Элитарен: инструкция по применению

Таблетки 25 мг:
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «25» на другой стороне.
Таблетки 50 мг:
Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «E9RN» с одной стороны и тиснением «50» на другой стороне.

1 таблетка содержит:
Ядро таблетки
Действующее вещество: эплеренон 25 мг, 50 мг.
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (внутригранулярная), целлюлоза микрокристаллическая (экстрагранулированная), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, лаурил сульфат натрия, тальк, стеарат магния.
Пленочная оболочка
Состав пленочной оболочки:
Гидроксипропилметилцеллюлоза, полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е171), железа оксид желтый (Е172).

Антагонисты альдостерона.
Код ATX: C03DA04.

Фармакодинамика
Механизм действия:
Эплеренон имеет относительную селективность при связывании с рекомбинантными рецепторами минералокортикоидов человека по сравнению с его связыванием с рекомбинантными рецепторами глюкокортикоидов, прогестерона и андрогенов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона, ключевого гормона в системе ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС), который участвует в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамические эффекты
Было показано, что эплеренон вызывает стойкое увеличение концентрации ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина ингибируется альдостероном по механизму отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.
В исследованиях по подбору дозы при хронической сердечной недостаточности (класс II- IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии привело к ожидаемому дозозависимому увеличению концентрации альдостерона. Аналогично, в нефрокардиальном дополнительном исследовании EPHESUS терапия эплереноном приводила к значительному увеличению альдостерона в сыворотке крови. Эти результаты подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов в этих популяциях.
Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS продолжительностью 3 года, у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем – 7 дней) после острого ИМ больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии с начальной дозой 25 мг 1 раз в сутки и увеличением до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки через 4 недели, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась <5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы (60%).
Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а комбинированной конечной точкой – смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. 14,4% пациентов, принимающих эплеренон, и 16,7% , принимающих плацебо, умерли (все причины), а 26,7% пациентов, принимающих эплеренон, и 30,0% пациентов, принимающих плацебо, соответствовали показателю комбинированной конечной точки смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности (от любой причины) был снижен на 15% (относительный риск 0,85, 95% ДИ, 0,75-0,96, р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск смерти или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при приеме эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87, 95% ДИ, 0,79-0,95, р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3% и 3,3% соответственно. Клиническая эффективность начала терапии эплереноном была в первую очередь продемонстрирована для лиц в возрасте <75 лет. Эффективность терапии у пациентов старше 75 лет не изучалась. Функциональная классификация по NYHA улучшилась или оставалась стабильной у статистически значимой большей доли пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с плацебо. Частота возникновения гиперкалиемии составила 3,4% в группе пациентов, принимающих эплеренон, по сравнению с 2,0% в группе пациентов, принимающих плацебо (р <0,001). Частота возникновения гипокалиемии составила 0,5% и 1,5% в группе пациентов, принимающих эплеренон и плацебо (р <0,001), соответственно.
В клиническом исследовании EMPHASIS-HF было изучено влияние эплеренона при добавлении к стандартной терапии у пациентов с систолической сердечной недостаточностью и умеренными клиническими проявлениями (функциональный класс II по классификации NYHA).
В исследование были включены пациенты в возрасте 55 лет и старше, у которых в дополнение к длительности QRS >130 мсек наблюдалось снижение фракции выброса ЛЖ ≤30% или ≤35%, и они либо были госпитализированы по причинам сердечно-сосудистых заболеваний за 6 месяцев до включения в исследование, либо имели уровень натрийуретического пептида В-типа (BNP) в плазме не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого про-BNP в плазме не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Терапию эплереноном начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали через 4 недели до 50 мг 1 раз в сутки, если уровень калия в сыворотке составлял <5,0 ммоль/л. Также, если оценочная скорость клубочковой фильтрации (GFR) составляла 30-49 мл/мин/1,73 м2, прием эплеренона начинали с дозы 25 мг через сутки и увеличивали до 25 мг 1 раз в сутки.
В общей сложности было рандомизировано 2737 пациентов (двойной слепой метод) для лечения эплереноном или плацебо, одновременно с базисной терапией диуретиками (85%), иАПФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II (19%), бета-блокаторами (87%), антитромботическими лекарственными средствами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний показатель фракции выброса ЛЖ составлял ~ 26%, а средняя длительность QRS составляла ~ 122 мсек Большинство пациентов (83,4%), принимающих участие в исследовании, ранее были госпитализированы по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до рандомизации, при этом 50% случаев были вызваны сердечной недостаточностью. Приблизительно у 20% пациентов были имплантируемые дефибрилляторы или сердечная ресинхронизирующая терапия.
