Эрбитукс раствор : инструкция по применению

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: цетуксимаб 5 мг.

вспомогательные вещества: глицин, полисорбат 80, натрия хлорид, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Антинеопластические средства, моноклональные антитела. Код ATX: L01XC06.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Цетуксимаб - это химерное моноклональное антитело класса IgGl, специфически направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Сигнальные пути EGFR вовлечены в процессы контроля жизнеспособности клеток, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточных инвазий/метастазов.

Цетуксимаб связывается с EGFR с высокой аффинностью, которая приблизительно в 5-10 раз выше аффинности связывания с эндогенными лигандами. В результате цетуксимаб блокирует связывание EGFR с эндогенными лигандами, что приводит к ингибированию функционирования рецептора. Далее цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к десенсибилизации EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующим опухолевым клеткам (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим передатчиком сигналов от EGFR. В опухолях активация RAS с вовлечением EGFR способствует EGFR-опосредованному увеличению пролиферации, жизнеспособности и продукции проангиогенных факторов.

RAS - один из наиболее часто активируемых онкогенов злокачественных опухолей человека. Мутации генов RAS на определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к нерегулируемой активации белков RAS независимо от сигналов, поступающих от EGFR.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В условиях in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В условиях in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает уменьшение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антихимерных антител (НАСА) - это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные о развитии НАСА ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры НАСА были найдены у 3,4 % включенных в исследования пациентов, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител варьировалась от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте НАСА по отношению к действию цетуксимаба до настоящего времени не получено. Наличие НАСА не коррелировало с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других побочных реакций на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для иммуногистохимической диагностики экспрессии EGFR в опухолевом материале использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась EGFR-экспрессирующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Приблизительно 75 % пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, они считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность цетуксимаба не была установлена у пациентов с опухолями, в которых не был детектирован EGFR.

Результаты исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией, поскольку его добавление к режиму FOLFOX4 оказывало значительный негативный эффект на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS). Цетуксимаб в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучался в рамках 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований, а также в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях принимали участие всего 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была выявлена экспрессия EGFR, а общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 2. У большинства пациентов, принимавших участие в исследованиях, общий статус по шкале ECOG составлял ≤ 1.

Статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором эффективности цетуксимаба. Соответствующие данные были получены в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, СА225006 и СА225025). Мутационный статус KRAS был подтвержден для 2072 пациентов. В исследованиях EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дополнительный анализ, в рамках которого кроме мутаций экзона 2 гена KRAS также определяли другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS). Лишь в исследовании EMR 62 202-007 проведение ретроспективного анализа статуса гена KRAS было невозможно.

Кроме того, цетуксимаб изучался в комбинации с химиотерапией в рамках инициированного исследователем рандомизированного контролируемого исследования фазы III COIN. В данном исследовании экспрессия EGFR не являлась критерием включения. Образцы опухолей, полученные приблизительно у 81 % пациентов, ретроспективно были проанализированы на наличие экспрессии KRAS.

В клиническом исследовании фазы III FIRE-3, инициированном исследователем, сравнивали режим лечения FOLFIRI в комбинации или с цетуксимабом, или с бевацизумабом в качестве первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком и диким типом экзона 2 гена KRAS. Ретроспективно был проведен анализ мутаций генов RAS дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией

Исследование EMR 62 202-013: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (FOLFIRI) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (599 пациентов), по сравнению с одной химиотерапией без цетуксимаба (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке KRAS, составила 63 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа (65 %), дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS изучались другие мутации. Группа пациентов с мутациями генов RAS включает пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал; FOLFIRI - комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR - частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS - период общей выживаемости; PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

Исследование EMR 62 202-047: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторупацила/фолиниевой кислоты у пациентов с метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее противоопухолевой терапии (169 пациентов), по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди всех пациентов, подлежащих оценке статуса KRAS, составила 57 %. Для оценки статуса RAS всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями KRAS дикого типа, определяли другие мутации помимо мутаций экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал; FOLFOX4 - комбинация оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR - частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS - период общей выживаемости; PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания, НО - не подлежит оценке.

В частности, наблюдалось негативное влияние при добавлении цетуксимаба к схеме лечения в группе пациентов с мутациями генов RAS.

