Состав
В 1 мл концентрата содержится:
активное вещество: оксалиплатин - 5 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций - до 1,0 мл.
10 мл концентрата содержат 50 мг оксалиплатина.
20 мл концентрата содержат 100 мг оксалиплатина.
Фармакологическое действие
Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].
Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток. В комбинации с 5- фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.
Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у больных с метастазирующим колоректальным раком
в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы - только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
- в рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2),
только оксалоплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4)
- в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
Два рандомизированных исследования (EFC2962 - с участием больных, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием больных, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
Среди больных, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), у которых были симптомы заболевания в начале испытания, достоверная положительная динамика симптомов, связанных с основным заболеванием, наблюдалась у большего числа пациентов в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/ фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/ фолиновой кислотой (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).
У больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако
количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, было выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина - ниже по показателям тошноты/рвоты.
В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 больных (899 на стадии II / В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/ фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С = 451/672).
Общее выживание (анализ ITT)
К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85,1% больных были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83,8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение рисков = 0,90). Цифры составляли 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе больных на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение рисков = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% на стадии III (С по Дьюку)
(отношение рисков = 0,87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.
Фармакокинетика
В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.
Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.
В организме человека оксалиплатин подвергается экстенсивной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро и двухводная- DACH - платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.
Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 часов после введения.
К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Было проведено исследование влияния почечной недостаточности на системную экспозицию оксалиплатина у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин использовался в дозе 85 мг/м2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КлКр > 80 мл/мин, п = 12) и у пациентов с легкой (КлКр = 50- 80 мл/мин, п = 13) и умеренной (КлКр = 30 - 49 мл/мин, п = 11) недостаточностью, а также в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин, п = 5).
Медиана экспозиции препарата составляла V, 4, 6 и 3 цикла соответственно, ФК данные в 1 цикле были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. В (небольшой) группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в ультрафильтрате плазмы (УФП) наблюдалось повышение AUC платины и отношения AUC/доза, а также снижение общего и почечного клиренса и объема распределения в состоянии равновесной концентрации (Vss) при увеличении степени тяжести почечной дисфункции: точечные оценки (90 % ДИ) расчетных средних соотношений в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией для отношения AUC/доза составляли 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) и 4,81 (3,49, 6,64) соответственно для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелировало с клиренсом креатинина. Общий УФП клиренс платины составлял 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) и 0,21 (0,15, 0,29), a Vss - 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) и 0,27 (0,20, 0,36) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Общий УФП клиренс платины в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией был снижен соответственно на 26 %, 57 % и 79 %.
Почечный клиренс платины из УФП в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией снижался соответственно на 30 %, 65 % и 84 %. Отмечалось удлинение периода полувыведения платины из УФП в бета-фазе при повышении степени тяжести нарушения почечной функции, главным образом в группе тяжелой почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов в группе с тяжелым нарушением функции почек, эти данные весьма актуальны для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и их следует принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением почечной функции (см. разделы Дозировка и способ применения, Противопоказания и Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Преклинические данные по безопасности
Целевыми органами, определенными у видов, используемых для доклинических испытаний (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны), в экспериментах по введению однократной и повторных доз, являются: костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.
Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м2), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.
Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.
Показания к применению
Оксалиплатин, в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой, показан для:
адъювантного лечения колоректального рака на III стадии (С по Дьюку) после полной
резекции первичной опухоли
лечения метастазирующего колоректального рака .
Противопоказания
Оксалиплатин противопоказан:
Пациентам с известной аллергией к оксалиплатину в анамнезе,
- При грудном вскармливании,
при миелосупрессии (число нейтрофилов <2х109/л и/или число тромбоцитов <100х109/л) до начала первого курса лечения,
- при периферической сенсорной нейропатии с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.
- при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Беременность и период лактации
При использовании у беременных смотри раздел «Беременность и лактация».