Первичная конечная точка, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, достигнута у 249 (18,3%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 356 (25,9%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,63, 95% ДИ, 0,54-0,74, р <0,001). Действие эплеренона на исходные конечные точки было одинаковым во всех заранее определенных подгруппах. Вторичная конечная точка – смертность от всех причин достигнута у 171 (12,5%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 213 (15,5%) пациентов, принимающих плацебо, (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,62-0,93, р = 0,008). Смертность по причине сердечно-сосудистых заболеваний была зарегистрирована у 147 (10,8%) и 185 (13,5%) пациентов, принимающих эплеренон и плацебо, соответственно (относительный риск 0,76, 95% ДИ, 0,61-0,94, р = 0,01).
Во время исследования у 158 (11,8%) пациентов, принимающих эплеренон, и у 96 (7,2%) пациентов, принимающих плацебо, (р <0,001) была зарегистрирована гиперкалиемия (уровень калия в крови >5,5 ммоль/л). Частота возникновения гипокалиемии, определяемой как уровень калия в сыворотке <4,0 ммоль/л, была статистически ниже в группе эплеренона по сравнению с плацебо (38,9% для эплеренона по сравнению с 48,4% для плацебо, р <0,0001).
ЭКГ
В исследовании по изучению динамики ЭКГ у 147 здоровых добровольцев существенное влияние эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, интервал QT или PR не наблюдалось.
Пациенты детского возраста
Воздействие эплеренона на детей с сердечной недостаточностью не изучалось. В 10-недельном исследовании пациентов педиатрической группы с гипертензией (возраст от 4 до 16 лет, n = 304) эплеренон в дозах (от 25 мг до 100 мг в день), которые вызывали воздействие, аналогичное таковому у взрослых, не показал эффективности в снижении кровяного давления. Профиль безопасности в 1-летнем исследовании безопасности для педиатрической популяции с участием 149 пациентов (возраст от 5 до 17 лет) был аналогичен профилю безопасности для взрослых. Воздействие эплеренона на пациентов с артериальной гипертензией младше 4 лет не изучалось, поскольку исследование в более старшей педиатрической популяции показало отсутствие эффективности.
Любое (долгосрочное) воздействие на гормональное состояние у детей не изучалось.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг внутрь в виде таблетки. Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1,5-2 часа. Пиковые концентрации в плазме (С_max) и площадь под кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 мг до 100 мг и нелинейно в дозе выше 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на всасывание эплеренона.
Распределение
Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Видимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Метаболизм эплеренона осуществляется в основном под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в человеческой плазме крови не обнаружены.
Выведение
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде через почки или кишечник. После однократного перорального приема радиоактивно меченого эплеренона примерно 32% дозы выводилось из организма через кишечник, а около 67% – через почки. Период полувыведения эплеренона составляет от 3 до 6 часов. Видимый клиренс из плазмы крови составляет приблизительно 10 л/час.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и раса
Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (≥ 65 лет), у мужчин и женщин, и у пациентов негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов наблюдалось увеличение С_max (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (от 18 до 45 лет). В равновесном состоянии С_max была на 19% ниже, a AUC на 26% ниже у пациентов негроидной расы.
Пациенты детского возраста
Фармакокинетическая модель для концентраций эплеренона в двух исследованиях у 51 пациента педиатрической группы с гипертензией в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковое воздействие у пациента с большей массой тела будет аналогичным таковому у взрослого человека с аналогичной массой тела; у пациента с массой 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже и прогнозируется, что пиковое воздействие будет выше, чем у типичного взрослого. Терапию эплереноном пациентов педиатрической группы начинали с 25 мг 1 раз в сутки и увеличивали до 25 мг 2 раза в день через 2 недели и, в конечном итоге, до 50 мг 2 раза в день, если это было клинически показано. При этих дозах наиболее высокие наблюдаемые концентрации эплеренона у пациентов педиатрической группы не были существенно выше, чем у взрослых, начинавших прием с 50 мг 1 раз в день.
Почечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и С_max на 38% и 24% соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе – их снижение на 26% и 3% соответственно. Корреляция между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружена. Эплеренон не выводился при гемодиализе (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные показатели С_max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42% соответственно. Поскольку использование эплеренона не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, применение эплеренона у этой группы пациентов противопоказано.
Сердечная недостаточность
Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг оценивали у пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по возрасту, весу и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона на основе подгруппы пациентов из исследования EPHESUS указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью сходен с клиренсом у здоровых пожилых пациентов.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические исследования фармакологии безопасности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности не выявили особой опасности для человека.
В повторных исследованиях токсичности дозы наблюдалась атрофия простаты у крыс и собак на уровнях воздействия, несколько превышающих уровни клинического воздействия. Изменения простаты не были связаны с неблагоприятными функциональными последствиями. Клиническая значимость данной информации не установлена.

• в дополнение к стандартной терапии, включающей бета-блокаторы, для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).
• в дополнение к стандартной терапии для снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса II по классификации NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ЛЖ ≤30%).