Гексаксим (вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацеллюлярный компонент), гепатита В рекомбинантная, полиомиелита инактивированная и заболеваний, вызванных Haemophilus типа b конъюгированная, адсорбированная): инструкция по применению

Беловатая мутная суспензия.

Одна доза вакцины¹ (0,5 мл) содержит:
Действующие вещества:
Дифтерийный анатоксин ≥ 20 ME²
Столбнячный анатоксин ≥ 40 ME^2,3
Антигены Bordetella pertussis:
коклюшный анатоксин 25 мкг
филаментный гемагглютинин 25 мкг
Инактивированные вирусы полиомиелита⁴:
типа 1 (штамм Mahoney) 40D-единиц⁵
типа 2 (штамм MEF-1) 8D-единиц⁵
типа 3 (штамм Saukett) 32D-единиц⁵
Вирус гепатита В поверхностный антиген⁶ 10 мкг
Полисахарид Haemophilus influenzae тип b 12 мкг
(полирибозилрибитол фосфат), конъюгированный со столбнячным протеином 22-36 мкг

¹ Адсорбированная на гидроксиде алюминия гидратированном (что соответствует 0,6 мг Аl^3*)
² Международные единицы, нижняя граница доверительного интервала (р=0,95)
³ Или эквивалентная активность, определенная с помощью оценки иммуногенности
⁴ Выращенные на клетках Vero
⁵ Или эквивалентное количество антигена, определенное соответствующим иммунохимическим методом
⁶ Выращенный на клетках дрожжей Hansenula polymorpha с помощью рекомбинантной ДНК технологии

Вспомогательные вещества:
гидрофосфат динатрия, дигидрофосфат калия, трометамол, сахароза, незаменимые аминокислоты, в том числе L-фенилаланин и вода для инъекций.
Вакцина может содержать следы глютаральдегида, формальдегида, неомицина, стрептомицина и полимиксина В, которые используются в процессе производства (см. раздел «Противопоказания»).

J07CА09
J07 (vaccines), СА (Bacterial and viral vaccine, combined), 09 (diphtheria-Hemophilus influenzae B-pertussis-poliomyelitis-tetanus-hepatitis B).

Фармакодинамика
Иммуногенность вакцины Гексаксим у детей старше 24 месяцев в клинических исследованиях не изучалась.
Схемы, которые могут использоваться для первичной вакцинации: 6, 10, 14 недель с и без вакцинации против гепатита В при рождении; 2, 3, 4 месяца без вакцинации против гепатита В при рождении; 2, 4, 6 месяцев с и без вакцинации против гепатита В при рождении.

Результаты, которые были получены для каждого из компонентов вакцины Гексаксим, приведены в таблицах ниже:

Таблица 1: Процентное соотношение лиц с титрами антител ≥ уровней серопротекции/сероконверсии* через месяц после первичной вакцинации двумя или тремя дозами вакцины Гексаксим

Титры антител ≥ уровней серопротекции/сероконверсии		Две дозы	Три дозы
		3-5 месяцев N=249**	6-10-14 недель N=123-220†	2-3-4 месяца N=322††	2-4-6 месяцев N=934-1270†††
		%	%	%	%
Против дифтерии (≥ 0,01 МЕ/мл)		99,6	97,6	99,7	97,1
Против столбняка (≥ 0,01 МЕ/мл)		100,0	100,0	100,0	100,0
Против коклюшного анатоксина (≥ чем 4-кратное увеличение) (иммуный ответ на введение вакцины ***)		93,4 98,4	93,6 100,0	88,3 99,4	96,0 99,7
Против филаментного гемагглютинина (≥ чем 4-кратное увеличение) (иммунный ответ на введение вакцины ***)		92,5 99,6	93,1 100,0	90,6 99,7	97,0 99,9
Против поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) (≥10 мМЕ/мл)	С вакцинацией против гепатита В при рождении	/	99,0	/	99,7
	Без вакцинации против гепатита В при рождении	97,2	95,7	96,8	98,8
Против полиовируса 1 типа (≥ 8 (1/разведение))		90,8	100,0	99,4	99,9
Против полиовируса 2 типа (≥ 8 (1/разведение))		95,0	98,5	100,0	100,0
Против полиовируса 3 типа (≥ 8 (1/разведение))		96,7	100,0	99,7	99,9
Против капсульного полисахарида Haemophilus influenzae тип b (≥ 0,15 мкг/мл)		71,5	95,4	96,2	98,0

