Состав
Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество: улипристала ацетат 5,00 мг;
Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «ES5» на одной стороне.
Фармакологическое действие
Улипристала ацетат - активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.
Эндометрий
Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередная менструация, а следующая не наступает до прекращения лечения. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса npeij$P№dB изменениям в эндометрии, связанным с модулятором рецепторов прогесгеронк' (Wogesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (РАЕС)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60 % пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Они обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.
Примерно у 5 % пациенток детородного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15 % пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение более чем 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
Лейомиома
Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.
Г ипофиз
При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.
При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фиксированных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг 1 раз в день, оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с тяжёлым обильным менструальным кровотечением, связанным с лейомиомой матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. В него были включены пациентки с анемией (НЬ < 10,2 г/дл), которые наряду с исследуемым препаратом дополнительно цолучали внутрь препараты, содержащие 80 мг железа. В Исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином, который вводили в дозе 3,75 мг 1 раз в месяц внутримышечно (активный контроль). В Исследовании 2 использовался метод «двойного маскирования» (контроль с помощью двух плацебо) в поддержку слепому методу. В обоих исследованиях объём менструальной кровопотери оценивался с помощью Графической шкалы оценки кровопотери (Pictorial Bleeding Assessment Chart (РВАС)). Сумма баллов по РВАС > 100 в течение первых 8 дней менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.
В Исследовании 1 статистически значимые различия наблюдались в показателях снижения менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (см. Таблицу), что обеспечивает более быструю и эффективную коррекцию анемии по сравнению с монотерапией препаратами железа. Аналогичным образом, у пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечалось более выраженное уменьшение размеров миомы, что было доказано с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В Исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым для групп пациенток, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, кровотечение прекратилось в течение первой недели лечения.
Размер трёх самых больших миом оценивался с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) в конце курса лечения (Неделя 13) и на протяжении 25 недель последующего наблюдения (без лечения) у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размеров миомы сохранялось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат. Однако у пациенток, получавших лейпрорелин, наблюдалось небольшое восстановление размеров миом.
В рамках исследования III фазы включавшего 131 пациентку с фибромиомами, которые получали по 2 курса терапии улипристала ацетатом 10 мг продолжительностью 3 месяца, с дозой, в конце первого курса терапии аменорея была достигнута у 79,5% участниц. На фоне второго курса терапии получены сравнимые результаты (88,5% пациенток). Уменьшение объема лейомиомы (средние [медиана] показатели динамики - относительно скрининга), зарегистрированное во время первого курса терапии (-41,9% [-49,9%]) сохранялось и во время второго курса (-43,7 [-63,2%]). С учетом результатов исследований 1 и 2, предполагается, что эффективность дозы 5 мг, полученная на фоне первого курса терапии, будет сохраняться и в ходе второго курса терапии, по аналогии с дозой 10 мг.
Несмотря на ограниченное число пациенток, завершивших четыре 3-х месячных курса терапии (99 пациенток), полученных данных по безопасности достаточно для обоснования одного дополнительного 3-х месячного курса терапии в предоперационном периоде.
Фармакокинетика
После однократного приёма внутрь дозы 5 мг ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 час приема максимальной концентрации (Стах) 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл, соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUCo-оо) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нгч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приёма Стах составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUCo-oo 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг ч/мл, соответственно. Приём улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Стах примерно на 45 %, удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и 25 % повышению AUCo-oo, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного moho-N- деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.
Распределение
Улипристала ацетат в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, а-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности. Улипристала ацетат и его активный моно-Ы-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 +/- 0,32 для улипристала ацетата.
Метаболизм
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-Ы-деметилированный и затем в ди-N- деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома Р450 с участием изофермента ЗА4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом Р450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.
Выведение
Основной путь выведения - через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами Р-гликопротеина
Показания к применению
Улипристала ацетат показан для предоперационной терапии умеренных и тяжёлых симптомов миомы матки у взрослых женщин детородного возраста.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к улипристала ацетату или любому из вспомогательных веществ;
• Беременность и период лактации;
• Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки;
• Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы;
С осторожностью: почечная и/или печёночная недостаточность, бронхиальная астма.
Беременность и период лактации
Беременность
Улипристала ацетат противопоказан при беременности.
Данные о применении улипристала ацетата у беременных отсутствуют или ограничены. Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.
Период лактации
В исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с грудным молоком. Улипристала ацетат проникает в грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучалось. Нельзя исключить риска для новорожденных/детей младшего возраста. Улипристала ацетат противопоказан во время грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Данные по безопасности длительных курсов терапии Отсутствуют; таким образом, продолжительность лечения не должна превышать двух курсов продолжительностью по 3 месяца. В случае пропуска дозы следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, и следует возобновить обычный режим приёма.
Особые группы пациенток
Почечная недостаточность
У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).
Печёночная недостаточность
У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин от 18 лет и старше.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 602 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (80,8 %), которая считается желаемым исходом.
Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкими или умеренными (93,6 %), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,5 %) и разрешались самостоятельно.
Безопасность двух курсов терапии с перерывом (продолжительность каждого курса не более 3 месяцев) оценивалась у 131 женщины с фибромиомами; пациентки получали улипристала ацетат в дозе 10 мг в рамках исследования III фазы. Получен профиль безопасности, аналогичный показателям на фоне однократного курса терапии.
