Энтекавир Сандоз : инструкция по применению

Активное вещество:

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг:

одна таблетка содержит 0,5325 мг энтекавира моногидрата, что соответствует 0,5 мг энтекавира.

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг:

одна таблетка содержит 1,0650 мг энтекавира моногидрата, что соответствует 1 мг энтекавира.

Вспомогательные вещества, обладающие известным действием:

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг:

одна таблетка содержит 120,5 мг лактозы.

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг:

одна таблетка содержит 240,9 мг лактозы.

Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Перечень вспомогательных веществ»

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг:

белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на обеих сторонах: «SZ» на одной стороне и «108» на другой стороне.

Энтекавир Сандоз, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг:

розовые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на обеих сторонах: «SZ» на одной стороне и «109» на другой стороне.

Лечение хронического вирусного гепатита В (ВГВ) у взрослых с:

• компенсированным поражением печени и наличием активной вирусной репликации, постоянно повышенного уровня сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологических признаков активного воспалительного процесса и (или) фиброза.

• декомпенсированным поражением печени.

Назначение при компенсированных и декомпенсированных заболеваниях печени основано на данных клинических исследований, проведенных среди пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным вирусным гепатитом В. Информация о пациентах с ламивудин-резистентным гепатитом В представлена в разделах «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Педиатрическая популяция

Препарат показан для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, с компенсированным поражением печени, у которых наблюдаются активная вирусная репликация и постоянно повышенный уровень сывороточной АЛТ либо гистологические признаки среднетяжелого или тяжелого воспалительного процесса и (или) фиброза. Информация, касающаяся принятия решения о назначении лечения детям, представлена в разделах «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при прменении».

Назначение препарата должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения хронического вирусного гепатита В.

Режим дозирования

Компенсированное поражение печени

Пациенты, ранее не получавшие аналоги нуклеозидов: рекомендуемая доза для взрослых составляет 0,5 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Пациенты с резистентностью к ламивудину (т. е. пациенты с признаками вирусемии вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или с подтвержденными мутациями, обуславливающими резистентность к ламивудину [LVDr]) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»): рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 мг один раз в сутки, при этом препарат следует принимать натощак (не менее чем за 2 часа до еды либо не менее чем через 2 часа после еды). При наличии мутаций LVDr комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (не имеющего перекрестной резистентности к ламивудину или энтекавиру) является более предпочтительным по сравнению с монотерапией энтекавиром (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Декомпенсированное поражение печени

Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с декомпенсированным поражением печени составляет 1 мг один раз в сутки, при этом препарат следует принимать натощак (не менее чем за 2 часа до еды либо не менее чем через 2 часа после еды). Информация о пациентах с ламивудин-резистентным гепатитом В представлена в разделе «Особые указания и меры предосторожности».

Продолжительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вариант прекращения лечения можно рассматривать с учетом следующего:

• У взрослых пациентов с HBeAg-положительным заболеванием лечение должно осуществляться в течение не менее 12 месяцев после достижения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и исчезновение ДНК ВГВ с обнаружением анти-НВе в двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3-6 месяцев) либо до момента сероконверсии HBs или если есть потеря эффективности терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

• У взрослых пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием лечение должно осуществляться, по крайней мере, до момента сероконверсии HBs или до установления потери эффективности. При длительном лечении в течение более 2 лет рекомендуется выполнять регулярную переоценку для подтверждения того, что продолжение выбранного лечения остается подходящим для пациента.

У пациентов с декомпенсированным поражением печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Решение о назначении препарата Энтекавир Сандоз детям и подросткам должно быть основано на тщательной оценке потребностей конкретного пациента и учитывать действующие практические подходы к терапии в педиатрической практике, включая гистологические данные в исходный момент времени. Польза долгосрочной супрессии вируса при непрерывной терапии должна быть оценена по отношению к риску длительной терапии, включая появление резистентности вируса гепатита В.

Для назначения подходящей дозы детям и подросткам используют таблетки 0,5 мг, а при необходимости назначения доз ниже 0,5 мг может использоваться раствор для приема внутрь.

У детей и подростков с компенсированным заболеванием печени, обусловленным HBeAg-положительным хроническим гепатитом В, уровень сывороточной АЛТ должен быть постоянно повышенным в течение не менее 6 месяцев до начала лечения, а у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием - в течение не менее 12 месяцев до начала лечения.

Детям с массой тела более 32,6 кг следует назначать по одной таблетке 0,5 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи. Для пациентов с массой тела менее 32,6 кг следует использовать энтекавир в форме раствора для приема внутрь.

Продолжительность терапии для детей и подростков

Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. В соответствии с действующими практическими подходами к терапии в педиатрической практике, вариант прекращения лечения можно рассматривать с учетом следующего:

• У детей и подростков с HBeAg-положительным заболеванием лечение должно осуществляться в течение не менее 12 месяцев после получения отрицательных результатов определения ДНК ВГВ и достижения сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg с обнаружением анти-НВе в двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом не менее 3-6 месяцев) либо до момента сероконверсии HBs или потери эффективности терапии энтекавиром. После прекращения лечения необходимо регулярно контролировать сывороточные уровни АЛТ и ДНК ВГВ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

• У детей и подростков с HBeAg-отрицательным заболеванием лечение должно осуществляться до момента сероконверсии HBs или до установления потери эффективности.

Фармакокинетика у детей и подростков с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Пожилые пациенты: корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозу следует корректировать с учетом состояния функции почек пациента (см. рекомендации по дозированию при почечной недостаточности).

Пол и раса: корректировка дозы в зависимости от пола или расы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Рекомендуется коррекция дозы энтекавира для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе для пациентов, находящихся на гемодиализе или постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД). Рекомендуется проводить снижение суточной дозы с использованием энтекавира в форме раствора для приема внутрь согласно таблице, приведенной ниже. В качестве альтернативы, в случае если раствор для приема внутрь недоступен, дозу можно скорректировать путем увеличения интервала между приемами препарата, что также отражено в таблице. Предлагаемые варианты коррекции дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, которые не подвергались клинической оценке на предмет безопасности и эффективности. По этой причине следует тщательно контролировать вирусологический ответ при коррекции дозы.

* при необходимости назначения доз <0,5 мг рекомендуется использовать энтекавир в форме раствора для приема внутрь.

** в дни проведения гемодиализа энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени: корректировка дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Способ применения

Препарат принимают перорально.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Перечень вспомогательных веществ»;

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Предлагаемые варианты коррекции дозы основаны на экстраполяции ограниченных данных, которые не подвергались клинической оценке на предмет безопасности и эффективности. По этой причине следует тщательно контролировать вирусологический ответ.

Обострение гепатита

Спонтанные случаи обострения хронического гепатита В являются относительно распространенными и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ может увеличиваться у некоторых пациентов, в то время как уровень ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается (см. раздел «Нежелательные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию энтекавиром, медиана времени до наступления обострения во время лечения составляла 4-5 недель. У пациентов с компенсированным поражением печени подобное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождается увеличением концентрации сывороточного билирубина или печеночной декомпенсацией. Следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение во время лечения пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, поскольку данные пациенты подвержены более высокому риску печеночной декомпенсации при обострении гепатита.

