, эта доля составляет 22,1 %. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на поверхности данных опухолевых клеток и, соответственно, к постоянной активации HER2.
Исследования показали, что пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с пациентками без гиперэкспрессии HER2.
Как in vitro, так и на животных, трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). In vitro было продемонстрировано, что опосредованная трастузумабом АЗКЦ преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы
Трастузумаб следует применять для только лечения пациентов с выявленной гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2. Гиперэкспрессия HER2 должна быть диагностирована с помощью оценки фиксированных опухолевых блоков методом иммуногистохимии (ИГХ) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) в фиксированных блоках опухолевой ткани. Показанием для назначения препарата трастузумаба является выраженная гиперэкспрессия HER2 по результату ИГХЗ+ или положительный результат FISH или CISH.
Для достижения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно быть выполнено в специализированных лабораториях, которые в состоянии обеспечить валидность процедуры тестирования.
Для оценки окрашивания ИГХ рекомендована следующая бальная система:

Бальная оценка интенсивноcти	Тип окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Окрашивание не наблюдается или наблюдается окрашивание мембран <10% опухолевых клеток.	Отрицательная
1+	Слабое/едва заметное окрашивание мембран >10% опухолевых клеток. В клетках мембраны окрашены лишь частично.	Отрицательная
2+	Полное окрашивание мембран >10% опухолевых клеток от слабого до умеренного.	Сомнительная
3+	Полное окрашивание мембран >10% опухолевых клеток от умеренного до	Положительная

В целом, FISH считается положительным, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2, или, если присутствует более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если не применяется проверка хромосомы 17.
В целом, результат тестирования CISH считается положительным, если присутствует более 5 копий гена HER2 в ядре в более чем 50% опухолевых клеток.
За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.
Определение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при метастатическом раке желудка или раке гастроэзофагеального перехода.
Для определения гиперэкспрессии HER2 или аплификации гена HER2 должны использоваться только достоверные и валидированные методики. В качестве первого метода тестирования рекомендуется ИГХ. В случае необходимости дополнительного определения статуса амплификации гена HER2, должна быть использована усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) либо технология FISH. Для достижения точных и воспроизводимых результатов тестирование должно выполняться в специализированных лабораториях, способных обеспечить валидацию процедуры тестирования. За полной информацией о проведении анализа и оценке его результата обращайтесь к инструкции по применению утвержденных методик FISH и CISH.
В исследовании ToGA включались пациенты с HER2-положительным статусом, определенным как ИГХЗ+ либо FISH-позитивный. По результатам клинических исследований положительный эффект применения препарата был отмечен только у пациентов с наиболее высоким уровнем белковой гиперэкспрессии HER2, оцененном как ИГХЗ+ или как ИГХ2+ и положительный результат FISH.
В сравнительном исследовании методов (исследование D008548) наблюдался высокий уровень соответствия (95%) между методами SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у пациентов с раком желудка.
Трастузумаб следует применять только у пациентов с выраженной гиперэкспрессией HER2, т.е. ИГХЗ+ или ИГХ2+ и положительным результатом FISH или SISH.
Амплификация гена HER2 должна быть определена методом гибридизации in situ, например, FISH или SISH фиксированных опухолевых блоков.
Рекомендуемая бальная система оценки типа окрашивания ИГХ представлена далее:

Бальная оценка	Хирургический препарат – Тип окрашивания	Биоптат – Тип окрашивания	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Нет окрашивания, реактивность или реактивность мембраны <10% опухолевых клеток.	Нет реакции или реакция со стороны мембраны любых опухолевых клеток.	Отрицательная
1+	Легкая / едва заметная реактивность мембраны >10% опухолевых клеток, реакция клеток только со стороны мембраны	Кластер опухолевых клеток со слабой / едва заметной реакцией со стороны мембраны вне зависимости от процентного количества окрашенных клеток.	Отрицательная
2+	Полная базолатеральная реактивность мембраны >10% опухолевых клеток от слабой до умеренной	Кластер опухолевых клеток с полной базолатеральной или латеральной реакцией мембраны, от слабой до умеренной, вне зависимости от процентного количества окрашенных клеток.	Сомнительная
3+	Выраженное полное, базолагеральное или латеральное окрашивание мембраны > 10% опухолевых клеток	Кластер опухолевых клеток с выраженной полной базолатеральной или латеральной реакцией мембраны, вне зависимости от процентного количества окрашенных клеток.	Положительная

