Элоксатин: инструкция по применению
Форма выпуска: концентрат
Содержание
- Состав
- Описание
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Противопоказания
- Беременность и период лактации
- Способ применения и дозы
- Побочное действие
- Передозировка
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Особенности применения
- Меры предосторожности
- Форма выпуска
- Условия хранения
- Срок годности
- Условия отпуска из аптек
Состав
В 1 мл концентрата содержится:
активное вещество: оксалиплатин - 5 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций - до 1,0 мл.
10 мл концентрата содержат 50 мг оксалиплатина.
20 мл концентрата содержат 100 мг оксалиплатина.
Описание
прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакологическое действие
Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH). Оксалиплатин является единственным энантиомером, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2- DАСН)-платиной].
Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая колоректальный рак человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных, устойчивых к цисплатину культурах клеток. В комбинации с 5- фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.
Изучение механизма действия оксалиплатина, даже если он еще не полностью понят, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, гидратированные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутри-тяжевых мостиков и подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.
В рамках трех клинических исследований была продемонстрирована эффективность оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации 5-фторурацилом и фолиновой кислотой у больных с метастазирующим колоректальным раком
в рамках исследования EFC2962 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) терапии первого выбора, в котором пациенты были рандомизированы на две терапевтические группы - только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2) и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
- в рамках исследования EFC4584 было проведено сравнительное исследование (III Фаза) с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-фторурацила/фолиновой кислоты и невосприимчивых к нему, в котором они были рандомизированы на три терапевтические группы: только 5-фторурацил/фолиновая кислота (LV5FU2),
только оксалоплатин и комбинация 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4)
- в рамках исследования EFC2964 было проведено исследование (II Фаза) без контрольной группы с участием больных, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой и невосприимчивых к нему, в котором они получали лечение комбинацией 5-фторурацил/фолиновая кислота/оксалиплатин (FOLFOX4).
Два рандомизированных исследования (EFC2962 - с участием больных, получавших терапию первого выбора, EFC4584 с участием больных, ранее леченных противоопухолевыми препаратами) продемонстрировали достоверно более высокую степень ответа на терапию и более длинный период выживания без прогрессирования заболевания (PFS)/ время до начала прогрессирования заболевания (ТТР) при сравнении с результатами лечения только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.
Среди больных, ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), у которых были симптомы заболевания в начале испытания, достоверная положительная динамика симптомов, связанных с основным заболеванием, наблюдалась у большего числа пациентов в группе, получавшей оксалиплатин с 5-FU/ фолиновой кислотой, чем в группе, получавшей лечение только 5-FU/ фолиновой кислотой (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).
У больных, ранее не получавших противоопухолевые препараты, не было достоверного различия между двумя терапевтическими группами относительно качества жизни. Однако
количество баллов по оценочной шкале качества жизни, в основном, было выше в контрольной группе по показателям общего состояния здоровья и болей, а в группе оксалиплатина - ниже по показателям тошноты/рвоты.
В схеме адъювантного применения препарата в сравнительном испытании третьей фазы MOSAIC (EFC3313) было рандомизовано 2246 больных (899 на стадии II / В2 по Дьюку и 1347 на стадии III (С по Дьюку) после полной резекции первичной опухоли рака толстой кишки для получения только 5-FU/ фолиновой кислоты (LV5FU2, N=1123; В2/С = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-FU/ фолиновой кислоты (FOLFOX4, N=1123; В2/С = 451/672).
Общее выживание (анализ ITT)
К моменту проведения анализа трехлетнего выживания без прогрессирования болезни, что являлось первичным критерием в испытании MOSAIC, 85,1% больных были живы в группе FOLFOX4, тогда как в группе LV5FU2 этот процент составлял лишь 83,8%. Переведя эти цифры в общее снижение риска смертности, получаем 10% в пользу FOLFOX4, что не достигает порога статистической достоверности (отношение рисков = 0,90). Цифры составляли 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе больных на стадии II (В2 по Дьюку) (отношение рисков = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% на стадии III (С по Дьюку)
(отношение рисков = 0,87) в группах FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.