У пациентов, прекративших лечение гепатита В, отмечались случаи выраженного обострения гепатита (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Обострения гепатита В, возникшие после окончания лечения, обычно связаны с повышением уровня ДНК ВГВ, при этом большинство случаев разрешается самостоятельно. Тем не менее описаны случаи тяжелого обострения, в том числе с летальным исходом.

Среди пациентов, получавших терапию энтекавиром, при этом ранее не получавших аналоги нуклеозидов, медиана времени до наступления обострения после окончания лечения составляла 23-24 недели, при этом большинство случаев было зарегистрировано у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием (см. раздел «Нежелательные реакции»). Функцию печени следует контролировать через равные промежутки времени в рамках как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. В случае необходимости лечение гепатита В может быть возобновлено.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

Отмечена более высокая частота случаев развития серьезных нежелательных явлений со стороны печени, независимо от наличия причинно-следственной связи с терапией, у пациентов с декомпенсированным поражением печени, особенно с заболеванием класса С по классификации Чайлд-Пью, по сравнению с показателями частоты, наблюдаемыми у пациентов с компенсированной функцией печени. Кроме того, пациенты с декомпенсированным поражением печени подвержены более высокому риску развития лактоацидоза и специфических нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели у данной группы пациентов (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При лечении аналогами нуклеозидов описаны случаи развития лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени, иногда приводившие к смерти пациента. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, не исключается риск развития данных осложнений. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить в случае быстрого повышения уровней аминотрансфераз, прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии. Такие симптомы со стороны пищеварительной системы, как тошнота, рвота и боли в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем лактата в сыворотке крови.

При назначении нуклеозидных аналогов пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболеваний печени следует проявлять осторожность (особенно при назначении препарата женщинам с ожирением). За этими пациентами необходимо вести тщательное медицинское наблюдение.

Необходимо убедиться, что повышение уровня активности аминотрансфераз связано с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В из-за ответной реакции на лечение, а не с возможным лактоацидозом.

Резистентность и особые меры предосторожности для пациентов с ламивудин-резистентным заболеванием

Мутации в ВГВ-полимеразе, которые кодируют ламивудин-резистентные замены, могут привести к последующему возникновению вторичных замещений, в том числе тех, которые связаны с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшого процента пациентов с ламивудин-резистентным заболеванием ETVr-замены в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 присутствовали в исходном состоянии. Пациенты с ламивудин-резистентным ВГВ имеют более высокий риск развития последующей резистентности к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину. Кумулятивная вероятность развивающейся генотипической резистентности к энтекавиру спустя 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях ламивудин-резистентных пациентов составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. У ламивудин-резистентной группы пациентов следует часто контролировать вирусологический ответ и проводить необходимое тестирование на резистентность. У пациентов с неоптимальным вирусологическим ответом после 24 недель лечения энтекавиром следует пересмотреть схему лечения. Начиная лечение пациентов с документированными случаями ламивудин-резистентного ВГВ, следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) как более предпочтительный вариант лечения по сравнению с монотерапией энтекавиром.

Ранее существовавшая резистентность к ламивудину при ВГВ характеризуется повышенным риском последующего возникновения резистентности к энтекавиру, независимо от степени заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени вирусологический прорыв может быть связан с серьезными клиническими осложнениями первичного заболевания печени. Таким образом, у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и резистентной к ламивудину ВГВ-инфекцией следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного средства (которое не имеет перекрестной резистентности ни с ламивудином, ни с энтекавиром) как более предпочтительный вариант лечения по сравнению с монотерапией энтекавиром.

Дети и подростки

Более низкая частота вирусологического ответа (ДНК ВГВ <50 МЕ/мл) наблюдалась у детей и подростков с исходным уровнем ДНК ВГВ ≥8,0 log₁₀ МЕ/мл. Энтекавир следует назначать пациентам только в том случае, если ожидаемая потенциальная польза превышает потенциальный риск для ребенка (например, резистентность). Поскольку некоторым детям и подросткам может потребоваться долгосрочная или даже пожизненная терапия хронического активного гепатита В, следует учитывать влияние энтекавира на будущие курсы лечения.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

У пациентов, перенесших трансплантацию печени и получающих циклоспорин или такролимус, до и во время терапии энтекавиром необходимо тщательно оценивать функцию почек.

Пациенты с сопутствующим гепатитом С или D

Отсутствуют данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом С или D.

Пациенты с сочетанной ВИЧ/ВГВ инфекцией, не получающие сопутствующую антиретровирусную терапию

Применение энтекавира у пациентов с сочетанной ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получающих сопутствующее эффективное лечение в связи с ВИЧ-инфекцией, не изучалось. Были зарегистрированы случаи развития резистентности ВИЧ-инфекции, когда энтекавир использовался для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, лечение энтекавиром не должно использоваться для пациентов с сочетанной ВИЧ/ВГВ-инфекцией, не получающих ВААРТ. Применение энтекавира в качестве препарата для лечения ВИЧ-инфекции не изучалось, поэтому подобное применение не рекомендуется.

Пациенты с сочетанной ВИЧ/ВГВ-инфекцией, получающие сопутствующую антиретровирусную терапию

Изучалось применение энтекавира у 68 взрослых пациентов с сочетанной ВИЧ/ВГВ-инфекцией, которые получали ВААРТ, включающую ламивудин. Отсутствуют данные об эффективности энтекавира у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием, коинфицированных ВИЧ. Имеется ограниченный объем данных о пациентах, коинфицированных ВИЧ, с низким количеством клеток CD4 (<200 клеток/мм³).

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов о том, что терапия энтекавиром не снижает риск передачи ВГВ, поэтому должны приниматься соответствующие меры предосторожности.

Лактоза

Данное лекарственное средство содержит 120,5 мг или 241 мг лактозы в одной таблетке дозировки 0,5 или 1 мг, соответственно.

Данный препарат не должен назначаться пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками (см. раздел «Фармакокинетические свойства»), при одновременном применении энтекавира и препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне активной канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира или данных препаратов в сыворотке крови. За исключением ламивудина, адефовира дипивоксила и тенофовира дизопроксила фумарата, эффекты совместного применения энтекавира и других лекарственных средств, выводящихся почками или влияющих на функцию почек, не изучались. При одновременном назначении энтекавира и подобных лекарственных средств следует осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентами на предмет возможных нежелательных реакций.

Значимых фармакокинетических взаимодействий между энтекавиром и ламивудином, адефовиром или тенофовиром не выявлено.

Энтекавир не является субстратом, индуктором или ингибитором ферментов системы цитохрома Р450 (CYP450) (см. раздел «Фармакокинетические свойства»). Таким образом, СYР450-опосредованное лекарственное взаимодействие с энтекавиром является маловероятным.

Педиатрическая популяция

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время приема энтекавира, поскольку потенциальные риски для развивающегося плода не изучены.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные, касающиеся применение энтекавира у беременных женщин. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность при использовании высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Энтекавир Сандоз не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда это совершенно необходимо. Отсутствуют какие-либо данные о влиянии энтекавира на передачу вируса гепатита В от матери к новорожденному. Таким образом, следует принять соответствующие меры для предотвращения неонатального заражения вирусом гепатита В.

