Эменд: инструкция по применению

1 капсула 80 мг содержит:

Активные вещества: апрепитант 80 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,

гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы', желатин, титана диоксид (Е 171).

1 капсула 125 мг содержит:

Активные вещества: апрепитант 125 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая,

гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат. Оболочка капсулы, желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172). 

Капсулы по 80 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 2, состоящие из крышечки и основания белого цвета, с радиальной надписью “461” и “80 мг” черными чернилами.

Капсулы по 125 мг: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размера 1, состоящие из крышечки розового цвета и основания белого цвета, с радиальной надписью “462” и “125 мг” черными чернилами. 

Апрепитант является селективным антагонистом, обладающим высоким сродством к человеческим рецепторам нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р. 

Апрепитант демонстрирует нелинейную фармакокинетику. Как клиренс, так и абсолютная биодоступность снижаются при повышении дозы.

Абсорбция. Средняя абсолютная биодоступность апрепитанта при пероральном применении составляет 67% для капсул по 80 мг и 59% для капсул по 125 мг. Средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме крови (С_тах) достигается приблизительно через 4 часа (Т_тах). Пероральное применение капсулы со стандартным завтраком (приблизительно 800 ккал) приводит к повышению показателя AUC апрепитанта на 40%. Такое повышение не рассматривается как клинически значимое. Фармакокинетика апрепитанта является нелинейной при применении в диапазоне клинических доз. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUCo-qo было на 26% большим, чем пропорциональное дозе при применении разовых доз 80 мг и 125 мг после еды.

После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг в День 1 и 80 мг 1 раз в сутки в Дни 2 и 3, показатель AUСо-24ч . (среднее±СО) составил приблизительно 19,6±2,5 мкг*час/мл и 21,2±6,3 мкг*час/мл 8День 1 и День 3,
соответственно. Показатель Стах был равен 1,6±0,36 мкг/мл и 1,4±0,22 мкг/мл в День 1 и

День 3, соответственно.

Распределение. Апрепитант активно связывается с белками крови, в среднем на 97 %. У человека среднее геометрическое видимого объема распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 66 литров.

Биотрансформация. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых взрослых молодого возраста апрепитант составляет приблизительно 19% радиоактивности в плазме крови через 72 часа после разового внутривенного введения С-меченного фосапрепитанта (пропрепарата апрепитанта), что свидетельствует о существенных количествах метаболитов в плазме крови. В плазме крови человека были идентифицированы 12 метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит, в основном, путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образованные метаболиты обладали только слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека указывают на то, что апрепитант метаболизируется, преимущественно, посредством CYP3A4 с незначительным метаболизмом посредством CYP1A2 и CYP2C19.

Выведение. Апрепитант не выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и калом посредством билиарной секреции. После разового внутривенного введения здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченного фосапрепитанта (пропрепарат апрепитанта) в дозе 100 мг, 57% радиоактивности выводилось с мочой и 45% с калом.

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в День 1 и по 80 мг 1 раз в сутки с Дня 2 по 5, показатель AUC0-244 апрепитанта был на 21% большим в День 1 и на 36% большим в День 5 у пожилых людей (>65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель Стах был на 10% большим в День 1 и на 24% большим в День 5 у пожилых людей по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы ЭМЕНД для пациентов пожилого возраста.

Пол. После перорального разового применения апрепитанта показатель Стах апрепитанта на 16 %, соответственно, больше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта приблизительно на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Т_тах достигается приблизительно через одинаковое время. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Раса. После перорального применения препарата ЭМЕНД в разовой дозе 125 мг, показатель АИС0-24ч апрепитанта приблизительно на 25% и 29% больше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Показатель Стах на 22% и 31% выше у латиноамериканцев, чем у людей европеоидной и негроидной расы, соответственно. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не оказывает влияния на фармакокинетику апрепитанта в клинически значимой степени. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. По имеющимся данным, невозможно сделать заключение относительно влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитаягга. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также пациентам с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUCo-оо общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками) снижался на 21%, а показатель Стах снижался на 32%, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, показатель AUCo-оо общего апрепитанта снижался на 42%, а показатель Стах снижался на 32%. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками у пациентов с заболеваниями почек, показатель AUC фармакологически активного несвязанного препарата не нарушался в значительной степени у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми людьми. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после применения препарата, не влиял в значительной степени на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата ЭМЕНД для пациентов с нарушениями функции почек или для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NKi-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также зависимо от концентрации в плазме крови. Прогностически концентрации апрепитанта в плазме крови, которые достигаются при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95%-е заполнение NK1- рецепторов головного мозга. 

Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии, включающей цисплатин, с высокой степенью эметогенности.

Предупреждение у взрослых пациентов острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии с умеренной степенью эметогенности.

Препарат ЭМЕНД 125 мг/80 мг применяется как компонент комбинированной терапии.