В целом, результаты методик FISH или SISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 в опухолевой клетке к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.
Экспрессия HER2 выявляется, в основном, при кишечном гистологическом подтипе. В отличие от рака молочной железы метод иммуногистохимического окрашивания при раке желудка, в основном, несостоятелен.
HER2 может быть обнаружен как свободная молекула в плазме (слущивание). Тем не менее, уровень экспрессии HER2 в плазме крови не соотносится с клиническим течением заболевания. Доступных данных о процессе слущивания при раке желудка нет.
Клинические данные
Метастатический рак молочной железы
Монотерапия препаратом трастузумаба применялась в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, и резистентных к одной или, более схем химиотерапии метастатического процесса (только трастузумаб).
Трастузумаб также применялся в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, ранее не получавших химиотерапию метастатического рака молочной железы. Пациенты, ранее получавшие антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию, получали паклитаксел (инфузия 175 мг/м² в течение 3 часов) с препаратом трастузумаба или без него. В базовых исследованиях доцетаксела (инфузия 100 мг/м² в течение 1 часа) с препаратом трастузумаба или без него, 60 пациентов получали ранее антрациклин-содержащую адъювантную химиотерапию. Пациенты проходили лечение препаратом трастузумаба до прогрессирования заболевание.
Эффективность комбинации трастузумаба и паклитаксел у пациентов, не получающих адъювантную антрациклиновую терапию, не исследовалась. Тем не менее, комбинация трастузумаба и доцетаксел была эффективной у всех пациентов, вне зависимости от того, получали они адъювантную антрациклиновую терапию или нет.
Выявление гиперэкспрессии HER2 для включения пациентов в базовое исследование (монотерапия препаратом трастузумаба и комбинация трастузумаба и паклитаксел), основанное на иммуногистохимическом окрашивании HER2 в фиксированном материале опухолей рака молочной железы, проводилось с использованием мышиных моноклональных антител СВ11 и 4D5. Данные ткани фиксировались в формалине или смеси Буэна. Данный клинический тест был выполнен в центральной лаборатории с использованием шкалы от 0 до 3+. Пациенты с результатами окрашивания 2+ или 3+ были включены в исследование, в то время как пациенты с результатами 0 или 1+ исключались. Более 70% включенных пациентов показали результат 3+. Данные показывают, что положительный эффект был выше среди пациентов с большими уровнями гиперэкспрессии HER2 (3+).
В базовом исследовании доцетаксела с препаратом трастузумаба или без него основным методом определения гиперэкспрессии HER2 был иммуногистохимический. Небольшая часть пациентов подвергалась тестированию методом FISH. В данном исследовании у 87% включенных пациентов имела место гиперэкспрессия ИГХЗ+, у 95% – ИГХЗ+ и/или FISH-положительный.
Комбинированная терапия препаратом трастузумаба и паклитакселом или доцетакселом:
Следующая таблица кратко описывает результаты эффективности из исследований монотерапии и комбинированной терапии (с паклитакселом или доцетакселом):

Параметр	Комбинированная терапия				Монотерапия
	Трастузумаб + Паклитаксел1 n=68	Паклитаксел1 n=77	Трастузумаб + Доцетаксел2 n=92	Доцетаксел2 n=94	Трастузумаб1 n=172
Средняя продолжительность ответа (месяцев) (95% доверительный интервал)	8.3 (7.3-8.8)	4.6 (3.7-7.4)	11.7 (9.3-15.0)	5.7 (4.6-7.6)	9.1 (5.6-0.3)
Среднее ТТР (месяцев) (95% доверительный интервал)	7.1 (6.2-12.0)	3.0 (2.0-4.4)	11.7 (9.2-13.5)	6.1 (5.4-7.2)	3.2 (2.6-3.5)
Средняя выживаемость (месяцев) (95% доверительный интервал)	24.8 (18.6-33.7)	17.9 (11.2-23.8)	31.2 (27.3-40.8)	22.7 (19.1-30.8)	16.4 12.3-ND)
Частота ответа (%) (95% доверительный интервал)	49% (36-61)	17% (9-27)	61% (50-71)	34% (25-45)	18% (13-25)

ТТР – время до прогрессирования заболевания; ND – неопределяемо или еще не достигнуто.
¹ подгруппа пациентов с ИГХ 3+
² Полная популяция для анализа (начавшие лечение)
Комбинированное лечение трастузумаба и анастрозол:
Трастузумаб изучался в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии пациенток в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, гормон-рецептор-положительных (например, эстроген-рецептор-положительных, [ER], и/или прогестерон-рецептор-положительных, [PR]), ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического процесса. Пациенты с метастазами в головной мозг также были исключены. Показатель выживаемости без прогрессирования значительно улучшился в группе трастузумаба и анастрозол в сравнении с монотерапией анастрозолом (4,8 месяцев по сравнению с 2,4 месяцами, р = 0.0016). Следующие показатели также улучшились при добавлении препарата трастузумаба: общий ответ (16,5% по сравнению с 6,7%), уровень клинического ответа (42,7% в сравнении с 27.9%) и время до прогрессирования (4,8 месяца по сравнению с 2,4 месяцами). В двух группах не было отмечено различий во времени до ответа и длительности ответа. Медиана общей выживаемости у пациентов в группе комбинированной терапии увеличилась на 4,6 месяцев. Различия не являлись статистически значимыми. Тем не менее, следует учитывать, что более половины пациентов в группе монотерапии анастрозолом перешли на трастузумаб-содержащую схему лечения после прогрессирования заболевания. Выживаемость в группе трастузумаба и анастрозол составила 52% течение не менее 2 лет в сравнении с 45% пациентов, получавших только анастрозол в начале лечения (различия не являются статистически достоверными).
Ранний рак молочной железы
Изучение адъювантной схемы лечения препаратом трастузумаба проводилось в рамках четырех мультицентровых рандомизированных исследований фазы III:
Исследование ВО16348 (HERA) было направлено на сравнение лечения препаратом трастузумаба в течение года или 2 лет по трехнедельной схеме с наблюдением пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы после оперативного вмешательства, проведенной химиотерапии и (если применимо) лучевой терапии. Кроме того, сравнивалось двухгодичное и годичное лечение препаратом трастузумаба. Пациентам, которым назначался трастузумаб, вводилась начальная загрузочная доза 8 мг/кг массы тела с последующим введением 6 мг/кг массы тела 1 раз в три недели в течение года или двух лет.
В исследовании ВО16348 (HERA) были включены пациенты с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы, имевшие операбельную первичную инвазивную аденокарциному молочной железы с положительными подмышечными лимфоузлами или отрицательными лимфоузлами и размерами опухолей не менее 1 см в диаметре.
Краткие результаты эффективности исследовании ВО16348 (HERA) приведены в следующей таблице:
Результаты эффективности (исследование BO16348/HERA) применения препарата трастузумаба (в течение 1 года) по сравнению с отсутствием лечения: результаты по окончании медианы наблюдения 12 месяцев* и 8 лет**

