Фортека: инструкция по применению
Форма выпуска: концентрат
Содержание
- Описание
- Состав
- Код классификации и название фармакотерапевтической группы
- Фармакологические свойства
- Показания к применению
- Способ применения и дозировка
- Побочное действие
- Противопоказания
- Фертильность, беременность и лактация
- Передозировка
- Особые указания и меры предосторожности
- Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные виды взаимодействия
- Условия хранения
- Срок годности
- Условия отпуска
- Упаковка
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.
Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: пролголимаб - 20 мг;
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 1,742 мг, трегалозы дигидрат - 100 мг, кислота уксусная ледяная до pH 5,0, вода для инъекций до 1,0 мл.
Код классификации и название фармакотерапевтической группы
L01XC. Другие противоопухолевые препараты. Моноклональные антитела.
Фармакологические свойства
Пролголимаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 и блокирующее его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2. Пролголимаб является иммуноглобулином изотипа IgGl - гибрид лямбда-каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Fc-фрагмент пролголимаба модифицирован с целью предотвращения цитотоксического действия на клетки-мишени, экспрессирующие PD-1.
Фармакодинамика
PD-1 - это белковый рецептор, контрольная точка иммунного ответа, который ограничивает активность Т-лимфоцитов. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования Т-клеточного иммунного ответа. Пролголимаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или иммунных клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пролголимаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пролголимаба изучали в клиническом исследовании MIRACULUM у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, получавших лекарственное средство в дозировках 1 мг/кг каждые 2 недели или 3 мг/кг каждые 3 недели.
Всасывание
Лекарственное средство Фортека® вводится внутривенно, поэтому пролголимаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пролголимаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 3,9 л; коэффициент вариации (CV): 88%). Как и другие антитела, пролголимаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пролголимаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм лекарственного средства не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пролголимаба составляет примерно 0,5 л/сутки (CV: 67%); конечный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 14 дней (CV: 96%).
Характеристики выведения пролголимаба не имеют признаков дозозависимости и являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител. Минимальные концентрации (Cmin) лекарственного средства как в дозе 1 мг/кг, так и в дозе 3 мг/кг на протяжении многократных введений лекарственного средства не снижаются.
После первого введения максимальная концентрация лекарственного средства (Сmах) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 35078 нг/мл, площадь под кривой (AUC0-336ч) - 5306962 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация лекарственного средства (Cmin) в режиме дозирования 1 мг/кг каждые 2 недели, в среднем, составляла 9011 нг/мл.
После первого введения максимальная концентрация лекарственного средства (Сmах) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 82924 нг/мл, площадь под кривой (AUC0-504ч) - 14952949 нг/мл. Перед вторым введением минимальная концентрация лекарственного средства (Cmin) в режиме дозирования 3 мг/кг каждые 3 недели, в среднем, составляла 24411 нг/мл.
Показания к применению
Лекарственное средство Фортека® показано для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.
Способ применения и дозировка
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.
Лекарственное средство Фортека® следует вводить внутривенно (в/в) в виде инфузии длительностью 60 минут, при хорошей переносимости длительность инфузии может быть сокращена до 30 минут.
Рекомендованная доза лекарственного средства Фортека® составляет:
• 1 мг/кг каждые 2 недели для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой
Лечение лекарственным средством Фортека® должно проводиться до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).
Рекомендуется продолжать лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.
Временная или полная отмена лечения
Рекомендации по временной или полной отмене лечения лекарственным средством пролголимаб описаны далее (см. также «Особые указания и меры предосторожности»).