Лактация

Неизвестно, проникает ли энтекавир в грудное молоко у человека. Имеющиеся токсикологические данные из исследований на животных свидетельствуют о том, что энтекавир выделяется с грудным молоком. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

В токсикологических исследованиях на животных, которым вводился энтекавир, не были получены какие-либо доказательства нарушения репродуктивной функции.

Исследования влияния приема энтекавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Головокружение, слабость и сонливость являются распространенными нежелательными реакциями, которые могут ухудшить способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Резюме профиля безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с компенсированным поражением печени к наиболее частым нежелательным реакциям любой степени тяжести, имеющим, по крайней мере, возможную причинно-следственную связь с приемом энтекавира, относились головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также сообщалось о случаях обострения гепатита во время лечения и после прекращения лечения энтекавиром (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении» и подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Перечень побочных реакций

Данные о нежелательных реакциях получены на основании опыта пострегистрационного применения, а также четырех клинических исследований, в которых 1720 пациентов с хроническим вирусным гепатитом В и компенсированным поражением печени получали лечение энтекавиром (n=862) или ламивудином (n=858) в течение 107 недель по двойной слепой схеме. В данном исследовании профили безопасности, включая отклонения лабораторных показателей от нормы, были сопоставимыми для энтекавира в дозе 0,5 мг один раз в сутки (679 пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным заболеванием, медиана продолжительности лечения которых составила 53 недели), энтекавира в дозе 1 мг один раз в сутки (183 пациента с ламивудин-рефрактерным заболеванием, медиана продолжительности лечения которых составила 69 недель) и ламивудина.

Нежелательные реакции, которые имели, по крайней мере, возможную причинно-следственную связь с лечением энтекавиром, перечислены в зависимости от системно-органного класса. Частота развития нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000). В рамках каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения степени серьезности.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны психики:

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: сыпь, алопеция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: слабость.

Были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, которые сочетались с декомпенсированным поражением печени, другими серьезными заболеваниями или приемом сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Продолжительность лечения более 48 недель: при непрерывном лечении энтекавиром, медиана продолжительности которого составляла 96 недель, изменений в профиле безопасности отмечено не было.

Описание отдельных побочных реакций

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В клинических исследованиях с участием пациентов, не получавших аналоги нуклеозидов, у 5% пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в три раза по сравнению с исходным показателем, а у <1% пациентов отмечалось повышение уровня АЛТ более чем в два раза по сравнению с исходным показателем наряду с концентрациями общего билирубина, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) и исходный показатель более чем в два раза. Концентрации альбумина <25 г/л были отмечены у <1% пациентов; концентрации амилазы, превышающие исходный показатель более чем в три раза, наблюдались у 2% пациентов; концентрации липазы, превышающие исходный показатель более чем в три раза, наблюдались у 11% пациентов; концентрации тромбоцитов <50×10⁹/л были отмечены у <1% пациентов.

В клинических исследованиях с участием пациентов с ламивудин-резистентным заболеванием у 4% пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в три раза по сравнению с исходным показателем, а у <1% пациентов отмечалось повышение уровня АЛТ более чем в два раза по сравнению с исходным показателем наряду с концентрациями общего билирубина, превышающими ВГН и исходный показатель более чем в два раза. Концентрации амилазы, превышающие исходный показатель более чем в три раза, наблюдались у 2% пациентов; концентрации липазы, превышающие исходный показатель более чем в три раза, наблюдались у 18% пациентов; концентрации тромбоцитов <50×10⁹/л были отмечены у <1% пациентов.

Обострение во время лечения

В исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в десять раз по сравнению с ВГН и более чем в два раза по сравнению с исходным показателем наблюдалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, и у 4% пациентов, получавших ламивудин. В исследованиях с участием пациентов с ламивудин-резистентным заболеванием повышение уровня АЛТ во время лечения более чем в десять раз по сравнению с ВГН и более чем в два раза по сравнению с исходным показателем наблюдалось у 2% пациентов, получавших энтекавир, и у 11% пациентов, получавших ламивудин. У пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения уровня АЛТ во время лечения составляла 4-5 недель; повышенный уровень АЛТ, который, как правило, снижался при продолжении лечения, в большинстве случаев был связан с уменьшением вирусной нагрузки на ≥2 log₁₀/мл, которое предшествовало повышению уровня АЛТ или совпадало с ним. Во время лечения рекомендуется осуществлять периодический контроль функции печени

Обострение после прекращения лечения

Сообщалось о случаях выраженного обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). В исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение уровня АЛТ (более чем в десять раз превышающее ВГН и более чем в два раза превышающее контрольное значение [минимальное исходное значение или последнее значение, измеренное в конце лечения]) во время периода последующего наблюдения после прекращения лечения. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, однако ранее не получавших аналоги нуклеозидов, медиана времени до повышения уровня АЛТ составляла 23-24 недели, при этом 86% (24/28) случаев повышения уровня АЛТ наблюдались у пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием. В исследованиях с участием пациентов с ламивудин-резистентным заболеванием, в рамках которых последующее наблюдение осуществлялось в отношении лишь небольшого количества пациентов, случаи повышения уровня АЛТ в период последующего наблюдения после прекращения лечения наблюдались у 11% пациентов, получавших энтекавир, и ни у одного из пациентов, получавших ламивудин.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось досрочно в том случае, если пациент достигал предварительно заданного ответа. Если терапия досрочно прекращается без учета ответа на лечение, показатель частоты случаев обострений (повышения уровня АЛТ) после завершения лечения может быть выше.

Педиатрическая популяция

Информация о безопасности применения энтекавира у детей и подростков в возрасте от 2 до <18 лет основана на данных двух продолжающихся клинических исследованиях с участием пациентов с хроническим ВГВ - одного фармакокинетического исследования фазы 2 (исследование 028) и одного исследования фазы 3 (исследование 189). В данных исследованиях принимают участие 195 пациентов с HBeAg-положительным заболеванием, ранее не получавшие аналоги нуклеозидов, которые получают лечение энтекавиром (медиана продолжительности лечения: 99 недель).

Нежелательные реакции, отмеченные у детей и подростков, получавших лечение энтекавиром, были аналогичны нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований применения энтекавира у взрослых пациентов (см. подраздел «Резюме профиля безопасности»).