	Медиана наблюдения 12 месяцев		Медиана наблюдения 8 лет
Показатель	Без препарата трастузумаба, только наблюдение n=1693	Трастузумаб 1 год n=1693	Без препарата трастузумаба, только наблюдение n=1697***	Трастузумаб 1 год n=1702***
Выживаемость без признаков заболевания - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий р против наблюдения Относительный риск против наблюдения	219 (12.9%) 1474 (87.1%) <0.0001 0.54	127 (7.5%) 1566 (92.5%)	570 (33.6%) 1127 (66.4%) <0.0001 0.76	471 (27.7%) 1231 (72.3%)
Выживаемость без рецидива - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий р против наблюдения Относительный риск против наблюдения	208 (12.3%) 1485 (87.7%) <0.0001 0.51	113 (6.7%) 1580 (93.3%)	506 (29.8%) 1191 (70.2%) <0.0001 0.73	399 (23.4%) 1303 (76.6%)
Долгосрочная выживаемость без признаков заболевания - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий р против наблюдения Относительный риск против наблюдения	184 (10.9%) 1508(89.1%) <0.0001 0.50	99 (5.8%) 1594 (94.6%)	488 (28.8%) 1209 (71.2%) <0.0001 0.76	399 (23.4%) 1303 (76.6%)
Общая выживаемость (смерть) - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий р против наблюдения Относительный риск против наблюдения	40 (2.4%) 1653 (97.65%) 0.24 0.75	31 (1.8%) 1662 (98.2%)	350 (20.6%) 1347 (79.4%) 0.0005 0.76	278 (16.3%) 1424 (83.7%)

* Первичная конечная точка: выживаемость без признаков заболевания по истечении 1 года по сравнению с группой наблюдения находилась в рамках предопределенных статистических границ.
** Итоговый анализ (включая переход 52% пациентов из группы наблюдения в группу лечения препаратом трастузумаба)
*** Наблюдается расхождение общего объема выборки из-за небольшого размера групп пациентов, рандомизированных после окончания испытания для последующего наблюдения в течение 12 месяцев.
Результаты эффективности, при проведении промежуточного анализа, превысили статистические границы, определенные протоколом для сравнения групп лечения препаратом трастузумаба в течение 1 года и наблюдения. После прохождения медианы наблюдения 12 месяцев, относительный риск (ОР) для выживаемости без признаков заболевания составил 0,54 (95% ДИ 0,44, 0,67), что трансформируется в 7,6% (85,8% по сравнению с 78,2%) абсолютной пользы в группе препарата трастузумаба при анализе 2-летней выживаемости без признаков заболевания.
Итоговый анализ, выполненный по окончании медианы наблюдения 8 лет, выявил снижение риска на 24% при лечении препаратом трастузумаба на протяжении 1 года в сравнении с группой наблюдения (ОР=0.76, 95% ДИ 0.67, 0.86). Это трансформируется в 6,4% абсолютной пользы в группе лечения препаратом трастузумаба при анализе 8-летней выживаемости без признаков заболевания.
В ходе данного анализа увеличение продолжительности лечения препаратом трастузумаба до 2 лет не выявило дополнительной пользы в сравнении с лечением в течение 1 года (ОР выживаемости без признаков заболевания в группе пациентов, начавших получать лечение [ПТ] в течение 2 лет по сравнению с 1 годом = 0,99 [95% ДИ: 0.87, 1.13], р=0.90 и ОР общей выживаемости = 0,98 [0.83, 1.15]; р=0.78). Частота возникновения асимптомно дисфункции сердца была выше в группе, получавшей лечение в течение 2 лет (8,1% по сравнению с 4,6% в группе лечения в течение года). В группе лечения в течение 2-х лет имело место большее количество побочных эффектов 3 и 4 степени (20,4%) по сравнению с группой лечения на протяжении 1 года (16,3%). Проведен совместный анализ исследований NCCTG N9831 и NSABP В-31, направленных на изучение клинической пользы комбинации трастузумаба (Н) с паклитакселом (Р) после применения химиотерапии АС (доксорубицин плюс циклофосфамид). Исследование NCCTG N9831 дополнительно изучало также применение препарата трастузумаба после АС/паклитаксел-химиотерапии у пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы в послеоперационный период.
В совместный анализ исследований NCCTG N9831 и NSABP В-31 раннего рака молочной железы были включены женщины с операбельными опухолями высокого риска, определенные как НЕR2-положительные и с положительными подмышечным лимфоузлами или HER2- положительные и с отрицательными подмышечными лимфоузлами с признаками высокого риска (размер опухоли превышает 1 см и ER-отрицательные или размер опухоли свыше 2 см вне зависимости от гормонального статуса).
Трастузумаб применялся в комбинации с паклитакселом после АС химиотерапии. Паклитаксел вводился следующим образом:
- внутривенно 80 мг/м² в качестве непрерывной в/в инфузии, еженедельно в течение 12 недель
или
- внутривенно 175 мг/м в качестве непрерывной в/в инфузии, 1 раз в три недели 4 циклами (день 1 каждого цикла).
В исследованиях NCCTG 9831 и NSABP В-31 трастузумаба для внутривенного введения применялся еженедельно совместно с химиотерапией: нагрузочная доза 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии, в дальнейшем – 2 мг/кг массы тела в виде 30-минутной инфузии. Лечение препаратом трастузумаба продолжалось в течение 1 года с момента первого введения. На момент промежуточного анализа средний период наблюдения составлял 1,8 года для группы АС→Р и 2,0 года для группы АС→РН.
Сводные данные по результатам объединенного анализа исследований NCCTG 9831 и NSABP В-31 на момент окончательного анализа выживших без признаков заболевания*:

Показатель	АС→Р п=1679	АС→Р+Н п=1672	Значение р	Относительный риск
Выживаемость без признаков заболевания - Пациенты с событиями - Пациенты без событий	261 (15.5%) 1418 (84.5%)	133 (8.0%) 1539 (92.0%)	<0.0001	0.48 (0.39-0.59)
Рецидив - Пациенты с событиями - Пациенты без событий	235 (14.0%) 1444 (86.0%)	117 (7.0%) 1555 (93.0%)	<0.0001	0.47 (0.37-0.58)
Отдаленный рецидив (метастаз) - Пациенты с событиями - Пациенты без событий	193 (11.5%) 1486 (88.5%)	96 (5.7%) 1576 (94.3%)	<0.0001	0.47 (0.37-0.60)
Общая выживаемость - Пациенты с событиями - Пациенты без событий	92 (5.5%) 1587 (94.5%)	62 (3.7%) 1610 (96.3%)	0.014	0.67 (0.48-0.92)

*При средней продолжительности последующих наблюдений, равной 1,8 лет для пациентов в подгруппе АС→Р и 2,0 годам для пациентов в подгруппе АС→РН.
**3начение р для общей выживаемости не превысило заранее установленный статистический предел для сравнения между подгруппами АС→РН и АС→Р.
В рамках первичной конечной точки, выживаемости без признаков заболевания, добавление препарата трастузумаба к паклитаксел-содержащей химиотерапии привело к уменьшению риска рецидива заболевания на 52%. Что касается частоты 3-летней выживаемости без признаков заболевания, относительный риск отражает абсолютную пользу в 11,8% (87,2% по сравнению с 75,4%) в группе АС→РН (трастузумаб).
Заключительный анализ общей выживаемости, заранее запланированный в рамках объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831, был проведен после 707 летальных исходов (средняя продолжительность последующих наблюдений в группе АС→РН составляла 8,3 лет). Результатом лечения по типу АС→РН стало существенное в статистическом отношении увеличение общей выживаемости по сравнению с лечением по схеме АС→Р (стратифицированное отношение рисков = 0,64; доверительный интервал 95% [0,55, 0,74]; значение р методом логрангов < 0,0001). Спустя 8 лет выживаемость в подгруппе АС→РН была оценена в 86,9%, в подгруппе АС→Р – в 79,4 %; это соответствует абсолютной разнице выживаемости, равной 7,4 % (при доверительном 95% интервале – 4,9 %, 10,0 %).
Исследование BCIRG 006 изучало комбинацию трастузумаба и доцетаксел после применения АС химиотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с НЕR2-положительным ранним раком молочной железы в послеоперационный период.
Включение в исследование BCIRG 006 НЕR2-положительного раннего рака молочной железы было ограничено пациентами с положительными лимфоузлами или пациентами высокого риска с отрицательными лимфоузлами, определенных как отсутствие пораженных лимфоузлов (pNO) и обладающие, по крайней мере, одним из следующих факторов: размер опухоли свыше 2 см, эстроген- и прогестерон-рецептор-отрицательные, степень гистологического и/или ядерного полиморфизма 2-3 или возраст моложе 35 лет.
В исследовании BCIRG 006 трастузумаба применялся в комбинации с доцетакселом после проведения АС химиотерапии (AC→DH) или в комбинации с доцетакселом и карбоплатином.
Доцетаксел применялся следующим образом:
- 100 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, 1 раз в 3 недели 4 циклами (день 2 цикла 1 доцетаксела, затем день 1 каждого последующего цикла)
или
- 75 мг/м в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, 1 раз в 3 недели 6 циклами (день 2 цикла 1, затем день 1 каждого последующего цикла)
с последующим введением
- карбоплатина с целевым значением AUC 6 мг/мл/мин в виде в/в инфузии в течение 30-60 минут, 1 раз в 3 недели, всего 6 циклов.
- трастузумаба для в/в введения применялся еженедельно с химиотерапией: нагрузочная доза 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии с последующими 2 мг/кг массы тела 30-минутной инфузией.
После окончания лечения химиопрепаратами трастузумаба применялся раз в 3 недели (нагрузочная доза 8 мг/кг массы тела 90-минутной инфузией, с последующей дозой 6 мг/кг массы тела с инфузий в течение 30 минут). Лечение препаратом трастузумаба продолжалось в течение 1 года с момента первого введения.
Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 года в группе AC→D и 3,0 года в группах AC→DH и DCarbH.
Краткие результаты эффективности, полученные в ходе исследования BCIRG 006, приведены в следующих таблицах:
Обзор анализов эффективности AC→D по сравнению с AC→DH (исследование BCIRG 006)

Показатель	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	значение р против AC→D (логранговый тест)	Относительный риск против AC→D (95% ДИ)
Выживаемость без признаков заболевания - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	195 (18.2%) 878 (81.8%)	134 (12.5%) 940 (87.5%)	<0.0001	0.61 (0.49-0.77)
Отдаленные метастазы - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	144 (13.4%) 929 (86.6%)	95 (8.8%) 979 (91.2%)	<0.0001	0.59 (0.46-0.77)
Смерть (общая выживаемость) - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	80 (7.5%) 993 (92.5%)	49 (4.6%) 1025 (95.4%)	0.0024	0.58 (0.40-0.83)

AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, с последующим назначением доцетаксела; AC→DH = доксорубицин плюс циклофосфамид, с последующим назначением комбинации доцетаксел и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал
Обзор анализов эффективности AC→D по сравнению с DCarbH (исследование BCIRG 006)

Показатель	AC→D (n=1073)	AC→DCarbH (n=1074)	значение р против AC→D (логранговый тест)	Относительный риск против AC→D (95% ДИ)
Выживаемость без признаков заболевания - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	195 (18.2%) 878 (81.8%)	145 (13.5%) 930 (86.5%)	0.0003	0.67 (0.54-0.83)
Отдаленные метастазы - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	144 (13.4%) 929 (86.6%)	103 (9.6%) 972 (90.4%)	0.0008	0.65 (0.50-0.84)
Смерть (общая выживаемость) - Количество пациентов с событиями - Количество пациентов без событий	80 (7.5%) 993 (92.5%)	56 (5.2%) 1019 (94.8%)	0.0182	0.66 (0.47-0.93)

AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, следующие после доцетаксела; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и трастузумаба; ДИ = доверительный интервал
В отношении первичной конечной точки, выживаемости без признаков заболевания, относительный риск в исследовании BCIRG 006 отражает абсолютную пользу при 3-летней выживаемости без признаков заболевания в 5,8% (86,7% по сравнению с 80,9%) в группе AC→DH (трастузумаб) и 4,6% (85,5% по сравнению с 80,9%) в группе DCarbH (трастузумаб) в сравнении с AC→D.
Что касается вторичной конечной точки, общей выживаемости, применение схемы AC→DH позволило уменьшить риск смерти на 42% в сравнении с AC→D, у пациентов, получавших лечение схемой DCarbH, риск смерти уменьшился на 34% в сравнении с AC→D.
В исследовании BCIRG 006, 213/1075 пациентов в группе DCarbH, 221/1074 пациентов в группе AC→DH и 217/1073 в группе AC→D имели статус по шкале Карновского ≤ 90 (80 или 90). Преимущества по показателю выживаемости без признаков заболевания в данной подгруппе пациентов отмечено не было (относительный риск = 1,16,95% ДИ [0.73,1.83] для DCarbH против AC→D; относительный риск 0,97,95% ДИ [0.60,1.55] для AC→DH против AC→D).
Неоадъювантное/адъювантное лечение
Исследование МО 16432 (NOAH) изучало применение препарата трастузумаба совместно с неоадъювантной химиотерапией общим количеством 10 циклов, содержащей антрациклин и таксан [доксорубицин (А) и пактитаксел (Р) плюс трастузумаб (Н), с последующим применением Р+Н, затем лечение циклофосфамидом/метотрексатом/флуорацилом (CMF) плюс Н, с последующим использованием адъювантного лечения препаратом трастузумаба с общей продолжительностью лечения до 1 года] у пациентов с недавно диагностированным местнораспространенным (стадии III) или воспалительным НЕR2-позитивным раком молочной железы.
Средняя продолжительность наблюдения в группе лечения препаратом трастузумаба составляла 3,8 лет. Полная патологическая ремиссия определена как отсутствие инвазивной опухоли в молочных железах и подмышечных лимфоузлах.

Показатель	Химиотерапия + трастузумаб (n=115)	Только химиотерапия (n=116)
Бессобытийная выживаемость Количество пациентов с событиями	46	59	Относительный риск (95% ДИ) 0.65 (0.44-0.96) р=0.0275
Общая полная патологическая ремиссия (95% ДИ)	40% (31.0, 49.6)	20.7% (13.7, 29.2)	р=0.0014

В том, что касается первичной конечной точки, бессобытийной выживаемости, добавление препарата трастузумаба к неоадъювантной терапии с последующей адъювантной терапией этим препаратом общей длительностью 52 недели, привело к 35%-ному снижению риска рецидива/прогрессирования заболевания (относительный риск: 0,65 [95% ДИ: 0.44-0.96]; р<0.0275). После истечению 3 лет 65% пациентов в группе препарата трастузумаба и 52% в контрольной группе событий не имели, что означает улучшение на 13% в пользу группы препарата трастузумаба.
Метастазы в ЦНС
Исследование HERA показало отличие по распространенности метастазов в ЦНС 0,3%, являющаяся местом первичного метастазирования при рецидиве (1,2% в группе препарата трастузумаба по сравнению с 0,9% контрольной группы). Тем не менее, в целом, частота метастазов в ЦНС (первый и последующие рецидивы) схожа в двух терапевтических группах по окончании адъювантной химиотерапии (23 пациента в группе наблюдения по сравнению с 25 в группе препарата трастузумаба), что, возможно, говорит о приблизительно одинаковой распространенности микрометастазирования в ЦНС в двух группах лечения к концу адъювантной химиотерапии.
Согласно совместному анализу исследований NCCTG N9831 и NSAPB В-31, изолированные метастазы в головной мозг, как первые события, возникали чаще в группе препарата трастузумаба, чем в контрольной группе (12 по сравнению с 4 в исследовании N9831 и 21 в сравнении с 11 в исследовании В-31). После появления первых отдалённых метастазов пациенты в исследовании В-31 наблюдались на предмет дальнейших рецидивов. В целом, метастазы в головной мозг были диагностированы в рамках данного исследования как первое или последующее событие у 28 пациентов, получавших препарат трастузумаб, и 35 пациентов контрольной группы (относительный риск 0,79, р=0.35).
Поэтому частота возникновения метастазов в головной мозг в группе препарата трастузумаба была не выше, чем в контрольной группе. Различия в частоте возникновения метастазов в головной мозг, как первого события в контрольной группе, возможно, были связаны с более ранним рецидивом в другой системе органов.
Метастатическая аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного соединения
Краткие результаты эффективности из исследования ВО18255 приведены в следующей таблице. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, ранее не получали лечения метастатической аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соединения. Первичной конечной точкой являлась общая выживаемость. На момент анализа, в целом, умерло 349 рандомизированных пациентов: 182 пациента (62,8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56,8%) в группе лечения. Большинство смертей связано с основным онкологическим заболеванием.
В группе трастузумаб + капецитабин/5-ФУ и цисплатин общая выживаемость была значительно выше, чем в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин (р=0.0046, логранговый тест). Средняя выживаемость составила 11,1 месяцев при лечении схемой капецитабин/5-ФУ и цисплатин, и 13,8 месяцев при использовании трастузумаб + капецитабин/5-ФУ и цисплатин. Риск смерти в группе препарата трастузумаба был на 26% ниже, чем в группе капецитабин/5- ФУ (относительный риск [ОР] 0,74 95% ДИ [0.60-0.91]).
Ретроспективный анализ подгрупп показал, что лечение было более эффективным при лечении опухолей с более высокой концентрацией белка HER2 (ИГХ2+/FISH+ и ИГХЗ+/ вне зависимости от FISH-статуса). Средняя общая выживаемость в группе с выраженной гиперэкспрессией HER2 составляла 11,8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0,65 [95% ДИ 0.51-0.83], а средняя выживаемость без признаков заболевания составила 5,5 месяцев по сравнению с 7,6 месяцами (ОР 0,64 [95% ДИ 0.51-0.79]) для капецитабина/5-ФУ и цисплатина и комбинации трастузумаба + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно.
Краткие данные об эффективности (Исследование ВО18255):

Популяция/Показатель	FP n=290	H + FP n=294	ОР (95% ДИ)	значение р
Общая популяция
Медиана общей выживаемости (месяцев)	11.1	13.8	0.74 (0.60-0.91)	0.0046
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцев)	5.5	6.7	0.71 (0.59-0.85)	0.0002
Общий уровень ответа, %	34.5%	47.3%	1.70a (1.22, 2.38)	0.0017
ИГХЗ+ (n=287)
Медиана общей выживаемости (месяцев)	12.5	17.9	0.59 (0.43-0.81)	н. п.b
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцев)	5.7%	8.4%	0.59 (0.45-0.78)	н. п.b
ИГХ2+ и FISH+ (n=159)
Медиана общей выживаемости (месяцев)	10.8	12.3	0.75 (0.51-1.11)	н. п.b
Медиана выживаемости без прогрессирования	5.0	5.7	0.73 (0.53-1.03)	н. п.b
Рак желудка				н. п.b
Медиана общей выживаемости (месяцев)	11.1	14.6	0.76 (0.60-0.96)	н. п.b
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцев)	5.4	6.3	0.73 (0.60-0.90)	н. п.b
Рак пищеводно-желудочного соединения				н. п.b
Медиана общей выживаемости (месяцев)	8.6	10.9	0.67 (0.42-1.08)	н. п.b
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцев)	5.6	7.6	0.61 (0.40-0.93)	н. п.b

