Эмтаз: инструкция по применению

Один флакон содержит: гемцитабин (в форме гемцитабина гидрохлорида)

200мг или 1г; вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат.

Эмтаз 200 мг

Белый или почти белый лиофилизированный порошок в 10 мл флаконе бесцветного стекла с серой резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и съемной крышечкой зеленого цвета.

Эмтаз 1 г

Белый или почти белый лиофилизированный порошок в 50 мл флаконе бесцветного стекла с серой резиновой пробкой, алюминиевым колпачком и съемной крышечкой зеленого цвета.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы пиримидина.

Код АТХ: L01BC05

Фармакодинамика

Цитотоксическая активность в отношении культур клеток

Гемцитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие в отношение различных культивируемых мышиных и человеческих опухолевых клеток. Гемцитабин действует фазоспецифично, в первую очередь, убивая клетки, находящиеся в стадии синтеза ДНК (S- фаза) и, при определенных условиях, останавливает переход клеток через границу G1/S фаз. In vitro цитотоксический эффект гемцитабина зависит как от концентрации, так и от времени.

Противоопухолевое действие в доклинических исследованиях

На животных моделях рака была показана зависимость противоопухолевой активности гемцитабина от частоты применения. Ежедневное назначение препарата вызывало высокую частоту летальных случаев среди животных при низкой противоопухолевой активности. Однако, при назначении гемцитабина каждые третьи или четвертые сутки в дозах ниже летальных, препарат проявлял значительную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия: гемцитабин (dFdC), являясь антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутри клетки нуклеозидкиназой с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект препарата достигается благодаря подавлению синтеза ДНК по двум механизмам: с помощью dfdCDP и dFdCTP. В первом случае, dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным катализатором реакций образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Это приводит к снижению концентрации дезоксинуклеозидов в целом и, в особенности, dCTP. Во втором случае dFdCTP конкурирует с АСТР за встраивание в ДНК (самопотенцирование).

Также небольшие количества гемцитабина могут встраиваться и в РНК. Таким образом, сниженная внутриклеточная концентрация dCTР усиливает встраивание dFdCTP в ДНК.

ДНК-полимераза эпсилон не способна удалить гемцитабин и репарировать нити растущей ДНК.

После встраивания гемцитабина в ДНК к растущей цепи присоединяется еще один нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (экранированный обрыв цепи) и запрограммированной гибели клетки (апоптоз).

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в плазме крови (в течение 5 минут после окончания введения) составляет от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация исходного вещества в плазме крови после введения 1000 мг/м² в течение 30 минут превышает 5 мкг/мл в течение приблизительно 30 минут после окончания введения и в течение часа остается выше 0,4 мкг/мл.

Распределение

Объём распределения в центральном компартменте составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (вариабельность между пациентами составляет 91,9%). Объём распределения в периферическом компартменте составляет 47,4 л/м² и не зависит от пола. Связывание с белками плазмы крови незначительное.

Период полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. Для рекомендованного режима дозирования выведение гемцитабина должно происходить в течение 5-11 часов после начала введения. При введении гемцитабина один раз в неделю препарат не аккумилируется.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях.

В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабин моно, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых dFdCDP и dFdCTP считаются активными. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2-дезокси-2,2-дифторуридин (dFdU) является неактивным и обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение

Системный клиренс колеблется в диапазоне от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² и зависит от пола возраста (вариабельность между пациентами составляет 52,2%). Клиренс у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на быстрый клиренс, с возрастом его скорость снижается как у мужчин, так и у женщин. При рекомендованной дозе гемцитабина 1000 мг/м², вводимой в виде 30-минутной инфузии, более низкий показатель клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы гемцитабина. 

Выделение с мочой: менее 10% выводится в неизменном виде.

Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения выводится 92-98% дозы гемцитабина, 99% выводится с мочой, главным образом в виде dfdU, и 1% дозы выводится с калом.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность от лёгкой до умеренной степени (СКФ от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

- Местно-распространенный или метастатический рак мочевого пузыря в сочетании с цисплатином.

- Местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.

- В комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

В качестве монотерапии гемцитабин может рассматриваться у пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2.

- Местно-распространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в комбинации с карбоплатином у пациентов с рецидивом заболевания после безрецидивного периода не менее 6 месяцев после проведения терапии первой линии.

- В комбинации с паклитакселом у пациентов с неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, у которых произошел рецидив после адьювантной/неадьювантной химиотерапии. Первичная терапия должна включать антрациклин, при отсутствии противопоказаний.

Лечение Эмтазом проводят только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые режимы дозирования

Рак мочевого пузыря

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза - 1 000мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут. Эта доза вводится в комбинации с цисплатином в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла.

Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м² сразу после введения Эмтаза в 1-й день или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. 4-недельный цикл повторяют. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза - 1 000мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводят 1 раз в неделю на протяжении 3-х недель. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия

Рекомендуемая доза - 1 000мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут.