Другие особые группы пациентов

Применение препарата у пациентов с декомпенсированным поражением печени: оценка профиля безопасности энтекавира у пациентов с декомпенсированным поражением печени выполнялась в ходе рандомизированного открытого сравнительного исследования, в рамках которого пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг/сутки (n=102) или адефовир дипивоксил в дозе 10 мг/сутки (n=89) (исследование 048). Кроме нежелательных реакций, указанных в подразделе «Перечень побочных реакций», наблюдалась одна дополнительная нежелательная реакция [снижение концентрации бикарбоната в крови (2%)] у пациентов, получавших лечение энтекавиром, вплоть до 48-й недели. Совокупный показатель уровня смертности, наблюдавшийся во время исследования, составил 23% (23/102), при этом причины смерти были обычно связаны с поражением печени, что являлось ожидаемым для данной группы пациентов. Совокупная частота случаев развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) во время исследования составила 12% (12/102). Серьезные нежелательные явления были обычно связаны с поражением печени, при этом совокупная частота случаев развития данных явлений во время исследования составила 69%. Для пациентов с высоким исходным индексом Чайлд-Пью был характерен более высокий риск развития серьезных нежелательных явлений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Отклонения лабораторных показателей от нормы: вплоть до 48-й недели ни у одного из пациентов с декомпенсированным поражением печени, получавших лечение энтекавиром, не наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в десять раз превышающее ВГН и более чем в два раза превышающее исходный показатель; у 1% пациентов отмечалось повышение уровня АЛТ более чем в два раза по сравнению с исходным показателем наряду с концентрациями общего билирубина, превышающими ВГН и исходный показатель более чем в два раза. Концентрации альбумина <25 г/л отмечались у 30% пациентов; концентрации липазы, превышающие исходный показатель более чем в три раза, наблюдались 10% пациентов; концентрации тромбоцитов <50×10⁹/л были отмечены у 20% пациентов.

Пациенты с сочетанной ВИЧ-инфекцией: профиль безопасности энтекавира у небольшого количества пациентов с сочетанной ВИЧ/ВГВ-инфекцией, которые получают ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию), включающую ламивудин, был схожим с профилем безопасности у пациентов только с ВГВ-инфекцией (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пол/возраст: отсутствовала какая-либо явная разница в профиле безопасности энтекавира в зависимости от пола (приблизительно 25% женщин в клинических исследованиях) и возраста (приблизительно 5% пациентов в возрасте >65 лет).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск». Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить препарата.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при приеме лекарственного средства Энтеравир Сандоз могут быть направлены:

- представителю держателя регистрационного удостоверения: в Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Республика Словения) в Республике Беларусь по электронной почте drugsafety.cis@novartis.com или по адресу: г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49, 220141, тел. +375 (17) 370 16 20, факс +375 (17) 370 16 21.

- в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29

Имеются единичные сообщения о случаях передозировки энтекавира у пациентов. У здоровых добровольцев, получавших препарат в дозах до 20 мг/сутки в течение не более 14 дней и однократные дозы до 40 мг, не наблюдались какие-либо непредвиденные нежелательные реакции. В случае передозировки следует осуществлять тщательное медицинское наблюдение за пациентом (с целью выявления токсических реакций) и при необходимости назначить ему стандартную симптоматическую терапию.

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ: J05AF10

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина и обладает активностью против ВГВ-полимеразы, а также эффективно фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), внутриклеточный период полувыведения которого составляет 15 ч. Путем конкурирования с естественным субстратом, дезоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат ингибирует 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг ВГВ-полимеразы, (2) обратную транскрипцию ДНК с негативной нитью из прегеномной информационной РНК и (3) синтез ДНК ВГВ с позитивной нитью. Константа ингибирования (К_i) энтекавира трифосфата в отношении ДНК-полимеразы ВГВ составляет 0,0012 мкМ. Энтекавира трифосфат является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями K_i в диапазоне 18-40 мкМ. Кроме того, высокие уровни экспозиции энтекавира не оказывали какое-либо значимое неблагоприятное воздействие на у-полимеразу или синтез митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (К_i>160 мкМ).

Противовирусная активность

Энтекавир обеспечил ингибирование синтеза ДНК ВГВ (снижение на 50%, EC₅₀) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2 человека, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана ЕС₅₀ энтекавира в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВГВ (rtL180M и rtM204V) составила 0,026 мкМ (диапазон: 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие адефовир-резистентные замены в rtN236T или rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру.

Согласно результатам анализа ингибирующей активности энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа, значения ЕС₅₀ ранжировались от 0,026 мкМ до >10 мкМ; более низкие значения ЕС₅₀ наблюдались в том случае, когда в анализе использовались более низкие концентрации вируса. В клеточной культуре энтекавир в микромолярных концентрациях выбирался для замещения M184I, что подтверждает ингибирующее воздействие при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие мутацию M184V, продемонстрировали потерю восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

При изучении действия комбинаций препаратов против ВГВ в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин не оказали какое-либо антагонистическое влияние на противовирусную активность энтекавира в отношении ВИЧ в пределах широкого диапазона концентраций. При изучении противовирусной активности в отношении ВИЧ энтекавир в микромолярных концентрациях не оказал какое-либо антагонистическое влияние на противовирусную активность этих же шести НИОТ и эмтрицитабина в отношении ВИЧ в клеточной культуре.

Резистентность в клеточной культуре

По сравнению с ВГВ дикого типа, у ламивудин-резистентных (LVDr) штаммов с мутациями rtV204V и rtL180M в обратной транскриптазе восприимчивость к энтекавиру снижена в 8 раз. Исключение дополнительных изменений аминокислотных последовательности ETVr, rtT184, rtS202 или rtM250 - приводит к снижению чувствительности к энтекавиру в клеточной культуре.

Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I; и (или) rtM250I, L или V), еще больше снизили восприимчивость к энтекавиру (в 16-741 раз) по сравнению с вирусом дикого типа. Замены ETVr только в остатках rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают лишь небольшое влияние на восприимчивость к энтекавиру и не наблюдаются при отсутствии мутаций LVDr более чем в 1000 секвенированных образцов, полученных у пациентов. Резистентность опосредуется сниженным связыванием ингибитора с измененной обратной транскриптазой ВГВ, а резистентный ВГВ демонстрирует уменьшение способности к репликации в клеточной культуре.

Опыт клинического применения

Доказательства преимущества основаны на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях после 48 недель лечения в клинических исследованиях с активным контролем с участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, признаками вирусной репликации и заболеванием печени в стадии компенсации. Безопасность и эффективность энтекавира были также оценены в ходе активно контролируемого клинического исследования с участием 191 больного ВГВ с заболеванием печени в стадии декомпенсации и в ходе клинического исследования с участием 68 пациентов, инфицированных как ВГВ, так и ВИЧ.

В ходе исследований с участием пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации гистологическое улучшение определялось в качестве ≥2-балльного снижения показателя некровоспалительной шкалы Кноделла по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по шкале Кноделла. Ответ у пациентов с исходной оценкой 4 по шкале фиброза Кноделла (цирроз) был сравним с общим ответом по всем параметрам эффективности (все указанные пациенты страдали заболеванием печени в стадии компенсации). Высокие начальные показатели по некровоспалительной шкале Кноделла (>10) сопровождались более заметным улучшением у нуклеозидо-наивных пациентов. Уровни АЛТ, превышающие в ≥2 раза уровни верхней границы нормального значения в начале исследования и ДНК ВГВ≤9,0 log₁₀ копий/мл в начале исследования были связаны с более высокими вирусологическими ответами (неделя 48 ДНК ВГВ <400 копий/мл) у нуклеозидо-наивных HBeAg-позитивных пациентов. Вне зависимости от исходных значений большинство пациентов показывали наличие гистологического и вирусологического ответа на лечение.

Сведения в отношении нуклеозидно-наивных пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации

В таблице ниже приведены результаты рандомизированных, двойных слепых исследований, в рамках которых эффективность энтекавира (ETV) сравнивалась с эффективностью ламивудина (LVD) у HBeAg-позитивных (022) и HBeAg-негативных (027) пациентов.

* значение р в сравнении с ламивудином <0,05
^а пациенты с подлежащим оценке гистологическим исходным уровнем (в начале исследования балл по некровоспалительной шкале Кноделла ≥2)
^b основной критерий оценки
^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл)

Сведения в отношении резистентных к лечению ламивудином пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации

Проведено рандомизированное, двойное слепое исследование (026) с участием HBeAg-позитивных пациентов, резистентных к лечению ламивудином, у 85% которых в начале исследования определялись мутации, резистентные к ламивудину. Пациенты, принимавшие ламивудин до начала исследования, переключались в начале исследования на 1 мг энтекавира один раз в сутки (без фазы отмывки или перекрытия, n=141) или продолжали использовать ламивудин (100 мг один раз в сутки, n=145) в начале исследования. В таблице ниже приведены результаты по прошествии 48 недель.

* значение р в сравнении с дамивудином <0,05
^a пациенты с подлежащим оценке гистологическим исходным уровнем ( в начале исследования балл по некровоспалительной шкале Кноделла ≥2)
^b основной критерий оценки
^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл)

Результаты после лечения в течение 48 недель

Лечение прекращалось, если предварительно определенные критерии ответа были достигнуты через 48 недель или в течение второго года лечения. Критериями ответа были вирусологическая супрессия ВГВ (ДНК ВГВ <0,7 эквивалента МЕ/мл bДНК) и потеря HBeAg (у HBeAg-позитивных пациентов) или АЛТ <1,25 раза значения верхней границы нормального показателя (у HBeAg-негативных пациентов). Пациенты, у которых были выявлены данные реакции, наблюдались дополнительно в течение 24 недель. Пациенты, которые демонстрировали вирусологические, но не серологические или биохимические критерии ответа, продолжали участие в слепом исследовании. Пациентам, у которых не было выявлено вирусологических реакций, предлагалось альтернативное лечение.

Нуклеозидо-наивные пациенты

HBеAg-позитивные пациенты (исследование 022): лечение энтекавиром в течение до 96 недель (n=354) привело к кумулятивному ответу у 80% пациентов в форме снижения ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР, у 87% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 31% пациентов в форме сероконверсии HBеAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 5% пациентов в форме потери HBsAg). При лечении ламивудином (n=355) зарегистрирован кумулятивный ответ у 39% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл с на основании результатов анализа ПЦР, у 79% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 26% пациентов в форме сероконверсии HBeAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 3% пациентов в форме потери HBsAg).

Из пациентов, находившихся на лечении свыше 52 недель (средняя продолжительность составляет 96 недель), после последней дозы у 81% из 243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших ламивудин, значение уровня ДНК ВГВ составило менее 300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР, в то время как нормализация уровня АЛТ (коэффициент ≤1 к значению верхней границы нормального параметра) наблюдалась у 79% пациентов, принимавших энтекавир, и у 68% пациентов, принимавших ламивудин.

HBeAg-негативные пациенты (исследование 027): лечение энтекавиром в течение не более 96 недель (n=325) привело к кумулятивному ответу у 94% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР, и 89% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, по сравнению с пациентами, принимавшими ламивудин (n=313), среди которых у 77% был зарегистрирован ответ в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР и у 84% был зарегистрирован ответ в форме нормализации уровня АЛТ.

Из 26 пациентов, получавших энтекавир в течение более 52 недель (средняя продолжительность 96 недель), и 28 пациентов, получавших ламивудин в течение более 52 недель (в среднем 96 недель), 96% пациентов, получавших энтекавир, и 64% пациентов, получавших ламивудин, после последней дозы имели значение ДНК ВГВ на уровне <300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР. Нормализация уровней АЛТ (коэффициент ≤1 к значению верхней границы нормального параметра) после последней дозы наблюдалась у 27% пациентов, принимавших энтекавир, и у 21% пациентов, принимавших ламивудин.

Среди пациентов, которые соответствовали критериям ответа по протоколу, ответ сохранялся в течение полных 24 недель наблюдения после лечения у 75% (83/111) пациентов, которые демонстрировали ответ на энтекавир, против 73% (68/93) пациентов, которые демонстрировали ответ на ламивудин в исследовании 022, и у 46% (131/286) пациентов, которые демонстрировали ответ на энтекавир, против 31% (79/253) пациентов, которые демонстрировали ответ на ламивудин в исследовании 027. Через 48 недель после лечения значительная часть HBeAg-негативных пациентов по результатам врачебного контроля потеряла ответ.

Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных исследований нуклеозидо-наивных пациентов 022 (HBeAg-позитивные пациенты) и 027 (HBeAg-негативные пациенты), которые были включены в долгосрочное последующее исследование, были осмотрены для изучения отдаленных результатов гистологических исследований печени. Доза энтекавира составляла 0,5 мг один раз в сутки в основных исследованиях (средняя экспозиция 85 недель) и 1 мг один раз в сутки в последующем исследовании (средняя экспозиция 177 недель). 51 пациент в последующем исследовании также первоначально получал ламивудин (медианная продолжительность 29 недель). Из числа указанных пациентов 55/57 (96%) демонстрировали гистологическое улучшение, как определено ранее (см. выше), и 50/57 (88%) демонстрировали снижение балла по шкале фиброза Исхака на ≥1 балл. Из числа пациентов, у которых балл по шкале фиброза Исхака составлял ≥2 на исходном уровне, 25/43 (58%) имели снижение на ≥2 пункта. У всех пациентов (10/10) с прогрессирующим фиброзом или циррозом в начале исследования (4, 5 или 6 баллов по шкале фиброза Исхака) наблюдалось снижение на ≥1 балл (медиана снижения от исходного уровня составила 1,5 балла). Во время долгосрочной биопсии у всех пациентов был зарегистрирован уровень ДНК ВГВ <300 копий/мл, а у 49/57 (86%) пациентов уровень сывороточного АЛТ в сыворотке с коэффициентом ≤1 по отношению к верхней границе нормального значения. Все 57 пациентов оставались HBsAg-позитивными.

Резистентность к ламивудину

HBeAg-позитивные пациенты (исследование 026): лечение энтекавиром в течение до 96 недель (n=141) привело к кумулятивному ответу у 30% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании результатов анализа ПЦР, у 85% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ и у 17% пациентов в форме сероконверсии HBeAg. Из 77 пациентов, получавших энтекавир в течение более 52 недель (медианная продолжительность лечения 96 недель), у 40% был определен уровень ДНК ВГВ менее 300 копий/мл после последней дозы по результатам анализа ПЦР, а у 81% зарегистрирована нормализация уровней АЛТ (коэффициент ≤1 к верхней границе нормального значения).