* Общепринятый заменитель показателя (коклюшный анатоксин, филаментный гемагглютинин) или непрямой показатель иммунной защиты (для других компонентов)
N – Количество лиц, включенных в анализ (согласно протоколу)
** 3,5 месяцев без вакцинации против гепатита В при рождении (Финляндия, Швеция)
^† 6-10-14 недель с и без вакцинации против гепатита В при рождении (Южноафриканская республика);
^†† 2-3-4 месяца без вакцинации против гепатита В при рождении (Финляндия);
^††† 2-4-6 месяцев без вакцинации против гепатита В при рождении (Аргентина, Мексика, Перу) и 2-4-6 месяцев с вакцинацией против гепатита В при рождении (Коста-Рика и Колумбия).
*** Иммунный ответ на введение вакцины: если до вакцинации уровень защитных антител был < 8 МЕ/мл, то после вакцинации он должен быть ≥8 МЕ/мл. В любом случае уровень защитных антител после вакцинации должен быть равен или больше, чем до иммунизации.

Таблица 2: Процентное соотношение лиц с титрами антител ≥ уровней серопротекции/сероконверсии* через месяц после ревакцинации вакциной Гексаксим

Титры антител ≥ уровней серопротекции/сероконверсии		Ревакцинация в возрасте 11-12 мес после 2 доз первичного курса вакцинации	Ревакцинация на втором году жизни после трех доз первичного курса вакцинации
		3-5 месяцев N=249**	6-10-14 недель N=204†	2-3-4 месяца N=178††	2-4-6 месяцев N=177-396†††
		%	%	%	%
Против дифтерии (≥ 0,01 МЕ/мл)		100,0	100,0	100,0	97,2
Против столбняка (≥ 0,01 МЕ/мл)		100,0	100,0	100,0	100,0
Против коклюшного анатоксина (≥ чем 4-кратное увеличение) (иммуный ответ на введение вакцины ***)		94,3 98,0	94,4 100,0	86,0 98,8	96,2 100,0
Против филаментного гемагглютинина (≥ чем 4-кратное увеличение) (иммунный ответ на введение вакцины ***)		97,6 100,0	99,4 100,0	94,3 100,0	98,4 100,0
Против поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) (≥10 мМЕ/мл)	С вакцинацией против гепатита В при рождении	/	100,0	/	97,7
	Без вакцинации против гепатита В при рождении	96,4	98,5	98,9	99,4
Против полиовируса 1 типа (≥ 8 (1/разведение))		100,0	100,0	98,9	100,0
Против полиовируса 2 типа (≥ 8 (1/разведение))		100,0	100,0	100,0	100,0
Против полиовируса 3 типа (≥ 8 (1/разведение))		99,6	100,0	100,0	100,0
Против капсульного полисахарида Haemophilus influenzae тип b (≥ 0,15 мкг/мл)		93,5	98,5	98,9	98,3

* Общепринятый заменитель показателя (коклюшный анатоксин, филаментный гемагглютинин) или непрямой показатель иммунной защиты (для других компонентов)
N – Количество лиц, включенных в анализ (согласно протоколу)
** 3, 5 месяцев без вакцинации против гепатита В при рождении (Финляндия, Швеция)
^† 6-10-14 недель с и без вакцинации против гепатита В при рождении (Южноафриканская республика);
^†† 2-3-4 месяца без вакцинации против гепатита В при рождении (Финляндия);
^††† 2-4-6 месяцев без вакцинации против гепатита В при рождении (Мексика) и 2-4-6 месяцев с вакцинацией против гепатита В при рождении (Коста-Рика и Колумбия).
*** Иммунный ответ на введение вакцины: если до вакцинации уровень защитных антител был менее 8 МЕ/мл, то после вакцинации он должен быть ≥8 МЕ/мл. В любом случае уровень защитных антител после вакцинации должен быть равен или больше, чем до иммунизации.

Иммунный ответ на Hib и коклюшные антигены после введения 2 доз в возрасте 2 и 4 месяца
Иммунный ответ на капсульный полисахарид Haemophilus influenzae тип b и коклюшные антигены (КА и ФГА) оценивали после введения 2 доз в подгруппе детей, получавших вакцину Гексаксим (N = 148) в возрасте 2, 4, 6 месяцев. Иммунный ответ на капсульный полисахарид Haemophilus influenzae тип b, KA и ФГА через один месяц после завершения введения 2 доз в возрасте 2 и 4 месяцев был аналогичен ответу, наблюдавшемуся через один месяц после первичной вакцинации из 2 доз, вводившихся в возрасте 3 и 5 месяцев: значения титра антител против капсульного полисахарида Haemophilus influenzae тип b на уровне ≥ 0,15 мкг/мл наблюдались у 73,0% детей, ответ на КА, содержащийся в вакцине, отмечался у 97,9% детей и ответ на ФГА, содержащийся в вакцине – у 98,6% детей.