FP: Фторпиримидин/цисплатин
H + FP: трастузумаб + фторпиримидин/цисплатин
^а Соотношение шансов
^b Значения р по подгруппам не приведены, так как было невозможным продемонстрировать различия между группами исследования.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба воспроизводима в рамках зарегистрированного диапазона доз, с предсказуемыми концентрациями в плазме, особенно при длительном лечении. Среднее вычисленное значение AUC составляет 1677 мг день/л при еженедельном дозировании и 1793 мг день/л при введении 1 раз в 3 недели.
Средние примерные пиковые концентрации – 104 мг/л и 189 мг/л, уровни остаточных концентраций -64,9 мг/л и 47,3 мг/л, соответственно.
У пациентов с раком молочной железы стационарное состояние достигается обычно приблизительно через 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).
Средние значения С_max после введения начальной дозы 8 мг/кг (1 раз в 3 недели) или дозы 4 мг/кг (еженедельно) составляли 176 и 88,5 мкг/мл (популяционная фармакокинетика) соответственно. Оценочные значения С_max в стационарном состоянии составляли 184 и 113 мкг/мл, соответственно, a C_min – 52,9 и 69,6 мкг/мл соответственно. Оцененные средние значения AUC в стационарном состоянии по истечении 3-х недель составляли 1822 и 1912 мкг день/мл при введении 1 раз в 3 недели и еженедельно, соответственно.
У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода оценочные средние значения AUC В стационарном состоянии – 1213 мг день/л, С_max – 128 мг/л и C_min – 27,6 мг/л.
Распределение
У пациентов с раком молочной железы объем распределения центральной (V_c) и периферической (V_p) камер составил 3,02 л и 2,68 л соответственно.
У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода объем распределения в центральной камере обычно составлял 3,91 л
Выведение
Трастузумаб расщепляется в печени и других тканях (например, кожа и мышцы). Период полувыведения трастузумаба при раке молочной железы составляет 28-38 дней. Средний период полувыведения при раке желудка – 26 дней.
Циркулирующий «слущенный» антиген
Рак молочной железы: Измеримые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER2 («спущенного антигена») были обнаружены в сыворотке 64% пациентов раком молочной железы с НЕR2-гиперэкспрессией (до 1880 нг/мл; среднее значение – 11 нг/мл). Пациенты с более высокими исходными уровнями «спущенного» антигена с большей вероятностью могли иметь меньшую остаточную концентрацию трастузумаба. При еженедельной схеме дозирования большинство пациентов с повышенными уровнями «спущенного антигена» достигли целевой сывороточной концентрации трастузумаба к 6 неделе. Никакой значимой взаимосвязи между исходным «спущенным» антигеном и клиническим ответом отмечено не было.
Данных об уровне «спущенного» антигена у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода нет.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Не было проведено детальных фармакокинетических исследований у пожилых пациентов или пациентов с нарушениями функции почек или печени.
Такие факторы, как возраст пациента и уровень сывороточного креатинина, не оказывали влияния на фармакокинетику трастузумаба.
Доклинические данные
Трастузумаб хорошо переносился мышами (несвязующий вид) и яванскими макаками (связующий вид) в ходе исследований токсичности с дачей единичных доз и исследований токсичности с дачей повторных доз продолжительностью до 6 месяцев. Признаков острой или хронической токсичности обнаружено не было.
Исследования репродуктивной функции, проводимые на яванских макаках с введением дозы, до 25 раз превышающей поддерживающую дозу для человека в размере 2 мг/кг в неделю, не выявили признаков ухудшения плодовитости самок. Влияние трастузумаба на продуктивность самцов не изучалось. Исследования тератогенности и токсичности в конце беременности, а также изучение проницаемости плаценты для препарата не предоставили никаких доказательств репродуктивной токсичности.
Было проведено два неклинических исследования на яванских макаках (вида Cynomolgus) с целью выяснения кардиотоксичности препарата трастузумаба:
Действие препарата трастузумаба изучалось, на животных, страдавших манифестным повреждением сердца, наступившим вследствие предварительного приема доксорубицина. По окончании лечения препаратом трастузумаба изменений параметров, указывающих на некроз клеток сердечной мышцы, обнаружено не было. Результаты выявили изменения по одному параметру – расстоянию от пика Е открытия передней створки митрального клапана до межжелудочковой перегородки (EPSS), но не выявили никаких изменений по двум другим параметрам - фракции укорочения (FS) и скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда (Vcf), которые указывали бы на ухудшение сердечной деятельности.
В одном из исследований было проведено сравнение побочных эффектов комбинированной терапии с применением доксорубицина и препарата трастузумаба на сердечную деятельность, а также на эритроциты и лейкоциты с соответствующими побочными эффектами монотерапии с использованием соответствующих лекарственных средств. Побочные эффекты комбинированной терапии имели несколько большую степень тяжести и большую продолжительность, чем побочные эффекты монотерапии с применением доксорубицина. При монотерапии с использованием препарата трастузумаба не было установлено никаких нежелательных реакций.
Дополнительная информация
Несовместимость
Не было отмечено несовместимости препарата Герзума® и пакетов из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.
Не следует применять раствор глюкозы (5%) в связи с агрегацией белка.
Герзуму нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворять в них.