Фармакокинетика
В конце 2-часового введения 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой приводит к полупериодам существования в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдается значительной кумуляции препарата в ультрафильтрованной плазме ни при схеме 85 мг/м2 каждые две недели, ни при схеме 130 мг/м2 каждые три недели, а состояние равновесия достигается в ней уже при первом цикле; меж- и внутри- пациентные различия в общем, низки.
Биотрансформация in vitro является результатом неферментной деградации, и не наблюдается опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.
В организме человека оксалиплатин подвергается экстенсивной биотрансформации и исходный препарат не выявляется в ультрафильтрате плазмы к концу двухчасового вливания. Некоторые цитотоксические метаболиты, такие как монохлоро-, дихлоро и двухводная- DACH - платина, были идентифицированы в системном кровообращении, вместе с рядом неактивных конъюгатов в более поздние моменты.
Платина выводится в первую очередь с мочой, в основном в течение первых 48 часов после введения.
К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Было проведено исследование влияния почечной недостаточности на системную экспозицию оксалиплатина у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин использовался в дозе 85 мг/м2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КлКр > 80 мл/мин, п = 12) и у пациентов с легкой (КлКр = 50- 80 мл/мин, п = 13) и умеренной (КлКр = 30 - 49 мл/мин, п = 11) недостаточностью, а также в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КлКр < 30 мл/мин, п = 5).
Медиана экспозиции препарата составляла V, 4, 6 и 3 цикла соответственно, ФК данные в 1 цикле были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. В (небольшой) группе пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в ультрафильтрате плазмы (УФП) наблюдалось повышение AUC платины и отношения AUC/доза, а также снижение общего и почечного клиренса и объема распределения в состоянии равновесной концентрации (Vss) при увеличении степени тяжести почечной дисфункции: точечные оценки (90 % ДИ) расчетных средних соотношений в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией для отношения AUC/доза составляли 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) и 4,81 (3,49, 6,64) соответственно для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.
Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелировало с клиренсом креатинина. Общий УФП клиренс платины составлял 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) и 0,21 (0,15, 0,29), a Vss - 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) и 0,27 (0,20, 0,36) для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Общий УФП клиренс платины в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией был снижен соответственно на 26 %, 57 % и 79 %.
Почечный клиренс платины из УФП в группах легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности по сравнению с группой с нормальной почечной функцией снижался соответственно на 30 %, 65 % и 84 %. Отмечалось удлинение периода полувыведения платины из УФП в бета-фазе при повышении степени тяжести нарушения почечной функции, главным образом в группе тяжелой почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов в группе с тяжелым нарушением функции почек, эти данные весьма актуальны для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и их следует принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением почечной функции (см. разделы Дозировка и способ применения, Противопоказания и Специальные предупреждения и предосторожности применения).
Преклинические данные по безопасности
Целевыми органами, определенными у видов, используемых для доклинических испытаний (мыши, крысы, собаки и/или обезьяны), в экспериментах по введению однократной и повторных доз, являются: костный мозг, желудочно-кишечная система, почки, яички, нервная система и сердце. Токсичность в отношении целевых органов у животных, за исключением кардиотоксичности, была аналогична той, что наблюдалась с другими соединениями платины и прочими цитотоксическими препаратами, взаимодействующими с ДНК и используемыми для лечения рака у человека.
Действие на сердце, проявляющееся в электрофизиологических аномалиях с летальной фибрилляцией желудочков, наблюдалось только у собак. Кардиотоксичность считают специфической для этого вида животных, не только потому, что она была отмечена только у собак, но также и потому, что дозы, летальные для собак (150 мг/м2), хорошо переносятся человеком. Преклинические исследования, проведенные на сенсорных нейронах крыс, указывают на то, что острые нейросенсорные симптомы, вызываемые оксалиплатином, могут быть связаны с воздействием на натриевые каналы, зависящие от напряжения.
Показано, что оксалиплатин является мутагенным и кластогенным в тест-системах млекопитающих и проявляет эмбриотоксичность у крыс. Вероятно, оксалиплатин канцерогенен, однако эксперименты по канцерогенезу не проводились.
Показания к применению
Оксалиплатин, в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой, показан для:
адъювантного лечения колоректального рака на III стадии (С по Дьюку) после полной
резекции первичной опухоли
лечения метастазирующего колоректального рака .