Длительность иммунного ответа
В исследованиях по изучению длительности персистенции антител, индуцированных первичной вакцинацией по различным графикам детей первого и второго года жизни и при иммунизации вакциной против гепатита В при рождении или без нее, продемонстрировано сохранение уровней антител, превышающих подтвержденные защитные уровни или пороговые уровни антител к антигенам вакцины (см. Таблицу 3).
Кроме того, было продемонстрировано сохранение иммунитета к поверхностному антигену вируса гепатита В, входящему в состав вакцины, до 9-летнего возраста после серии первичной иммунизации по графику, состоящему из одной дозы вакцины против гепатита В, вводимой при рождении, последующей вакцинацией 3-дозовой серией в возрасте 2, 4 и 6 месяцев без ревакцинации на втором году жизни. У 49,3% привитых титры антител к поверхностному антигену вируса гепатита В составили ≥10 мМЕ/мл со средними геометрическими концентрациями 13,3 (95% доверительный интервал: 8,82-20,0) мМЕ/мл. Иммунная память против гепатита В была продемонстрирована наличием анамнестической реакции на контрольную вакцинацию против гепатита В в возрасте 9 лет у 93% вакцинируемых с выработкой средних геометрических концентраций, составляющих 3692 (95% доверительный интервал: 1886-7225) мМЕ/мл после вакцинации.

Таблица 3: Показатели серопротекцииa в возрасте 4,5 лет после вакцинации препаратом Гексаксим

Пороговые значения концентрации антител	Первичная серия в 6-10-14 недель и ревакцинация в возрасте 15-18 месяцев		Первичная серия в 2-4-6 месяцев и ревакцинация в возрасте 12-24 месяцев
	Без вакцинации против гепатита В при рождении	С вакцинацией против гепатита В при рождении	С вакцинацией против гепатита В при рождении
	N=173b	N=103b	N=220c
	%	%	%
Против дифтерии (≥ 0,01 МЕ/мл) (≥ 0,1 МЕ/мл)	98,2 75,3	97 64,4	100 57,2
Против столбняка (≥ 0,01 МЕ/мл) (≥ 0,1 МЕ/мл)	100 89,5	100 82,8	100 80,8
Против коклюшного анатоксинаe (≥ 8 МЕ/мл)	42,5	23,7	22,2
Против филаментного гемагглютининаe (≥ 8 МЕ/мл)	93,8	89,0	85,6
Против поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) (≥ 10 мМЕ/мл)	73,3	96,1	92,3
Против полиовируса 1 типа (≥ 8 (1/разведение))	Не анализировалосьd	Не анализировалосьd	99,5
Против полиовируса 2 типа (≥ 8 (1/разведение))	Не анализировалосьd	Не анализировалосьd	100
Против полиовируса 3 типа (≥ 8 (1/разведение))	Не анализировалосьd	Не анализировалосьd	100
Против Hib (≥ 0,15 мкг/мл)	98,8	100	100

N = Количество лиц, включенных в анализ (согласно протоколу)
а: Общепринятый заменитель показателя (коклюшный анатоксин, филаментный гемагглютинин) или непрямой показатель иммунной защиты (для других компонентов)
b: 6-10-14 недель с и без вакцинации против гепатита В при рождении (Южноафриканская республика);
с: 2-4-6 месяцев с вакцинацией против гепатита В при рождении (Колумбия)
d: По причине проводившихся в стране национальных дней иммунизации OPV (пероральной полиомиелитной вакциной), результаты, касающиеся полиомиелитного компонента, проанализированы не были
е: 8 ЭЕ/мл соответствуют 4 LLOQ (нижнему пределу количественного определения ИФА).
Нижний предел количественного определения концентрации антител против коклюшного анатоксина и филаментного гемагглютинина составляет 2 ЭЕ/мл.