Исследование FIRE-3: многоцентровое рандомизированное исследование фазы III, в котором принимали участие пациенты с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании непосредственно сравнивали комбинацию 5-фторурацила, фолиниевой кислоты и иринотекана (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных у 407 пациентов, что составляло 69 % общей группы пациентов с опухолями с диким типом экзона 2 гена KRAS (592 пациента). Из них 342 пациента имели опухоли с RAS дикого типа, тогда как мутации генов RAS были выявлены у 65 пациентов. Группа пациентов с опухолями с мутациями генов RAS включает этих 65 пациентов вместе с 113 пациентами, имевшими опухоли с мутациями экзона 2 гена KRAS, которые проходили лечение перед включением в исследование, участие в котором ограничивалось пациентами с мКРР сэкзоном 2 гена KRAS дикого типа.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал; FOLFIRI - комбинация иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты; ORR - частота объективного ответа (пациенты с полным и частичным ответом); OS - период общей выживаемости; PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическая оценка экспрессии EGFR не проводилась, поскольку более 90 % пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.

Применение цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении местнораспространенных опухолей

Исследование EMR 62 202-006: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба и лучевой терапии (211 пациентов) по сравнению с одной лучевой терапией (213 пациентов) при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи. Терапия цетуксимабом начиналась за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до ее окончания.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал; OS - период общей выживаемости; “+” - означает, что верхний предел не был достигнут.

Пациенты с благоприятным прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста, получали более выраженные преимущества при добавлении цетуксимаба к лучевой терапии. Для пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80 при применении такой комбинации клинических преимуществ не было продемонстрировано.

В настоящее время комбинация цетуксимаба с химиолучевой терапией изучена недостаточно. Таким образом, соотношение преимуществ и риска такой комбинации еще не установлено.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания

Исследование EMR 62 202-002: рандомизированное исследование комбинации цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила (222 пациента) по сравнению с той же химиотерапией без цетуксимаба (220 пациентов) при лечении пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточными раком головы и шеи, не получавших ранее химиотерапии.

Лечение в группе цетуксимаба насчитывало до 6 циклов химиотерапии на основе препаратов платины в комбинации с цетуксимабом, после чего проводилась поддерживающая терапия цетуксимабом до прогрессирования заболевания.

Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, представлены в таблице ниже.

ДИ - доверительный интервал; СТХ - химиотерапия на основе препаратов платины; ORR - частота объективного ответа; OS - период общей выживаемости; PFS - период выживаемости без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии на основе препаратов платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии заболевания, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста. В отличие от периода выживаемости без прогрессирования заболевания, для общего периода выживаемости не было продемонстрировано клинических преимуществ у пациентов возрастом от 65 лет и старше с KPS ≤ 80.

Фармакокинетика

В рамках клинических исследований проводилась оценка фармакокинетических параметров цетуксимаба при его применении в виде монотерапии и в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. Цетуксимаб характеризовался дозозависимой фармакокинетикой при еженедельном внутривенном введении в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела.

При введении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м2 с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м2). Среднее значение Сmах (± стандартное отклонение) составило 185 ± 55 мкг/мл. Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м2 площади поверхности тела. При введении рекомендованной дозы цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Концентрации цетуксимаба в сыворотке крови достигали стабильных значений после 3 недель монотерапии. Средние максимальные концентрации цетуксимаба составляли 155,8 мкг/мл на 3-й неделе и 151,6 мкг/мл - на 8-й неделе лечения, тогда как средние минимальные концентрации составляли 41,3 и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании комбинированного введения цетуксимаба с иринотеканом средние минимальные концентрации цетуксимаба составляли 50,0 мкг/мл на 12-й неделе и 49,4 мкг/мл - на 36-й неделе.

Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Все эти пути включают этап биодеградации антител до более мелких молекул, т.е. до небольших пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, возраста, пола, функционального состояния почек или печени пациентов.

До настоящего времени в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина в сыворотке крови в ≤ 1,5 раза, активность трансаминаз в ≤ 5 раз, уровень билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Педиатрическая группа пациентов

В рамках исследования фазы I у детей (возрастом от 1 до 18 лет) с солидными опухолями, трудно поддающимися лечению, цетуксимаб применялся в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были сравнимыми с результатами, полученными у взрослых.

Эрбитукс® показан для лечения метастатического колоректального рака с RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR):

Эрбитукс® показан для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи:

Эрбитукс® противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)).

Комбинация Эрбитукса® со схемами химиотерапии на основе оксалиплатина противопоказана пациентам с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с мутациями или неизвестным статусом генов RAS.