Возраст/пол

Не была выявлена какая-либо разница в эффективности энтекавира от пола (25% женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈5% пациентов были старше 65 лет).

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеванием печени на стадии декомпенсации

В исследовании 048 191 пациент с HBeAg-позитивной или HBeAg-негативной хронической ВГВ-инфекцией и признаками печеночной декомпенсации, определяемой как показатель ЦТФ 7 или выше, получал 1 мг энтекавира один раз в сутки или 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки. Пациенты имели либо не леченный ВГВ, либо ранее получали лечение (исключая предыдущее лечение энтекавиром, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром дисопроксилфумуратом). На момент начала исследования у пациентов средний показатель ЦТФ составил 8,59, а у 26% пациентов был ЦТФ класса С. Средний базовый уровень по Модели для оценки заболевания печени на конечной стадии (MELD) составил 16,23. Среднее сывороточное содержание ДНК ВГВ, измеренное с помощью анализа ПЦР, составляло 7,83 log10 копий/мл, а среднее сывороточное содержание АЛТ составило 100 ед/л; 54% пациентов были HBeAg-позитивными, и 35% пациентов имели устойчивые к лечению ламивудином штаммы вирусов в начале исследования. Энтекавир превосходил адефовир дипивоксил по первичной конечной точке эффективности среднего изменения по сравнению с исходным уровнем сывороточной ДНК ВГВ, измеренном методом ПЦР на 24 неделе. Результаты выбранных конечных точек исследования на 24 и 48 неделе приведены в таблице.

^а Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл).
^b NC = F (неполнота=неудача) означает прекращение лечения до недели анализа, включая такие причины, как смерть, недостаточная эффективность, нежелательные явления, несоответствие/потеря для последующего наблюдения, засчитывается как неудачи (например, ДНК ВГВ> 300 копий/мл)
^с NC=М (неполнота=отсутствие)
^d Определяется как снижение или отсутствие изменения показателя ЦТФ по сравнению с исходным уровнем
^е Исходный уровень для среднего значения MELD (Модели для оценки заболевания печени на конечной стадии) составил 17,1 для энтекавира и 15,3 для адефовира дипивоксила.
^f - Знаменатель это пациенты с аномальными значениями в начале исследования.
* р<0,05
ULN = верхняя граница нормы, LLN = нижняя граница нормы

Время до развития ГЦК или смерти (в зависимости от того, что наступило раньше было одинаковым в двух терапевтических группах; кумулятивная смертность у пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил во время исследования, составляла 23% (23/102) и 33% (29/89) соответственно, а кумулятивная частота развития ГЦК для энтекавира и адефовира дипивоксила составляла 12% (12/102) и 20% (18/89) соответственно.

Среди пациентов с наличием резистентных к ламивудину штаммов вирусов в начале исследования процент пациентов с уровнем ДНК ВГВ <300 копий/мл составил 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе.

Пациенты, коинфицированные ВИЧ/ВГВ, получающие лечение высокоактивной антиретровирусной терапией

Исследование 038 с участием 67 HBeAg-позитивных и 1 HBeAg-негативного пациента, коинфицированных ВИЧ. У указанных пациентов ВИЧ был стабильным и находился под контролем (РНК ВИЧ <400 копий/мл). При применении высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина наблюдался рецидив виремии ВГВ. Высокоактивная антиретровирусная терапия вне включала в себя эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На начало исследования пациенты, получавшие энтекавир, принимали ламивудин в среднем в течение 4,8 года. Среднее количество CD4 у таких пациентов составляло 494 клетки/мм³ (только у 5 пациентов количество CD4 было <200 клеток/мм³). Пациенты продолжали принимать ламивудин и дополнительно получали 1 мг энтекавира (n=51) или плацебо (n=17) один раз в сутки в течение 24 недель. За указанным периодом последовали еще 24 недели, в течение которых все пациенты получали энтекавир. Через 24 недели вирусная нагрузка ВГВ была значительно снижена у пациентов, получавших энтекавир (-3,65 против увеличения на 0,11 log₁₀ копий/мл). У пациентов, первоначально получавших энтекавир, снижение уровня ДНК ВГВ через 48 недель составило -4,20 log₁₀ копий/мл, у 37% пациентов с аномальными уровнями АЛТ на исходном уровне АЛТ уровни нормализовались, и ни один из пациентов не достиг сероконверсии HBeAg.

Применение у пациентов, инфицированных ВИЧ/ВГВ и не получающих антиретровирусную терапию

Воздействие Энтекавира на пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное лечение от ВИЧ, не изучалось. Сообщалось о снижении уровня РНК ВИЧ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших монотерапию энтекавиром без одновременного применения высокоактивной антиретровирусной терапии. В некоторых случаях наблюдался отбор варианта ВИЧ M184V, который имеет значение для выбора применения высокоактивной антиретровирусной терапии, которую пациент может пройти в будущем. Из-за потенциальной возможности развития резистентности ВИЧ энтекавир не следует использовать в указанных обстоятельствах (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 1 мг один раз в день оценивалась в ходе неконтролируемого исследования у 65 пациентов, перенесших трансплантацию печени из-за осложнений хронической инфекции ВГВ и с уровнем ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл) во время трансплантации. В исследуемой популяции 82% составляли мужчины, 39% - белые и 37% - азиаты, средним возрастом 49 лет; 89% пациентов были HBeAg-негативными на момент трансплантации. Из числа 61 пациента, у которых можно было оценить эффективность применения (не менее 1 месяца приема энтекавира), 60 также получали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) в рамках посттрансплантационной профилактики. Из указанных 60 пациентов 49 получали терапию HBIg в течение более 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации ни у одного из 55 наблюдаемых пациентов не было зарегистрировано вирусологического рецидива ВГВ [определяемого как уровень ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300 копий/мл)], а у оставшихся 6 пациентов на момент отбора не было зарегистрировано вирусологического рецидива. У всех 61 пациента была отмечена потеря HBsAg после трансплантации, а два из них впоследствии стали HBsAg-позитивными, несмотря на то, что у них сохранялась необнаружимая ДНК ВГВ (<6 МЕ/мл). Частота и характер побочных эффектов в этом исследовании соответствовали ожидаемым у пациентов, перенесших пересадку печени, и соответствовала известному профилю безопасности энтекавира.

Педиатрическая популяция

Исследование 189 еще продолжается, исследование направлено на изучение эффективности и безопасности энтекавира у 180 нуклеозид-наивных детей и подростков в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-позитивной хронической инфекцией гепатита В, заболеванием почек в стадии компенсации и повышением уровней АЛТ. Пациенты были рандомизированы (2:1) по слепому лечению энтекавиром 0,015 мг/кг в максимальной дозировке 0,5 мг/сут. (N=120) или приему плацебо (N=60).

Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет; >6 до 12 лет; и >12 до <18 лет). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания ВГВ были одинаковыми в двух группах лечения и в возрастных группах. В начале исследования средний уровень ДНК ВГВ составлял 8,1 log₁₀ МЕ/мл, а среднее значение АЛТ составляло 103 Ед/л для всей исследуемой популяции. Результаты основных конечных точек эффективности на неделе 48 и неделе 96 приведены в таблице ниже.

^а NC=F (неполнота=неудача)
* Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, которые не продемонстрировали сероконверсию HBeAg на 48 неделе, были переведены на открытый прием энтекавира на 2-й год исследования; в этой связи рандомизированные сравнительные данные доступны только до 48 недели.

Оценка резистентности в детской популяции основана на данных нуклеозидо-наивных пациентов детского возраста с HBeAg-позитивной хронической ВГВ-инфекцией в двух текущих клинических исследований (028 и 189). В двух исследованиях представлены данные о резистентности 183 пациентов, получавших лечение и наблюдавшихся в течение 1 года, и 180 пациентов, получавших лечение и наблюдавшихся в течение 2 года. Генотипические оценки были выполнены для всех пациентов с доступными образцами, у которых был зарегистрирован вирусологический прорыв до 96 недели или у которых уровень ДНК ВГВ составлял ≥50 МЕ/мл на 48 неделе или 96 неделе. Генотипическая резистентность к энтекавиру была выявлена у 2 пациентов в течение 2-го года (кумулятивная вероятность развития резистентности ко второму году составила 1,1%).

Клиническая резистентность у взрослых пациентов

Пациенты в клинических исследованиях, первоначально получавшие энтекавир в дозировке 0,5 мг (нуклеозидо-наивные пациенты) или 1,0 мг (резистентные к ламивудину пациенты), у которых проводился ПЦР анализ на уровень ДНК ВГВ во время терапии на или после 24 недели терапии, были проверены на развитие резистентности. Вплоть до 240-й недели включительно исследование с участием нуклеозидо-наивных пациентов выявило генотипические доказательства возникновения резистентных к энтекавиру штаммов вирусов на rtT184, rtS202 или rtM250 у 3 пациентов, получавших энтекавир, 2 из которых имели вирусологический прорыв (см. таблицу). Эти штаммы были обнаружены только в присутствии резистентных к ламивудину штаммов (rtM204V и rtL180M).

^а Результаты отражают использование дозировки 1 мг энтекавира у 147 из 149 пациентов в течение 3-го года и у всех пациентов в течение 4-го и 5-го годов, и применения комбинированной терапии энтекавиром-ламивудином в медианном течение 20 недель (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) у 130 из 149 пациентов на 3-й и 1-й неделях у 1 из 121 пациента в течение 4-го года в рамках дополнительного исследования.
^b Включая пациентов с, по крайней мере, одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после 24 недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после 102 недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или после 204 недели до 252 недели (год 5).
^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы вирусов.
^d Рост ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки ДНК ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими измерениями или в конце временного интервала.

Резистентные к энтекавиру штаммы вирусов (в дополнение к резистентным к ламивудину штаммам rtM204V / I ± rtL180M) были обнаружены в изолятах 10/187 (5%) пациентов с резистентностью к ламивудину, которых лечили энтекавиром в начале терапии и проверяли на резистентность. Это указывает на то, что предшествующее лечение ламивудином может избирательно влиять на данные резистентные штаммы и что они могут существовать с низкой частотой у пациентов перед лечением энтекавиром. На 240 неделе у 3 из 10 пациентов обнаружили вирусологический прорыв (≥1 log₁₀ выше минимальной самой низкой точки). Сведения о развитии резистентности к энтекавиру в ходе исследований у пациентов, резистентных к ламивудину, до 240 недели приведены в таблице ниже.

^а Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавиром и ламивудином (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) в среднем за 13 недель у 48 из 80 пациентов в течение 3-го года, в среднем за 38 недель у 10 из 52 пациентов в течение 4-го года и в течение 16 недель у 1 из 33 пациентов в течение 5-го года дополнительного исследования.
^b Включая пациентов с, по крайней мере, одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после 24 недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после 102 недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или после 204 недели до 252 недели (год 5).
^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы вирусов.
^d ≥Рост 1 log₁₀ выше самой низкой точки ДНК ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими измерениями или в конце временного интервала.
^е Ежегодное развитие резистентности к энтекавиру; сведения о вирусологическом прорыве приведены с разбивкой по годам.

Из числа пациентов с резистентностью к ламивудину с исходным уровнем ДНК ВГВ <10⁷ log₁₀ копий/мл у 64% (9/14) уровни ДНК ВГВ снизились до <300 копий/мл на 48 неделе. Эти 14 пациентов имели более низкую генотипическую резистентность к энтекавиру (кумулятивная вероятность 18,8% до 5 лет после врачебного наблюдения), чем в общей популяции исследования (см. таблицу).

Кроме того, у пациентов с резистентностью к ламивудину с уровнем ДНК ВГВ <10⁴ log₁₀ копий/мл на основании результатов анализа ПЦР, на 24 неделе уровень резистентности был ниже по сравнению с теми, у кого ее не было (5-летняя кумулятивная вероятность 17,6% [n=50] против 60,5%, соответственно [n=135]).

Фармакокинетические свойства

Всасывание

Энтекавир быстро всасывается, при этом максимальные концентрации в плазме крови наблюдаются спустя 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность не определена. Основываясь на уровне экскреции неизмененного препарата с мочой, биодоступность, согласно оценке, составляет не менее 70%. При многократном введении препарата в дозах 0,1-1 мг наблюдается дозозависимое увеличение значений С_mах (максимальной концентрации) и AUC (площади под фармакокинетической кривой). Равновесное состояние достигается спустя 6-10 дней при приеме препарата один раз в сутки, при этом концентрация в плазме возрастает приблизительно в 2 раза (кумуляция). Значения С_max и C_min (минимальной концентрации) в равновесном состоянии составляют 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 0,5 мг, а также 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 1 мг. Таблетки и раствор для приема внутрь являлись биоэквивалентными при их назначении здоровым добровольцам; таким образом, обе лекарственные формы препарата являются взаимозаменяемыми.

При приеме энтекавира в дозе 0,5 мг вместе с пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жиров) или с низким содержанием жиров (379 ккал, 8,2 г жиров) отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч в случае приема препарата во время еды по сравнению с 0,75 ч в случае приема препарата натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%. Считается, что более низкие значения С_mах и AUC, которые наблюдались при приеме препарата во время еды, не имеют какой-либо клинической значимости для пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, однако могут повлиять на эффективность терапии у ламивудин-резистентных пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).

Распределение

Оценочный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Уровень связывания препарата с белками сыворотки крови человека in vitro составляет приблизительно 13%.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов системы CYP450. После введения ¹⁴С-меченого энтекавира какие-либо окисленные или ацетилированные метаболиты неопределялись, а метаболиты фазы II (конъюгаты глюкуронидов и сульфатов), определялись в небольшом количестве.