Клиническая и эпидемиологическая эффективность вакцинации против коклюша
В рандомизированном двойном слепом исследовании среди новорожденных с использованием 3-х доз вакцины DTaP для первичной вакцинации в стране с чрезвычайной эндемической ситуацией (Сенегал), была документально подтверждена эффективность вакцины с ацеллюлярными коклюшными (аР) антигенами, которые содержатся в вакцине Гексаксим, против наиболее тяжелой типичной формы коклюша в определении ВОЗ (≥ 21 день пароксизмального кашля). В этом исследовании отмечена необходимость ревакцинации детей на втором году жизни. Длительная способность ацеллюлярных коклюшных (аР) антигенов, которые содержатся в вакцине Гексаксим, снижать заболеваемость коклюшем и контролировать коклюшную инфекцию у детей была продемонстрирована в 10-летнем национальном наблюдении за коклюшной инфекцией в Швеции при использовании пятивалентной вакцины DTaP-IPV/Hib по схеме: 3, 5 и 12 месяцев. Результаты этого долгосрочного наблюдения продемонстрировали резкое снижение заболеваемости коклюшем после введения второй дозы, независимо от используемой вакцины.

Эпидемиологическая эффективность защиты в отношении инвазивных инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b
Эффективность комбинированных вакцин, содержащих компоненты DTaP и Hib (пентавалентные и гексавалентные вакцины, включая вакцины, содержащие Hib-антиген из вакцины Гексаксим) против инвазивных Hib-инфекций была продемонстрирована в Германии с помощью длительного (более пяти лет) пост-маркетингового наблюдения. Эффективность вакцины составляла 96,7% для полного курса первичной вакцинации и 98,5% для ревакцинации (независимо от серии первичной вакцинации).

Для первичной вакцинации и ревакцинации детей в возрасте от 6-ти недель против дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита В, полиомиелита и инвазивных инфекций, вызванных Haemophilus influenzae тип b (Hib).
Вакцину следует использовать согласно официальным рекомендациям.

Вакцину вводят внутримышечно, рекомендуемое место введения переднелатеральная поверхность бедра у младенцев и детей до двух лет, дельтовидная мышца – для детей более старшего возраста (возможно с 15-ти месячного возраста).

Первичная вакцинация
Первичная вакцинация состоит из введения 2-х доз вакцины по 0,5 мл (с интервалом между введениями доз не менее 8 недель) или 3-х доз вакцины по 0,5 мл (с интервалом между введениями доз не менее 4 недель) в соответствии с официальными рекомендациями.
Все схемы вакцинации, включая график Расширенной программы иммунизации ВОЗ в возрасте 6, 10 и 14 недель, могут использоваться независимо от того, вводилась ли вакцина против гепатита В при рождении или нет.
Если при рождении была введена вакцина для профилактики гепатита В, вакцину Гексаксим можно применять для введения следующих доз против гепатита В, начиная с 6-ти недельного возраста. Если до этого возраста необходимо введение второй дозы вакцины против гепатита В, следует использовать моновалентную вакцину против гепатита В.
В случае введения вакцины против гепатита В при рождении, для последующей серии первичной иммунизации может быть использован последовательный график введения шестивалентной/пятивалентной/шестивалентной вакцин – препарата Гексаксим и пятивалентной вакцины DTaP-IPV/Hib в соответствии с официальными рекомендациями.

Бустерная вакцинация (ревакцинация)
После курса первичной вакцинации с использованием 2-х доз препарата Гексаксим должна быть введена бустерная доза.
После курса первичной вакцинации с использованием 3-х доз препарата Гексаксим должна быть введена бустерная доза.
Бустерные дозы должны быть введены не ранее чем через 6 месяцев после последней дозы курса первичной вакцинации согласно официальным рекомендациям. По крайней мере, должна быть введена доза вакцины против Hib-инфекции.
Кроме того, при отсутствии вакцинации против гепатита В при рождении, необходимо ввести бустерную дозу вакцины против гепатита В. Вакцина Гексаксим может быть использована в качестве бустера.
После 3-х доз вакцины Гексаксим по схеме Расширенной программы иммунизации ВОЗ (6, 10, 14 недель) и при отсутствии вакцинации против гепатита В при рождении, необходимо ввести бустерную дозу вакцины против гепатита В. По крайней мере, должна быть введена бустерная доза вакцины против полиомиелита. Вакцина Гексаксим может быть использована в качестве бустера.
После 3-х доз первичной вакцинации препаратом Гексаксим, в случае, когда вакцина против гепатита В была введена при рождении, препарат Гексаксим или пятивалентная вакцина (DTaP-IPV/Hib) могут быть введены в качестве бустера.
Вакцина Гексаксим может быть использована в качестве бустера у детей, которые раньше были вакцинированы другой шестивалентной вакциной или пятивалентной вакциной (DTaP-IPV/Hib) в сочетании с моновалентной вакциной против гепатита В.

Другая возрастная группа детей
Безопасность и эффективность вакцины Гексаксим у детей младше возраста 6 недель не установлена.
Данные о применении вакцины Гексаксим у детей старше 24 месяцев отсутствуют.

а) Краткое описание профиля безопасности
Во время клинических исследований у пациентов, получавших вакцину Гексаксим, наиболее часто встречались следующие реакции: болезненность и покраснение в месте инъекции, раздражительность и плач.
Немного более высокая ожидаемая реактогенность наблюдалась после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами.
Безопасность вакцины Гексаксим у детей в возрасте старше 24 месяцев в клинических исследованиях не изучалась.

б) Перечень побочных реакций (Таблица 4)
Следующие обозначения были использованы для классификации побочных реакций:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100 до <1/10)
Нечасто (≥1/1000 до <1/100)
Редко (≥1/10000 до <1/1000)
Очень редко (<1/10000)
Не известно (невозможно оценить по доступным данным)

Таблица 4: Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и поступившие спонтанно во время пострегистрационного применения вакцины Гексаксим

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто	Реакция гиперчувствительности
	Редко	Анафилактическая реакция*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Анорексия (потеря аппетита)
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Плач, сонливость
	Часто	Необычный плач (длительный)
	Редко	Судороги с наличием лихорадки* или без лихорадки*
	Очень редко	Гипотонические реакции или гипотензивно-гипореспонсивный синдром
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Тошнота
	Часто	Диарея
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Редко	Сыпь
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	Болезненность в месте инъекции, покраснение в месте инъекции, отек в месте инъекции, раздражительность, повышение температуры тела ≥ 38,0 °C
	Часто	Уплотнение в месте инъекции
	Нечасто	Узелок в месте инъекции, повышение температуры тела ≥ 39,6 °C
	Редко	Обширный отёк конечности**

* побочные реакции из спонтанных отчетов
** см. подраздел «в»

в) Описание отдельных нежелательных реакций
Обширный отёк конечности: сообщалось о сильно выраженной местной реакции у детей (>50 мм), которая распространялась на один или два прилегающих к месту инъекции сустава. Такая реакция начиналась в течение 24-72 часов после вакцинации и могла сопровождаться покраснением в месте инъекции, местным повышением температуры кожи, чувствительностью или болезненностью в месте инъекции, и проходила в течение 3-5 дней.
Предполагается, что вероятность развития подобных реакций увеличивается в зависимости от числа введений ацеллюлярного коклюшного компонента, эта вероятность больше после 4-ой и 5-ой дозы такой вакцины.

г) Потенциальные нежелательные явления (например, которые не наблюдались после вакцинации препаратом Гексаксим, но сообщались после применения других вакцин, содержащих один или больше компонентов, входящих в состав вакцины Гексаксим).
Заболевания иммуной системы:
- анафилактическая реакция.
Заболевания нервной системы:
- после введения вакцин, содержащих столбнячный анатоксин, сообщалось о случаях развития неврита плечевого нерва и синдрома Гийена-Барре
- после введения вакцин, содержащих антиген гепатита В, сообщалось о случаях периферической нейропатии (полирадикулоневрит, паралич лицевого нерва), неврит зрительного нерва, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (рассеянный склероз)
- энцефалопатия/энцефалит.
Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения
- апноэ у недоношенных детей, родившихся на сроках гестации ≤ 28 недель (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства и нарушения в месте введения
- после введения вакцин, содержащих Haemophilus influenzae тип b, существует вероятность возникновения отека одной или обеих нижних конечностей. Эта реакция преимущественно наблюдается после первых инъекций и длится на протяжении первых нескольких часов после вакцинации, может сопровождаться цианозом, покраснением, транзиторной пурпурой и продолжительным плачем. Все побочные эффекты проходили самостоятельно на протяжении 24 часов без каких-либо последствий.

Отчётность о подозреваемых нежелательных реакциях
После регистрации лекарственного средства важно сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Это позволяет проводить длительный мониторинг соотношения польза-риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях по контактным данным, указанным для приема сообщений о нежелательных реакциях в конце инструкции. В случае возникновения каких- либо нежелательных реакций, не указанных в этом разделе, пожалуйста, сообщите своему врачу.