Перед назначением комбинированной терапии следует учитывать противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

EGFR вовлекается в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба через плацентарный барьер; другие антитела класса IgGl также проникают через плацентарный барьер. Исследования на животных не показали наличия тератогенных свойств, однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данных о применении препарата у беременных или кормящих грудью женщин недостаточно.

Настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс® в период беременности или женщинам, не применяющим адекватных мер контрацепции, только в тех случаях, когда потенциальные преимущества терапии для матери превышают потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Эрбитукс® и на протяжении 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о влиянии цетуксимаба на фертильность человека отсутствуют. Оценка влияния на фертильность самцов и самок в рамках традиционных исследований на животных не проводилась.

Терапию препаратом Эрбитукс® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Перед первой инфузией пациентам следует провести премедикацию антигистаминным средством и кортикостероидом по меньшей мере за 1 час до введения цетуксимаба. Рекомендуется проводить такую премедикацию также перед всеми последующими инфузиями.

При применении по всем показаниями Эрбитукс® вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. Все последующие еженедельные введения проводят в дозе 250 мг на м2 площади поверхности тела.

Колоректальный рак

У пациентов с метастатическим колоректальным раком Эрбитукс® применяют как комбинации с химиотерапией, так и в виде монотерапии.

До начала лечения Эрбитуксом® необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Мутации генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.

Дозы и рекомендуемые режимы коррекции дозы сопутствующих химиотерапевтических средств приведены в инструкциях по их применению. В любом случае, эти средства не должны вводиться ранее, чем через 1 час после завершения инфузии цетуксимаба.

Рекомендуется продолжать лечение цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

У пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать лечение препаратом Эрбитукс® за 1 неделю до начала лучевой терапии и продолжать его до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи Эрбитукс® применяют в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию цетуксимабом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше, чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс®.

Отдельные группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватной функцией печени и почек.

Применение цетуксимаба не изучалось у пациентов с имеющимися гематологическими нарушениями.

Коррекции дозы препарата для лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт применения препарата у пациентов возрастом 75 лет и старше ограничен.

Применение у детей

Утвержденные показания для применения цетуксимаба для детей не применимы.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий и способу введения

Эрбитукс® 5 мг/мл вводится внутривенно с помощью инфузионной помпы, системы для внутривенного капельного введения или шприцевого насоса. Начальную дозу следует вводить медленно со скоростью, не превышающей 5 мг/мин. Рекомендуемая длительность первой инфузии составляет 120 минут, а последующих еженедельных инфузий - 60 минут. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг/мин.

Для введения препарата необходимо использовать отдельную инфузионную пинию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида.

Эрбитукс® 5 мг/мл совместим с:

Во время приготовления раствора для инфузий следует соблюдать осторожность для обеспечения асептических условий.

Инфузионный раствор Эрбитукса® должен быть приготовлен следующим образом:

Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида) Возьмите пакет для инфузий соответствующего объема, содержащий стерильный 0,9 % раствор натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Из пакета для инфузий с помощью подходящего стерильного шприца и соответствующей иглы отберите объем стерильного раствора натрия хлорида, равный рассчитанному объему препарата. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите в инфузионный пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее разведенным препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.

Для введения с помощью инфузионной помпы или системы для внутривенного капельного введения (без предварительного разведения)

Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц (объемом не менее 50 мл) и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объема препарата. Присоедините инфузионную линию и заполните ее препаратом Эрбитукс® перед началом инфузии. Для введения используйте систему для внутривенного капельного введения или инфузионную помпу. Установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше.

Для введения с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем препарата Эрбитукс®. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему соответствующую иглу. Отберите требуемый объем препарата Эрбитукс® из флакона. Снимите иглу и вставьте шприц в шприцевой насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость инфузии, как описано выше. Перед началом инфузии заполните инфузионную линию препаратом Эрбитукс® или стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. При необходимости, повторите эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, отмечающиеся свыше, чем у 80 % пациентов, гипомагниемия, отмечающаяся свыше, чем у 10 % пациентов, и инфузионные реакции, которые проявляются легкими или умеренными симптомами свыше, чем у 10 % пациентов, а в тяжелой форме - свыше, чем у 1 % пациентов.

Для определения частоты возникновения побочных реакций используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Звездочка (*) указывает на то, что ниже представлена дополнительная информация о соответствующих побочных эффектах.

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто: гипомагниемия.

Часто: дегидратация, в частности вследствие диареи или мукозита; гипокальциемия; анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Расстройства со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит.