Препарат вводят 1 раз в неделю на протяжении 3-х недель с последующим недельным перерывом. 4-недельный цикл повторяют. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза - 1 250мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут 1 раз в неделю в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности. Цисплатин вводят в дозе 75-100 мг/м² 1 раз в неделю на протяжении 3-х недель.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия

При комбинации с паклитакселом вводят паклитаксел внутривенно капельно в дозе 175 мг/м² в течение 3 часов в 1-й день каждого 21-дневного цикла; затем вводят гемцитабин в дозе 1 250 мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности. Перед началом лечения гемцитабином в комбинации с паклитакселом абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500x 10/л.

Рак яичников

Комбинированная терапия

При применении в сочетании с карбоплатином рекомендуемая доза гемцитабина - 1000 мг/м² внутривенно капельно в течение 30 минут в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. Карбоплатин вводят сразу после инфузии гемцитабина в дозе, соответствующей AUC 4 мг/мл/мин в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу снижают в начале нового цикла или в ходе цикла в зависимости от степени токсичности.

Контроль токсичности и связанное с токсичностью изменение дозы гемцитабина

Корректировка дозы, связанная с негематологической токсичностью гемцитабина

Периодическое общее обследование и проверка функции печени и почек должны проводиться для выявления негематологической токсичности гемцитабина.

Снижение дозы в начале нового цикла или в ходе цикла определяется степенью выраженности токсичности у каждого пациента индивидуально.

При тяжелой степени негематологической токсичности (класс 3 или 4), кроме тошноты/рвоты, введение гемцитабина должно быть либо отсрочено, либо доза его должна быть уменьшена в зависимости от решения лечащего врача. Для цисплатина, карбоплатина и паклитаксела корректировка дозы при комбинированной терапии описана в инструкциях по применению вышеуказанных препаратов.

Корректировка дозы, связанная с гематологической токсичностью гемцитабина

В начале цикла

При всех показаниях к назначению гемцитабина перед введением каждой дозы гемцитабина у пациента должно быть определено количество тромбоцитов и абсолютное количество гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов должно быть не менее 1500 х 10⁶ /л, а количество тромбоцитов должно быть не менее 100 000 х 10⁶/л.

В ходе цикла

Корректировка дозы гемцитабина в ходе цикла должно проводиться в соответствии с данными прилагаемых ниже таблиц:

Корректировка дозы гемцитабина в ходе цикла при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л)	Количество тромбоцитов (х 106/л)	% от предыдущей дозы гемцитабина
˃1 000 и	˃100 000	100
500-1 000 или	50 000-100 000	75
˂500 или	˂50 000	Отложить введение*

*Введение гемцитабина в ходе цикла может быть возобновлено только тогда, когда количество гранулоцитов составит не менее 500 х 10⁶/л, а количество тромбоцитов достигнет 50 000 х 10⁶/л.

Корректировка дозы гемцитабина в ходе цикла при лечении рака молочной железы в комбинации с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л)	Количество тромбоцитов (х 106/л)	% от предыдущей дозы гемцитабина
≥1 200 и	˃75 000	100
1 000-1 200 или	50 000-75 000	75
700-˂ 1000 и	≥50 000	50
˂700 или	˂50 000	Отложить введение*

*Введение гемцитабина в ходе текущего цикла не должно быть возобновлено.

Введение можно начать в 1-й день следующего цикла только при условии, что количество гранулоцитов составит не менее 1 500 х 10⁶/л, а количество тромбоцитов достигнет 100 000 х 10⁶/л.

Корректировка дозы гемцитабина в ходе цикла при лечении рака яичников в комбинации с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х 106/л)	Количество тромбоцитов (х 106/л)	% от предыдущей дозы гемцитабина
˃1 500 и	≥100 000	100
1 000-1 500 или	75 000-100 000	50
˂1 000 или	˂75 000	Отложить введение*

* Введение гемцитабина в ходе текущего цикла не должно быть возобновлено.

Введение можно начать в 1-й день следующего цикла только при условии, что количество гранулоцитов составит не менее 1 500 х 10⁶/л, а количество тромбоцитов достигнет 100 000 х 10⁶/л.

Корректировка дозы гемцитабина, связанная с гематологической токсичностью в предыдущих циклах, при всех показаниях к применению гемцитабина

Доза гемцитабина должна быть снижена до 75% от первоначальной в следующих случаях:

• Абсолютное количество гранулоцитов ˂500 х 10⁶ /л в течение более 5 дней.
• Абсолютное количество гранулоцитов ˂100 х 10⁶ /л в течение более 3 дней.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов ˂25 000 х 10⁶ /л.
• Цикл был отложен более чем на 1 неделю вследствие токсичности

Способ применения

Внутривенное введение Эмтаза хорошо переносится пациентами, и поэтому может проводиться амбулаторно. При возникновении кровоподтека в месте введения инфузию немедленно прекращают и вводят препарат в другой сосуд.

После завершения инфузии пациент должен находиться под наблюдением.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора Эмтаза следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций, для растворения 1 г препарата - не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций для проведения внутривенного вливания в течение 30 минут.

Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, хранение готового к применению препарата и обеспечение условий до введения является обязанностью пользователя и, в целом, не должно превышать 24 часов при температуре +25°С.

Применение гемцитабина должно проводиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцов, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.