Таблица 1. Рекомендации по модификации введения лекарственного средства Фортека®
| Нежелательная реакция | Степень тяжести по NCI СТСАЕ1 v4.03 | Модификация введения |
| Иммуно-опосредованный пневмонит | 2 степень тяжести пневмонита | Прекратить прием лекарственного средства до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
|
• 3 или 4 степени тяжести пневмонита • рецидивирующий пневмонит 2 степени тяжести |
Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Иммуно-опосредованный колит | 2 или 3 степень тяжести диареи или колита | Прекратить прием лекарственного средства до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
| 4 степень тяжести диареи или колита | Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Иммуно-опосредованный гепатит |
• увеличение активности ACT или АЛТ до 2 степени (от 3 до 5 раз выше ВГН2) • увеличение концентрации общего билирубина до 2 степени (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) |
Прекратить прием лекарственного средства до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
|
• увеличение активности ACT или АЛТ ≥3 степени (>5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (> 3 раз выше ВГН) • у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT >50% относительно исходных значений сохраняется более 1 недели |
Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Иммуно-опосредованные нефрит и почечная дисфункция | 2 степень тяжести повышения уровня креатинина (креатинин сыворотки >1,5 до ≤3 раз превышает ВГН) | Прекратить прием лекарственного средства до возвращения уровня креатинина к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
| ≥3 степень тяжести повышения уровня креатинина (креатинин сыворотки >3 раз превышает ВГН) | Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Иммуно-опосредованная эндокринопатия |
• Симптоматические гипотиреоз, гипофизит 2 или 3 степени • Недостаточность коры надпочечников 2 степени • Сахарный диабет с гипергликемией 3 степени |
Прекратить прием лекарственного средства до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием лекарственного средства должен быть продолжен в случае проведения гормонозаместительной терапии вплоть до тех пор, пока есть симптомы |
|
• Гипотиреоз, гипертериоз, гипофизит 4 степени тяжести • Недостаточность коры надпочечников 3 или 4 степени тяжести • Сахарный диабет с гипергликемией 4 степени тяжести (уровень глюкозы >250 мг/дл или >13,9 ммоль/л) или с кетоацидозом |
Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Иммуно-опосредованная сыпь | Сыпь 3 степени тяжести | Прекратить прием лекарственного средства до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
| Сыпь 4 степени тяжести или подтвержденный синдром Стивенса-Джонса или токсический эпидермальный некролиз | Отмена лекарственного средства без возобновления | |
| Инфузионные реакции | Реакции 3-4 степени тяжести | Отмена лекарственного средства без возобновления |
| Прочие иммуно-опосредованные нежелательные реакции | 3 степень тяжести (впервые возникшая) | Прекратить прием лекарственного средства до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами |
|
• 4 степень тяжести • Повторяющаяся 3-я степень тяжести • Иммуно-ассоциированный энцефалит • Миокардит 3 степени тяжести • 2 или 3 степень тяжести при сохранении реакций несмотря на приостановку лечения или при невозможности снизить суточную дозу глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизолона. |
Отмена лекарственного средства без возобновления |
1Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального онкологического института США
2Верхняя граница нормы
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты (≥65 лет)
Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Лечение лекарственным средством Фортека® у пациентов с почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с нарушением функции печени
Лечение лекарственным средством Фортека® у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось.
Меланома глаза
Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности у пациентов с меланомой глаза.
Дети
Эффективность и безопасность лекарственного средства Фортека® у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Приготовление и введение
Подготовка лекарственного средства к введению должна проводиться в асептических условиях.
Перед введением концентрат во флаконе следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Лекарственное средство Фортека® используют после разведения. Для этого необходимое количество лекарственного средства из расчета 1 мг/кг массы тела забирают из флакона (1 мл концентрата содержит 20 мг пролголимаба) и переносят в ёмкость для инфузий, содержащую стерильный 0,9% раствор натрия хлорида или стерильный 5% раствор декстрозы в объеме, обеспечивающем конечную концентрацию лекарственного средства в приготовленном растворе в диапазоне от 0,5 до 10 мг/мл. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий во избежание пенообразования.
Лекарственное средство Фортека® не содержит консерванты. Приготовленный инфузионный раствор необходимо использовать немедленно.