Нечасто: блефарит, кератит.

Сосудистые расстройства

Нечасто: тромбоз глубоких вен.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нечасто: эмболия легочной артерии, интерстициальная болезнь легких.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЩФ).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: кожные реакции*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Частота неизвестна: суперинфекция поражений кожи*.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести; мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме; мукозит может приводить к развитию носового кровотечения.

Часто: тяжелые инфузионные реакции, иногда - с летальным исходом, слабость.

Дополнительная информация

В целом, клинически значимого различия в побочных реакциях у представителей различного пола обнаружено не было.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиваться у более 80 % пациентов, и обычно они представлены угреподобной кожной сыпью и/или, реже, кожным зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например, паронихия). Почти 15 % кожных реакций протекают в тяжелой форме, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в течение первых трех недель терапии. Они обычно проходят без последствий через некоторое время после отмены лечения, если соблюдаются рекомендованные методы коррекции режима дозирования.

Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут предрасположить пациентов к развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к последующим осложнениям, например, воспалению подкожной клетчатки, рожистому воспалению или развитию патологий с потенциально летальными последствиями - стафилококковому токсическому эпидермальному некролизу, некротизирующему фасцииту или сепсису.

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может приводить к возрастанию частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с одной химиотерапией на основе препаратов платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами возрастала частота случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенная эритродизэстезия), по сравнению с применением фторпиримидинов.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи отмечалось развитие дополнительных побочных реакций, типичных для лучевой терапии (таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении). В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в котором участвовало 424 пациента, частота тяжелых форм острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных побочных реакций лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом по сравнению с одной лучевой терапией.

В настоящее время опыт введения разовых доз цетуксимаба, превышающих 400 мг/м2 площади поверхности тела, а также еженедельного введения доз выше 250 мг/м2 площади поверхности тела ограничен. В клинических исследованиях введение цетуксимаба в дозах до 700 мг/м2 площади поверхности тела раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата, описанный выше.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может приводить к возрастанию частоты развития инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с одной химиотерапией на основе препаратов платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами возрастала частота случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонноподошвенная эритродизэстезия), по сравнению с применением фторпиримидинов.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксаплатином (XELOX) может возрастать частота случаев тяжелой диареи.

В исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не изменяются при одновременном введении с разовой дозой иринотекана (350 мг/м2 площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не изменяются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Особые указания

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях приводят к летальным последствиям. В случае развития тяжелой инфузионной реакции необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также во время введения последующих инфузий. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности развития отсроченных реакций и проинструктировать их обращаться к врачу в случае возникновения симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестным взаимодействием ранее выработанных IgE антител с цетуксимабом, могут развиваться уже на протяжении нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться несмотря на проведенную премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе или с положительными результатами определения IgE антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков такого применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным контролем квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Первую дозу препарата следует вводить медленно со скоростью не выше 5 мг/мин под тщательным наблюдением за всеми жизненно важными функциями в течение не менее 2 часов. Если во время первой инфузии на протяжении первых 15 мин развивается инфузионная реакция, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков последующего применения препарата, включая оценку возможной выработки у пациента IgE антител перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время инфузии позже или во время последующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести:

а)степень 1: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением;

б)степень 2: продолжение инфузии с медленной скоростью и незамедлительное лечение симптомов инфузионных реакций;

с) степень 3 и 4: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказание к дальнейшему применению цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) обычно развивается в течение часа после инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. Как правило, наиболее тяжелые формы СВЦ наблюдаются после введения первой инфузии.

Инфузионные реакции легкой или умеренной степени тяжести очень распространены и проявляются такими симптомами, как повышение температуры тела, озноб, головокружение и одышка; по времени они преимущественно связаны с первой инфузией цетуксимаба. В случае развития у пациента инфузионной реакции легкой или умеренной степени тяжести можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой пониженной скоростью.

Пациенты, особенно во время первой инфузии, должны находиться под тщательным наблюдением. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и имеющимися сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства

Были получены сообщения о случаях интерстициальной болезни легких у пациентов, большинство из которых принадлежало к японской популяции. В случае постановки диагноза интерстициальной болезни легких цетуксимаб следует отменить и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут протекать в тяжелой форме, особенно при проведении комбинированной терапии. В этом случае возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериальных), о чем свидетельствуют случаи стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса, в некоторых случаях приводившие к летальному исходу.