Инструкции по приготовлению препарата Герзума® 150 мг для однократного применения
Подготовка к введению
Флакон препарата Герзума® восстанавливают с помощью 7,2 мл стерильной воды для инъекций (нет в комплекте). Не использовать другие растворители. В результате получается 7,4 мл раствора для однократного применения, содержащего 21 мг/мл трастузумаба с pH около 6,0.
С целью предотвращения образования осадка и, следовательно, уменьшения количества растворенного препарата Герзума®, следует избегать встряхивания и избыточного пенообразования во время восстановления препарата Герзума® и приготовления разведенных растворов для инфузии. Следует избегать также быстрого введения шприцом.
Инструкции по восстановлению
1. С помощью стерильного шприца медленно введите 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Герзума®.
2. Медленно покачивайте флакон вращательными движениями. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
Небольшое образование пены в процессе является нормальным. После восстановления дать раствору постоять около 5 минут. После растворения во флаконе не должно быть видимых частиц.
Цвет приготовленного раствора – от прозрачного до бледно-желтого.
Инструкции по приготовлению препарата Герзума® 440 мг для многократного введения.
Подготовка к введению
Должен быть использован соответствующий асептический метод. Флакон препарата Герзума® восстанавливают с помощью 20 мл прилагаемой бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта. В результате получается раствор для многодозового применения, содержащий 21 мг/мл трастузумаба с pH около 6,0. Следует избегать использования других растворителей.
Для приготовления одной дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно использовать также воду для инъекций (нет в комплекте). Подобные растворы должны быть использованы незамедлительно, оставшуюся часть вещества утилизируют.
С целью предотвращения выпадения в осадок и, следовательно, уменьшения количества растворенного препарата Герзума®, следует избегать встряхивания и избыточного пенообразования во время восстановления препарата Герзума® и приготовления разведенных растворов для инфузии. Следует избегать также быстрого введения с помощью шприца.
Инструкции по восстановлению
1. С помощью стерильного шприца медленно введите 20 мл бактериостатической воды во
флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий препарата Герзума®.
2. Медленно покачивайте флакон вращательными движениями. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.
Небольшое образование пены в процессе является нормальным. После восстановления необходимо дать раствору постоять около 5 минут. После растворения во флаконе не должно быть видимых частиц.
Цвет приготовленного раствора – от прозрачного до бледно-желтого.
Инструкции по обращению с однодозовыми и многодозовыми флаконами препарата Герзума®
Разведение восстановленного раствора
Объем восстановленного раствора, необходимого для лечения каждого отдельного пациента, рассчитывается следующим образом:
• на основе начальной дозы 4 мг/кг массы тела трастузумаба или еженедельных’" доТ2"мг/кг
массы тела трастузумаба:
Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная доза или 2 мг/кг для поддерживающих доз)
21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)
• на основе начальной дозы 8 мг/кг массы тела трастузумаба или поддерживающих доз, вводимых 1 раз в три недели 6 мг/кг массы тела трастузумаба:
Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная доза или 6 мг/кг для поддерживающих доз)
21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)
Необходимое количество восстановленного раствора должно быть извлечено из флакона (150 мг в случае однократного или 440 мг в случае многократного флакона) и добавлено в пакет для инфузии, содержащий 250 мл 0,9% хлорида натрия. Не использовать раствор глюкозы (5%) (см. раздел «Несовместимость»), Пакет мягко вращают для перемешивания раствора, избегая образования пены. Лекарственные средства для парентерального применения перед введением необходимо осматривать на предмет наличия частиц и обесцвечивания.
Раствор для инфузии должен быть использован непосредственно после приготовления. Если раствор был разведен в асептических условиях, он может храниться в течение 24 часов в холодильник при температуре 2-8°С.

Срок хранения восстановленного раствора и раствора для инфузии
Любое неиспользованное количество восстановленных растворов и растворов для инфузии, приготовленных в неконтролируемых и невалютированных асептических условиях, должно быть утилизировано.
Герзума® 150 мг для однократного применения
После восстановления стерильной водой для инъекций, раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре 2-8°С (не замораживать). С микробиологической точки зрения восстановленный раствор препарата Герзума® должен быть использован незамедлительно, если только он не был приготовлен в контролируемых валидированных асептических условиях.
Герзума® 440 мг для многократного применения
Флакон препарата Герзума®, разведенного поставляемой водой для инъекций, стабилен в течение 28 дней при хранении в холодильнике при температуре 2-8°С. Восстановленный раствор содержит консервант и поэтому подходит для многократного применения. Любое оставшееся количество восстановленного раствора по истечении 28 дней должно быть утилизировано.
Для введения препарата Герзума® пациенту с известной повышенной чувствительностью к бензиловому спирту (см. раздел «Меры предосторожности: Герзума® для многократного использования (бензиловый спирт)») препарат следует разводить водой для инъекций, при этом из каждого инъекционного флакона необходимо отбирать только одну дозу препарата Герзума®. Приготовленный раствор препарата необходимо использовать незамедлительно. Остатки следует выбросить.
Не замораживать восстановленный раствор.
Раствор препарата Герзума® для инфузии
Раствор препарата Герзума® для инфузии в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих 0,9% хлорид натрия, является физически и химически стабильным в течение 24 часов при температуре не выше 30°С. В связи с тем, что раствор для инфузии препарата Герзума® не содержит консервант, с микробиологической точки зрения он должен быть незамедлительно использован. Если раствор был приготовлен в асептических условиях, он может храниться до 24 часов при температуре 2-8°С.
Инструкции по утилизации
Любые лекарственные средства, не использованные на момент окончания лечения или окончания срока хранения, должны быть возвращены в оригинальной упаковке на место поставки (терапевту или фармацевту) для надлежащей утилизации.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 150 мг во флаконе из бесцветного гидролитического стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг во флаконе из бесцветного гидролитического стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».
20 мл растворителя во флаконе из бесцветного гидролитического стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».
По 1 флакону лиофилизата и 1 флакону растворителя вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Хранить при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

48 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Срок годности восстановленного концентрата (растворитель – вода для инъекций) – 48 часов при температуре хранения от 2 до 8 °C.
Срок годности восстановленного концентрата (растворитель – бактериостатическая вода для инъекций) – 28 дней при температуре хранения от 2 до 8 °C.
Срок годности восстановленного и разбавленного раствора – 48 часов при температуре хранения не выше 30 °C.

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения
Селлтрион Хэлскеа Ко., Лтд., 19 Академи-ро 51 бон-гил, Ёнсу-гу, Инчхон, Республика Корея.
Производитель
Селлтрион, Инк., 20, Академи-ро 51 бон-гил, Енсу-гу, Инчхон, Республика Корея.