Элиминация

Энтекавир выводится главным образом почками, при этом в равновесном состоянии в моче определяется приблизительно 75% дозы препарата в неизмененном виде. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах 360-471 мл/мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как клубочковой фильтрации, так и секреции в почечных канальцах. После достижения максимального уровня концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения в конечной фазе составлял приблизительно 128-149 ч. Наблюдалось увеличение концентрации (кумуляция) препарата приблизительно в 2 раза при приеме один раз в сутки, что позволяет предположить, что эффективный период полунакопления составляет приблизительно 24 ч.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени были схожими с фармакокинетическими параметрами у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Клиренс энтекавира снижается по мере снижения клиренса креатинина. За 4-часовой период гемодиализа удалялось приблизительно 13% дозы препарата, а при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) удалялось 0,3% препарата. Фармакокинетика энтекавира после введения однократной дозы 1 мг у пациентов (без хронического гепатита В) представлена в таблице ниже:

CV = коэффициент вариации; SD = стандартное отклонение.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

У ВГВ-инфицированных пациентов, перенесших трансплантацию печени и получавших стабильную дозу циклоспорина или такролимуса (n=9), уровень экспозиции энтекавира был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Нарушенная функция почек способствовала повышению экспозиции энтекавира у данных пациентов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Пол

Значение AUC у женщин было на 14% выше, чем у мужчин, ввиду различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом различий в клиренсе креатинина и массе тела какие-либо различия в экспозиции между мужчинами и женщинами не наблюдались.

Пожилые пациенты

Оценка влияния возраста на фармакокинетику энтекавира выполнялась у пожилых пациентов в возрасте 65-83 лет (средний возраст женщин - 69 лет, мужчин - 74 года) в сравнении с молодыми пациентами в возрасте 20-40 лет (средний возраст женщин - 29 лет, мужчин - 25 лет). Значение AUC у пожилых пациентов было на 29% выше, чем у молодых пациентов, главным образом ввиду различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом различий в клиренсе креатинина и массе тела значение AUC у пожилых пациентов было на 12,5% выше, чем у молодых пациентов. В результате проведения популяционного фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов в возрасте 16-75 лет, не было выявлено значимого влияния возраста на фармакокинетику энтекавира.

Раса

В рамках популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено какого-либо значимого влияния расы на фармакокинетику энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только для европеоидной расы на фармакокинетику энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только для европеоидной и монголоидной групп пациентов ввиду очень малого количества пациентов других рас.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии изучалась (в исследованиях 028) у 24 детей, ранее не получавших лечение ламивудином, с HBeAg-положительным заболеванием в возрасте от 2 до <18 лет с компенсированным поражением печени. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее получавших аналоги нуклеозидов, которые получали энтекавир один раз в сутки в дозе 0,015 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей 0,5 мг), была схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые получали энтекавир один раз в сутки в дозе 0,5 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 6,1 нг/мл, 18,33 нг×ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее получавших лечение ламивудином, которые получали энтекавир один раз в сутки в дозе 0,030 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей 1,0 мг), была схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые получали энтекавир один раз в сутки в дозе 1,0 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 14,48 нг/мл, 38,58 нг×ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Доклинические данные по безопасности

В токсикологических исследованиях с многократным введением доз на собаках, для которых безэффектная доза соответствует воздействию в 19 и 10 раз превышающем таковое для человека (при приеме 0,5 и 1 мг, соответственно), наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление в центральной нервной системе. Этот результат не был получен в ходе исследований применения повторных доз у других видов животных, в том числе у обезьян, получавших более 100 раз суточную дозу энтекавира для человека в течение одного года.

Исследование репродуктивной токсичности, в рамках которого животные получали высокие дозы энтекавира в течение периода до 4 недель, показало, что ни у самцов, ни у самок крыс не было признаков нарушения фертильности. Токсикологические исследования с повторной дозой на грызунах и собаках все же демонстрировали изменения в яичках (дегенерация семенных канальцев) при воздействии дозы, превышающей дозу для человека в ≥26 раз. В ходе однолетнего исследования у обезьян каких-либо изменений в яичках не выявлено.

У беременных крыс и кроликов, которым вводили энтекавир, безэффектная доза для эмбриотоксичности и токсичности для матери была в ≥21 раз выше, чем для людей. У крыс, подвергшихся воздействию высоких доз, наблюдались материнская токсичность, эмбриофетальная токсичность (резорбции), пониженная масса тела плода, пороки развития хвоста и позвонков, снижение окостенения (позвонки, грудная клетка и фаланги) и появление дополнительных поясничных позвонков и ребер. У кроликов, подвергшихся воздействию высоких доз, чаще встречались эмбриофетальная токсичность (резорбция) и снижение окостенения (подъязычная кость), а также появление тринадцатого ребра. Никаких неблагоприятных воздействий на потомство не наблюдалось в перипостнатальном исследовании на крысах. В отдельном исследовании, в рамках которого энтекавир в дозе 10 мг/кг вводили беременным кормящим крысам, было продемонстрировано как воздействие энтекавира на плод, так и выделение энтекавира в молоко. У ювенильных крыс, которым вводили энтекавир с постнатального 4-го дня до 80-го дня, наблюдался умеренно сниженный акустический отклик в течение периода выздоровления (постнатальные дни от 110 до 114), но не в течение периода введения при значениях AUC, в ≥92 раза превышающего таковой у человека в дозе 0,5 мг или детской эквивалентной дозе. С учетом предела воздействия этот вывод считается маловероятно клинически значимым.

В анализе микробной мутагенности Эймса, анализе мутации генов клеток млекопитающих и анализе трансформации эмбрионов сирийского хомяка каких-либо доказательств генотоксичности не было найдено.

Микроядерное исследование и исследование репарации ДНК у крыс также демонстрировали отрицательный результат. Было показано, что энтекавир является кластогенным для культур лимфоцитов человека в концентрациях, значительно превышающих клинически достигнутые концентрации.

Двухлетние исследования канцерогенности: у самцов мышей наблюдалось увеличение опухолей легких при воздействии дозы, превышающей дозу для человека в ≥4 и ≥2 раза (соответственно, 0,5 мг и 1 мг). До развития опухоли в легких была отмечена пролиферация пневмоцитов. Таковые результаты не были зарегистрированы у крыс, собак или обезьян, что указывает на то, что важным фактором развития опухолей легких у мышей, вероятно, является видоспецифичность. Только при воздействии высоких доз в течение всей жизни другие виды опухолей чаще обнаруживались у самцов и самок крыс, в том числе, глиомы головного мозга у самцов и самок мышей, карциномы печени у самцов мышей, доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей, а также аденомы и карциномы печени у самок крыс. Однако уровень отсутствия эффекта не может быть определен с точностью. Неизвестно, в какой степени эти результаты имеют прогностическую ценность в отношении человека.

Ядро таблетки: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, магния стеарат

Оболочка таблетки: гипромеллоза 2910, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид, тальк, железа оксид красный (Е172)*, железа оксид желтый (Е172)*.

*только для таблеток дозировки 1 мг

Несовместимость

Неприменимо.

3 года.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте!

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним

Оставшееся неиспользованным лекарственное средство и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

10 таблеток в блистере из алюминия.

3 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Отпускается по рецепту

Держатель регистрационного удостоверения
Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения.
Производитель:
Лек д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения.
Представитель держателя регистрационного удостоверения в Республике Беларусь:
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Словения) в Республике Беларусь,
220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49.
тел. +375 (17) 370 16 20, drugsafety.cis@novartis.com.