Кожные реакции наблюдаются очень часто и могут потребовать временного или полного прекращения терапии. Согласно клиническим руководствам следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении пероральных тетрациклинов (в течение 6-8 недель) и местном применении 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли наружные препараты кортикостероидов средней или высокой активности, а также тетрациклины внутрь.

В случае непереносимости или развития у пациента тяжелой кожной реакции (≥ 3 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (СТСАЕ)), необходимо временно прервать применение цетуксимаба. Возобновление терапии допускается лишь при снижении тяжести реакции до 2 степени.

При развитии первого эпизода тяжелой кожной реакции возможно возобновление терапии без изменения дозы препарата.

При развитии второго и третьего эпизодов тяжелой кожной реакции необходимо вновь временно прекратить терапию цетуксимабом. Возобновление терапии возможно только после снижения тяжести реакции до 2 степени с применением более низких доз препарата (200 мг/м2 площади поверхности тела - после второго эпизода и 150 мг/м2 - после третьего эпизода).

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз, или если во время прерывания лечения их тяжесть не снижается до 2 степени, необходимо окончательно прекратить лечение с применением цетуксимаба.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение концентрации магния в сыворотке крови, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима при отмене цетуксимаба.

Кроме того, вследствие диареи может развиться гипокалиемия. Возможно также развитие гипокальциемии; в частности, при проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой гипокальциемии.

Определение электролитного состава сыворотки крови рекомендуется проводить до начала и периодически во время лечения цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, вследствие которой могут развиваться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии поражений кожи, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций.

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи, а также колоректального рака наблюдалось увеличение частоты тяжелых сердечнососудистых расстройств, которые сами по себе или их лечение иногда приводили к летальным последствиям. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом ≥ 65 лет или состоянием пациентов. При назначении цетуксимаба следует учитывать сердечно-сосудистый и общий статус пациента, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, такими как фторпиримидины.

Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты, у которых отмечаются обострение или усугубление признаков и симптомов кератита, такие как воспаление глаз, слезоточивость, светочувствительность, снижение четкости зрения, боль и/или глазная гиперемия, должны быть в экстренном порядке направлены к офтальмологу.

При подтверждении у них диагноза язвенного кератита необходимо временно или окончательно прекратить терапию цетуксимабом. В случае постановки диагноза кератита необходимо тщательно взвесить соотношение потенциальной пользы и возможного риска продолжения терапии.

У пациентов, имеющих в анамнезе кератит, язвенный кератит или тяжелую форму сухости глаз, цетуксимаб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и изъязвления роговицы.

Колоректальный рак с мутациями генов RAS

Цетуксимаб не следует применять для лечения колоректального рака с мутациями или неизвестным статусом генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении преимуществ и риска применения препарата при наличии мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении препарата к режиму FOLFOX4 наблюдалась отрицательная динамика в отношении периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общего периода выживаемости (OS).

Подобные факты были получены при добавлении цетуксимаба к схеме XELOX в комбинации с бевацизумабом (CAIRO2). Однако в данном исследовании не был продемонстрирован положительный эффект по отношению к показателям PFS и OS также у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа.

Отдельные группы пациентов

До настоящего времени в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватной функцией почек и печени (уровень креатинина в сыворотке крови в ≤ 1,5 раза, активность трансаминаз в ≤ 5 раз, уровень билирубина в ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы).

Цетуксимаб не изучался у пациентов с отклонениями одного или нескольких следующих лабораторных показателей:

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией у пациентов с колоректальным раком ограничен.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Исследований влияния препарата на способность пациентов управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. В случае развития побочных реакций, негативно влияющих на концентрацию внимания и скорость реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с механизмами до исчезновения таких реакций.

Форма выпуска

По 20 мл или 100 мл раствора во флаконе из бесцветного стекла типа I с пробкой из галобутиловой резины, покрытой фторопластом, и крышкой (алюминий/полипропилен); по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке с контролем первого вскрытия.

Хранить при температуре 2-8 °C (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Для препарата Эрбитукс® была продемонстрирована химическая и физическая стабильность во время его использования на протяжении 48 часов при хранении при температуре 25 °C, если раствор был приготовлен, как описано выше.

Эрбитукс® не содержит антимикробных консервантов и бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен вводиться немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не был использован немедленно, и если вскрытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность относительно срока и условий хранения несет потребитель (обычно хранение не должно превышать 24 часов при хранении при температуре 2-8 °C).

4 года. Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

Мерк КГаА

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия.