Джентадуэто: инструкция по применению

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:
активные вещества: линаглиптин 2,5 мг; метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг;
вспомогательные вещества:
таблетки 2,5 мг/850 мг: ядро таблетки: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк;
таблетки 2,5 мг/1000 мг: ядро таблетки: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк.

Таблетки 2,5 мг/850 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, с гравировкой логотипа компании «Берингер Ингельхайм» на одной стороне и гравировкой «D2/850» на другой стороне таблетки.
Таблетки 2,5 мг/1000 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/1000» на другой стороне таблетки.

Средства для лечения сахарного диабета. Комбинированные пероральные гипогликемические средства.
Код ATX: A10BD11.

Фармакодинамика
ДЖЕНТАДУЭТО – это комбинация двух гипогликемических лекарственных средств с комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: линаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов.
Линаглиптин
Механизм действия
Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти гормона участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками при нормальном и повышенном уровнях глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровней инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению гомеостаза глюкозы. Линаглиптин связывается с DPP-4 селективно, in vitro его селективность в отношении DPP-4 выше по сравнению с селективностью к DPP-8 или DPP-9 более чем в 10000 раз.
Метформин
Механизм действия
Метформина гидрохлорид – бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальную, так и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемию. Метформина гидрохлорид имеет 3 механизма действия:
1) снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
2) в мышцах повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками;
3) замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформина гидрохлорид стимулирует синтез внутриклеточного гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов известных в настоящее время мембранных переносчиков глюкозы. У человека, независимо от влияния на уровень гликемии, метформина гидрохлорид оказывал благоприятное влияние на метаболизм липидов. Данный эффект включал снижение уровня общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов и был продемонстрирован в контролируемых среднесрочных и долговременных клинических исследованиях применения терапевтических доз метформина гидрохлорида.
Фармакокинетика
Исследования биоэквивалентности, проводившиеся с участием здоровых добровольцев, продемонстрировали, что лекарственное средство ДЖЕНТАДУЭТО, комбинация линаглиптина и метформина гидрохлорида, биоэквивалентно линаглиптину и метформина гидрохлориду в виде отдельных таблеток.
Применение ДЖЕНТАДУЭТО в дозе 2,5/1000 мг с пищей в целом не оказывало влияния на экспозицию линаглиптина. Значение AUC метформина не изменялось, однако средняя максимальная концентрация метформина в сыворотке крови в случае применения лекарственного средства с пищей снижалась на 18%. В случае применения лекарственного средства с пищей наблюдалось увеличение времени достижения максимальной концентрации метформина в сыворотке крови на 2 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми.
Ниже приведены сведения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов ДЖЕНТАДУЭТО.
Линаглиптин
Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После применения внутрь в дозе 5 мг линаглиптин быстро всасывался у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом, максимальная концентрация в плазме крови (среднее Т_max) достигалась через 1,5 часа.
Концентрация линаглиптина в плазме крови снижалась трехфазно, терминальный период полувыведения длительный (более 100 часов), что, в основном, обусловлено насыщенной прочной связью линаглиптина с DPP-4, не приводящей к эффекту кумуляции лекарственного средства. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократного применения препарата внутрь в дозе 5 мг, составляет приблизительно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день равновесные концентрации в плазме крови достигались после третьей дозы. В период стационарного состояния фармакокинетики (после приема лекарственного средства в дозе 5 мг) AUC (площадь под кривой «концентрация-время») линаглиптина в плазме крови повышалась примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Индивидуальные коэффициенты и коэффициенты вариации между разными пациентами для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6% и 28,5%). Так как концентрация линаглиптина зависит от связывания с DPP-4, фармакокинетика препарата, основанная на общей экспозиции, не является линейной: значения AUC всех фракций линаглиптина в плазме крови при повышении дозы увеличивались менее пропорционально, в то время как AUC несвязанной фракции линаглиптина увеличивалась примерно пропорционально. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной.
Всасывание
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, приводил к увеличению времени достижения С_max на 2 часа и снижению С_max на 15%, но не оказывал влияния на AUC_0-72ч. Поскольку клинически значимых изменений С_max и Т_max не установлено, линаглиптин может применяться как во время еды, так и натощак.
Распределение