Влняние на репродуктивную функцию
В доклинических исследованиях у оксалиплатина наблюдались генотоксические эффекты. Мужчинам, получающим лечение оксалиплатином, не рекомендуется заводить детей во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Также перед началом лечения рекомендуется провести консервацию спермы, поскольку оксалиплатин может приводить к необратимым эффектам на репродуктивную функцию.
В настоящее время нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании доклинических данных, оксалиплатин, вероятно, летален и/или тератогенен для человеческого плода в рекомендованной терапевтической дозе. Соответственно, оксалиплатин не рекомендуется использовать во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Возможность применения может взвешиваться только после особого информирования больной о риске для плода и с ее согласия.
Во время лечения, а также в течение последующих 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин необходимо использовать надлежащие средства контрацепции.
Не изучалось проникновение препарата в грудное молоко. Кормление грудью противопоказано во время лечения оксалиплатином.
Оксалиплатин может оказывать антифертильный эффект (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Способ применения и дозы
Дозировка
ТОЛЬКО ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ
Рекомендованная доза оксалиплатина при адъювантном лечении составляет 85 мг/м внутривенно, повторяемая каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендованная доза оксалиплатина при лечении метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно, повторяемая каждые две недели.
Дозировка должна устанавливаться в соответствии с переносимостью (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Оксалиплатин следует всегда применять перед фторопиримидинами.
Оксалиплатин обычно применяется в виде 2-6 часовых внутривенных инфузий в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы, таким образом, чтобы концентрация была в диапазоне 0,2-0,70 мг/мл; 0,70 мг/мл является максимальной концентрацией в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м2.
Чаще всего оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом в непрерывной инфузии. Для повторяемого каждые две недели лечения применяли режим дозировки, состоящий из болюса 5-фторурацила и непрерывной инфузии.
Особые группы больных:
Больные с нарушенной функцией почек:
Оксалиплатин не должен применятся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. Противопоказания и Фармакокинетика).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение следует начинать с рекомендованной дозы оксалиплатина 85 мг/м2 (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения и Фармакокинетика). Для больных со слабым нарушением деятельности почек нет необходимости в коррекции дозы.
- Больные с нарушенной функцией печени:
В исследовании I фазы, включавшем пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, частота и тяжесть желчно-печеночных нарушений, по-видимому, была связана с прогрессированием заболевания и ухудшением исходной дисфункции печени. В ходе клинической разработки не проводили изменений дозировки у больных с нарушениями функции печени.
Пожилые больные:
Не было обнаружено усиления токсичности оксалиплатина при применении его как средства монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных старше 65 лет. Следовательно, коррекции дозировки у пожилых не требуется.
- Педиатрические больные:
Значимые показания к применению оксалиплатина у детей отсутствуют. Эффективность оксалиплатина как монопрепарата у педиатрических пациентов с солидными опухолями не была установлена (см. Фармакодинамика)
Метод применения
Оксалиплатин применяется в виде внутривенной инфузии.
Применение оксалиплатина не требует гипергидрации.
Оксалиплатин, разбавленный 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не ниже 0,2 мг/мл, следует вводить или в периферическую вену или в центральную венозную систему вливания в течение 2-6 часов, и всегда до 5-фторурацила
В случае транссудации, введение оксалиплатина следует немедленно прекратить.
Обращение с препаратом:
Оксалиплатин следует разбавлять пере л применением. Для разбавления концентрата должны применяться только 5 % раствор люкозы (см. Метод применения, инструкции по обращению).
Побочное действие
Частота, указанная в таблице ниже, взята из клинических испытаний при схемах лечения метастазирующего рака и адъювантного лечения после резекции первичной опухоли (включавших 416 и 1108 больных соответственно в группах комбинации оксалиплатина с 5- фторурацилом/фолиновой кислотой), а также из постмаркетингового опыта.
Частота побочных реакций, указанных в таблице ниже, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.
|
Специальные предупреждения и предосторожности применения. |
+Очень часто аллергии/аллергические реакции возникали преимущественно при проведении инфузии и иногда имели летальный исход. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания, в частности, крапивница, конъюктивит и ринит. К частым анафилактическим реакциям или анафилактоидным реакциям относятся бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, ощущение боли в груди и анафилактический шок.
++Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание), как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.
+++Имеются сообщения о реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, покраснение, отек и тромбоз. Транссудация может приводить к местным болям и воспалению, которые могут иметь высокую степень тяжести и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Нарушения со стороны нервной системы
Дозовые ограничения обусловлены неврологической токсичностью оксалиплатина. Неврологические нарушения проявляются периферической сенсорной нейропатией, характеризующейся дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто провоцируются холодом. Эти симптомы встречаются у до 95% больных, получающих лечение. Продолжительность симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, увеличивается с числом курсов.
Появление боли или функциональных нарушений требует корректировки дозы или даже отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Функциональные нарушения, которые представляют собой трудности в выполнении точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для кумулированной дозы около 850 мг/м2 (10 курсов) составляет около 10%, достигая 20% в случае кумулированной дозы 1020 мг/м2 (12 курсов).
В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. При адъювантном лечении рака толстой кишки спустя 6 месяцев после окончания лечения у 87% больных не было симптомов или они были слабы. По результатам 3-хгодичного наблюдения примерно у 3% больных наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).
В ходе лечения оксалиплатином отмечали острые нейросенсорные симптомы (см. Преклинические данные по безопасности). Обычно они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто происходят под воздействием холода. Обычно наблюдаются транзиторная парестезия, дизестезия и гипестезия. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии встречается у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/чувства удушья, без объективных признаков респираторного дистресса (без цианоз или гипоксии), или ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или одышки). Хотя антигистаминные препараты и бронхолитики обычно вводились в таких случаях, симптомы быстро претерпевали обратное развитие даже при отсутствии лечения. Наблюдали также спазм челюсти, дизестезию языка, дизартрию и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистамины и бронходилаторы, симптомы обычно быстро обратимы и в отсутствие вмешательства. Удлинение времени вливания в последующих циклах помогает уменьшить частоту этого синдрома (см. «Специальные предупреждения и предосторожности применения»). В редких случаях отмечались другие симптомы, которые включали спазм челюсти / мышечные спазмы / непроизвольные сокращения мышц / мышечные судороги / миоклонические судороги / нарушение координации / нарушение походки / атаксию / нарушения равновесия / чувство стеснения в груди и горле / дискомфорт / боль. Кроме того, могут отмечаться дисфункции черепного нерва, которые могут быть следствием указанных выше явлений или развиваться самостоятельно, в частности, опущение века, диплопия, афония / дисфония / хрипота, иногда описываемая как паралич голосовых связок.
аномальные ощущения на языке или дизартрия, иногда описываемая как афазия, тригеминальная невралгия / лицевая боль / глазная боль, снижение остроты зрения, нарушения полей зрения.
Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта часто регистрировались в связи с лечением оксалиплатином. Описано несколько случаев оптического неврита.
Реакции из пострегистрационного опыта применения с неизвестной частотой Судороги
|
Показана профилактика и/или лечение антиэметиками. |
Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-FU (см. Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редкие (<1/10,000):
Синусоидальный окклюзионный синдром печени, известный также как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узелковую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз. Клинические проявления могут включать портальную гипертензию и/или повышение уровня трансаминаз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редкие (<1/10,000):
Острый некроз трубочек, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.
Передозировка
Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления побочных эффектов. Следует проводить контроль гематологических показателей и симптоматическое лечение.
Несовместимости
Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Инструкция по обращению/применению.
- НЕ СМЕШИВАТЬ со щелочными препаратами или растворами, в частности 5- фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол в качестве наполнителя, и другими лекарственными средствами с солями трометамола. Щелочные препараты или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина.
- НЕ РАЗВОДИТЬ оксалиплатин физиологическим раствором или другими растворами, содержащими ионы хлора (в том числе хлоридом кальция, калия и натрия).
- НЕ СМЕШИВАТЬ с другими препаратами в одном флаконе или системе вливания (см. Инструкции по одновременному применению с фолиновой кислотой).
- НЕ ИСПОЛЬЗОВАТЬ оборудование для внутривенного вливания, содержащее алюминий.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
У больных, получавших однократную дозу 85 мг/м2 оксалиплатина непосредственно перед применением 5-FU, не наблюдали изменений в уровне экспозиции 5-FU.
Не наблюдалось существенного изменения связывания оксалиплатина с белками in vitro при применении со следующими соединениями: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел, вальпроат натрия.
Особенности применения
Нарушение функиии почек
Следует проводить тщательный мониторинг пациентов с легким или средней тяжести нарушением функции почек на случай возникновения побочных реакций, а так же регулировать дозу в соответствии со степенью токсичности (см. Фармакокинетика).
Реакиии гиперчувствительности
Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует строго контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции, подобной анафилактической, вливание следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Новые попытки применения оксалиплатина у таких пациентов противопоказаны.
В случае транссудации вливание следует немедленно прекратить и начать обычное местное симптоматическое лечение.
Неврологические симптомы
Неврологическая токсичность оксалиплатина должна строго контролироваться, особенно, если препарат комбинируется с препаратами, обладающими неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически следует проводить неврологическое обследование.
Больным, у которых в ходе вливания или в течение нескольких часов после двухчасового вливания развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. Побочные действия), следующее вливание оксалиплатина следует проводить в течение шести часов.
Периферическая невропатия
Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина в зависимости от продолжительности и тяжести неврологических симптомов (парестезия, дизестезия):
Если симптомы продолжаются более, чем семь дней и болезненны, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м2 (схема адъювантного лечения).
- Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м (схема адъювантного лечения).
Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен.
Если эти симптомы улучшаются после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии, которые могут препятствовать функциональной активности, могут присутствовать до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.
Синдром поздней обратимой лейкоэниефалопатии (СПОЛ)
У пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с химиотерапией, регистрировались случаи синдрома поздней обратимой лейкоэнцефалопатии. СПОЛ - это редкое обратимое быстро прогрессирующее неврологическое состояние, которое может сопровождаться припадками, гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями (см. Побочные действия). Диагноз СПОЛ ставится на основании визуализации мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансная томография).
Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения Желудочно-кишечнаятоксичность оксалиплатина, которая проявляется как тошнота и рвота, предопределяет применение антиэметиков, как профилактической и/или лечебной меры (см. Побочные действия).
Тяжелый понос и/или рвота может приводить к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5- фторурацилом.
В случае гематологических нарушений (число нейтрофилов <1,5х109/л и/или число тромбоцитов <50x109/л) задерживают назначение следующего курса до возвращения гематологических показателей к приемлемым значениям. Анализ крови с дифференциальным определением лейкоцитов должен проводиться до начала лечения и перед каждым следующим курсом.
Больных следует корректно проинформировать о возможности поноса/рвоты, мукозита/стоматита, а также нейтропении, после применения оксалиплатина и 5- фторурацила, таким образом, чтобы они могли срочно обратиться к лечащему врачу за необходимым лечением.
Если наблюдается мукозит/стоматит, сопровождающийся или не сопровождающийся нейтропенией, то следует задержать назначение следующего курса до восстановления после мукозита/стоматита, по крайней мере, до 1 степени и/или увеличения числа нейтрофилов до значений, превышающих 1,5х109/л.
Если оксалиплатин комбинируется с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется корректировка его дозы.
При поносе 4 степени (ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилов <1х109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50x109/л) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м2 (метастатическая схема) или 75 мг/м2 (схема адъювантного лечения), в дополнение к снижению дозы 5-фторурацила.
Легочные нарушения
В случае необъяснимых респираторных симптомов, таких как сухой кашель, диспноэ, влажные хрипы или легочный инфильтрат, подтвержденный радиологическими методами диагностики, прием оксалиплатина должен быть прекращен до выяснения причин легочных нарушений и исключения вероятности интерстициального заболевания легких (см. Побочные действия).
Печеночные нарушения н
В случае аномальных результатов тестов печеночной функции или портальной гипертензии, не связанных с метастазами в печени, следует рассмотреть вероятность очень редких лекарственных сосудистых нарушений печени.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ инъекционные материалы, содержащие алюминий.
НЕ ПРИМЕНЯТЬ неразбавленным.
НЕ РАЗБАВЛЯТЬ растворами, содержащими хлориды.
НЕ СМЕШИВАТЬ и НЕ ПРИМЕНЯТЬ одновременно с любыми другими препаратами в одной системе вливания или в одну и ту же инфузионную линию.
НЕ СМЕШИВАТЬ со щелочными препаратами и растворами, в частности 5- фторурацилом, препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол в качестве наполнителя и другими препаратами с солями трометамола. Щелочные препараты или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Оксалиплатин может применяться одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной системы вливания, с развилкой непосредственно перед местом введения, так как препараты нельзя смешивать в одном флаконе.
Эти два препарата не должны быть объединены в одном инфузионном пакете. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве наполнителя и должна быть разбавлена только с помощью изотонического 5% раствора глюкозы. Запрещается разводить фолиновую кислоту щелочными растворами или растворами хлорида натрия или другими хлорсодержащими растворами.
После введения оксалиплатина систему следует промыть.
ПРИМЕНЯТЬ ТОЛЬКО рекомендованные растворители (см. ниже).
Концентрат для приготовление раствора для внутривенного введения
Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только
прозрачный раствор без частиц.
Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
Разведение перед внутривенным введением
Отбирают необходимое количество концентрата из флакона и разбавляют 5% раствором глюкозы до 250 - 500 мл для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Вводят во внутривенной инфузии.
Перед использованием проводят визуальный контроль. Использовать только
прозрачный раствор без частиц.
Препарат для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть уничтожен.
НИКОГДА не используйте раствор хлорида натрия для растворения или разведения препарата.
Вливание
Применение оксалиплатина не требует предварительной гидратации.
Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, должен быть влит или в периферическую вену или в центральную венозную систему в течение 2-6 часов. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила. После введения оксалиплатина промыть линию, а затем ввести 5-фторурацил.
Меры предосторожности
Исследования по оценке влияния оксалиплатина на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Тем не менее, лечение оксалиплатином может приводить к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты и других неврологических симптомов, которые влияют на скорость реакции и чувство равновесия, а потому способно оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы.
Нарушение зрения, в частности, временная потеря зрения (обратимая после отмены терапии) может повлиять на способность пациента управлять автомобилем и другими механизмами. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о потенциальном влиянии этих побочных реакций на способность к вождению или управлению механизмами.
Форма выпуска
По 10 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла, тип I с номинальным объемом 15 мл, укупоренным пробкой диаметром 20 мм из темно-серого бромбутилового эластомера с алюминиевой обкаткой диаметром 20 мм типа flip- off® зеленого цвета. Флакон помещен в ячейковую упаковку, запаянную пленкой из ПЭВД. Ячейковая упаковка помещена в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.
По 20 мл концентрата во флаконе из прозрачного стекла, тип I с номинальным объемом 20 мл, укупоренным пробкой диаметром 20 мм из темно-серого бромбутилового эластомера с алюминиевой обкаткой диаметром 20 мм типа flip- off® синего цвета. Флакон помещен в ячейковую упаковку, запаянную пленкой из ПЭВД. Ячейковая упаковка помещена в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.
Условия хранения
Список Б.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности!
Физико-химическая стабильность раствора для вливания, разбавленного 5%-ным раствором глюкозы, сохраняется в течение 48 часов при температуре 2-8°С или 24 часа при температуре 25°С.
С микробиологической точки зрения, раствор должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован немедленно, условия и срок хранения до применения находятся под ответственностью применяющего его сотрудника, но срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8°С, если разбавление происходило не при асептических, контролированных и валидированных условиях.