В ходе двух исследований III фазы у пациенток с ^иомами Матки, пблучавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующи?4.«йабочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.
Нарушения психики
Нечастые: беспокойство, эмоциональные расстройства.
Нарушения со стороны нервной системы
Частые: головная боль* (*- см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»); Нечастые: головокружение.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Частые: вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечастые: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Частые: боли в животе, тошнота;
Нечастые: диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частые: акне, повышенная потливость;
Нечастые: алопеция, сухость кожи.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Частые: боли в костях и мышцах;
Нечастые: боли в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечастые: недержание мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Очень частые: аменорея, утолщение эндометрия*
Частые: маточные кровотечения*, приливы*, тазовая боль, киста яичника*,
напряженность/болезненность молочных желёз,;
Нечастые: метроррагия, разрыв кисты яичника, выделения из влагалища, увеличение и неприятные ощущения в области молочных желёз.
Общие расстройства
Частые: отёки, повышенная утомляемость;
Нечастые: астения.
Изменения лабораторных показателей
Частые: повышение концентрации холестерина в крови;
Нечастые: повышение концентрации триглицеридов в крови, увеличение массы тела.
Описание отдельных побочных реакций Утолщение эндометрия
У 10-15 % пациенток, получавших улипристала ацетат, может происходить утолщение эндометрия (> 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла. Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как РАЕС, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приёме пациенткой улипристала ацетата при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия.
Приливы
Приливы отмечались у 9,8 % пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24 % (10,5 % умеренных или тяжёлых) для группы улипристала ацетата и 60,4 % (39,6 % умеренных или тяжёлых) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота приливов составила 1,0 % для улипристала ацетата и 0 % для плацебо. В рамках открытого исследования III фазы частота явления на фоне применения улипристала ацетата составила 4,3%.
Головная боль
Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 6,8 % пациенток.
Киста яичника
У 1,2 % пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.
Маточное кровотечение
Пациентки с тяжёлым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристала ацетатом.
Передозировка
Данные о передозировке улипристала ацетата
Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжений ТО дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжёлых или серьёзных нежелательных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гормональные контрацептивы
Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении прогестероновых рецепторов. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновый рецептор. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Стах и AUC улипристала ацетата повышались в 1,2 и 2,9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1,5 раза, в то время как Стах активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения мощного ингибитора CYP3A4, кетоконазола (400 мг 1 р/сутки, 7 дней) у здоровых женщин - добровольцев отмечалось увеличение показателей Стах и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2,4 раза, при снижении его Стах (0,53 - кратная динамика).. Коррекции дозы при применении улипристала ацетата у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется.
Индукторы изофермента CYP3A4
На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 р/сутки, 9 дней) у здоровых женщин - добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Стах и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита более чем на 90%, со снижением периода полувыведения улипристала ацетата в 2,2j |з^а, 'что 'соответствует уменьшению экспозиции улипристала ацетата примерно в Ш—раз.' Сопутствующее применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира - на фоне долговременного применения) не рекомендуется. Препараты, влияющие на pH желудочного сока
Применение улипристала ацетата (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней Стах на 65 %, удлинению tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13 %. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих pH желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.
Возможное влияние улипристала ацетата на действие других лекарственных препаратов:
Г ормональные контрацептивы
Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только прогестаген-содержащих таблеток, прогестаген-рилизинг систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов прогестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих прогестаген, не рекомендовано. Прогестаген-содержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом.
Субстраты Р-гликопротеина
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp).
Одновременное применение улипристала ацетата и субстрата P-gp не исследовалось. В данном случае нельзя исключить взаимодействий. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг, однократно) применявшийся за 1.5 часа до приема субстрата Р^рфексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать как минимум 1.5 часовой интервал между применением улипристала ацетата и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).
Особенности применения
Улипристала ацетат назначается только после тиЩтеггьного обследования:-Дв-нечал а лечения следует исключить беременность.
Контрацепция
В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только прогестаген-содержащих препаратов, прогестаген-рилизинг систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения. Почечная недостаточность
Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат без постоянного наблюдения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, так как специальные исследования не проводились.
Печёночная недостаточность
Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печёночной недостаточностью. Ожидается, что печёночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения. Сопутствующая терапия
Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала ацетата и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) либо мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).
Не рекомендуется совместное применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира - на фоне долгосрочного применения). Бронхиальная астма Не рекомендуется применение препарата у женщин с тяжёлой формой бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными глюкокортикостероидами.
Изменения эндометрия
Улипристала ацетат оказывает а юцифическое'1 : фармако динамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение Толпщны эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется более, чем 3 месяца после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (РАЕС), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Рекомендуется проводить не более двух курсов терапии. Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий на фоне более длительной терапии неизвестен.
Кровотечение
Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.
Фертильность
У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.
Влияние на способность управлять автотранспортом и на работу с механизмами Улипристала ацетат может оказывать минимальное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами, так как после приёма улипристала ацетата может наблюдаться легкое головокружение.
Форма выпуска
14 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ - алюминиевой фольги.
2 или 6 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению.