Лекарственное средство не должно вводиться параллельно с другими растворами и лекарственными средствами. Если перед введением лекарственного средства пациенту проводилась другая инфузия, для введения лекарственного средства Фортека® должна быть приготовлена отдельная инфузионная система.
Начальную дозу лекарственного средства вводят в течение 60 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую и все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.
Побочное действие
Безопасность лекарственного средства Фортека® изучалась у 126 пациентов в клиническом исследовании MIRACULUM. Период наблюдения составил ≥6 месяцев. Ни у одного из пациентов в течение первых 6 месяцев терапии лекарственным средством Фортека® не было произведено отмены терапии, обусловленной развитием у пациента иммуноопосредованных нежелательных реакций, связанных с лечением. У пациентов, получавших лекарственное средство Фортека®, отсутствовали серьезные нежелательные реакции (СНР). Наиболее часто встречающимися, связанными с проводимой терапией, нежелательными реакциями были отклонения показателей в общем анализе крови (лимфопения, анемия и др.), нарушения со стороны щитовидной железы (гипо/гипертиреоз, тиреоидит) и кожи (сыпь, зуд).
Ниже приведены нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию лекарственным средством Фортека®. Нежелательные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥10%), частые (≥1%, <10%), нечастые (≥0,1%, <1%), редкие (≥0,01%, <0,1%), очень редкие (≥0,001%, <0,01%).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Частые: анемия, лимфопения, нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения;
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечастые: пневмония;
Нарушения со стороны эндокринной системы
Очень частые: тиреоидит;
Частые: гипертиреоз, гипотиреоз, повышение уровня ТТГ;
Нечастые: снижение уровня ТТГ;
Нарушения со стороны нервной системы
Нечастые: снижение памяти, головная боль;
Нарушения со стороны органов зрения
Нечастые: увеит;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Частые: повышение артериального давления;
Нечастые: тахикардия, нарушение сердечного ритма, кровотечение из опухолевого узла;
Нарушения со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Частые: пневмонит;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечастые: тошнота, сухость во рту;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: сыпь, зуд;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечастые: миалгия, миозит;
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частые: слабость, лихорадка;
Нечастые: отек, озноб, субфебрилитет, потливость, гриппоподобный синдром;
Нарушения со стороны обмена веществ и питания (метаболические)
Нечастые: снижение аппетита, гипергликемия;
Лабораторные отклонения
Частые: повышение активности щелочной фосфатазы;
Нечастые: повышение активности ACT.
Ниже приведены нежелательные реакции, которые не отмечались у пациентов, получающих терапию лекарственным средством Фортека®, но отмечались при терапии другими лекарственными средствами того же класса, моноклональными антителами против PD-1 - пембролизумабом и ниволумабом. Учитывая одинаковый механизм действия, возможно возникновение описанных нежелательных реакций у пациентов, получающих терапию лекарственным средством Фортека®.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечастые: эозинофилия;
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечастые: гипофизит, недостаточность функции надпочечников;
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: периферическая нейропатия, головокружение;
Редкие: синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит;
Нарушения со стороны органов зрения
Нечастые: сухость глаз;
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечастые: миокардит;
Нарушения со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Частые: одышка, кашель;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые: диарея;
Частые: колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор;
Нечастые: панкреатит;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечастые: гепатит;
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые: инфузионные реакции;
Редкие: отторжение трансплантата солидного органа;
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частые: тяжелые кожные реакции, витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;
Нечастые: многоформная эритема, псориаз, дерматит, акнеморфный дерматит, экзема;
Редкие: токсический эпидермальный некролиз1, синдром Стивена-Джонсона1;
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Частые: артралгия, скелетно-мышечная боль, артрит;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечастые: нефрит;
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые: утомляемость;
Лабораторные отклонения
Очень частые: повышение активности АЛТ, повышение активности амилазы, гипокальциемия, повышение креатинина, гиперкальциемия;
Примечание
1 Включая побочные реакции с летальным исходом