В результате связывания с тканями средний кажущийся объем распределения в стационарном состоянии фармакокинетики после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составлял около 1110 литров, что указывает на обширное распределение линаглиптина в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет около 99% при концентрации 1 нмоль/л, а при концентрациях ≥30 нмоль/л – снижается до 75-89%, что отражает насыщение связи препарата с DPP-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда связь с DPP-4 становится полностью насыщенной, 70-80% линаглиптина связывалось с другими белками плазмы, а 30-20% препарата находилось в плазме в несвязанном состоянии.
Биотрансформация
После применения внутрь меченого [¹⁴С]-линаглиптина в дозе 10 мг с мочой выделялось около 5% радиоактивности. В элиминации линаглиптина метаболизм играет второстепенную роль. Обнаружен один основной метаболит, количество которого в стационарном состоянии фармакокинетики составляет 13,3% от количества введенного линаглиптина. Метаболит не обладает фармакологической активностью и не влияет на ингибирующую активность линаглиптина в отношении DPP-4 в плазме крови.
Выведение
Через 4 дня после применения здоровыми добровольцами внутрь [¹⁴С]-линаглиптина выводилось около 85% препарата (с калом – 80%, с мочой – 5%). Почечный клиренс в стационарном состоянии фармакокинетики составлял примерно 70 мл/мин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек
В стационарном состоянии фармакокинетики экспозиция линаглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью была сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев. При умеренной почечной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Экспозиция у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью повышалась примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Прогнозировавшиеся величины AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на сопоставимость показателей с пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Кроме того, не ожидается, что линаглиптин будет выводиться (в терапевтически значимой степени) при гемодиализе или перитонеальном диализе. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности коррекция дозы линаглиптина не требуется, поэтому в случае прекращения приема ДЖЕНТАДУЭТО из-за появления признаков почечной недостаточности, возможно дальнейшее применение линаглиптина в форме монопрепарата в суточной дозе 5 мг.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (в соответствии с классификацией по Чайлд-Пью) значения AUC и С_max линаглиптина после многократного применения в дозе 5 мг были схожи с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.
Индекс массы тела (ИМТ)
Индекс массы тела не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных, полученных в исследованиях I и II фазы). Предрегистрационные клинические исследования проводились с участием пациентов с ИМТ до 40 кг/м².
Пол
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных исследований I и II фазы).
Пожилые пациенты
Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина (по результатам популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося на основании данных исследований I и II фазы). У пациентов пожилого возраста (65-80 лет, самый старший пациент был в возрасте 78 лет) и у пациентов более молодого возраста концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы. В исследовании III фазы продолжительностью 24 недели у пожилых людей (в возрасте ≥70 лет) с сахарным диабетом 2 типа измеряли также остаточные концентрации линаглиптина. Концентрации линаглиптина в данном исследовании находились в пределах диапазона значений, наблюдаемых ранее у молодых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Дети
В педиатрическом исследовании I фазы изучали фармакокинетику и фармакодинамику 1 мг и 5 мг линаглиптина у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические результаты соответствовали тем, которые были зарегистрированы у взрослых пациентов. Линаглиптин в дозировке 5 мг продемонстрировал преимущество над дозировкой 1 мг в отношении ингибирования DPP-4 (72% случаев против 32%, р =0,0050) и количественно большего уменьшения в отношении скорректированного среднего изменения исходного уровня НbА1с (-0,63% против -0,48%, не достоверно). Из-за ограниченного количества данных результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина Т_max достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после его приема в таблетках 500 мг или 850 мг составляет около 50-60%. После перорального приема всасывание было неполным и характеризовалось насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина гидрохлорида нелинейная.
При использовании рекомендуемых доз и режима дозирования метформина гидрохлорида равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина гидрохлорида в плазме крови (С_max) не превышала 5 мкг/мл, даже при использовании максимальных доз лекарственного средства.
Пища уменьшает степень всасывания метформина гидрохлорида и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг максимальная концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC – на 25% меньше, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.
Распределение
Связывание метформина с белками плазмы крови незначительное. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются вторичным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьировался от 63 до 276 л.
Биотрансформация
Метформина гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде, у человека метаболиты не выявлены.
Выведение
Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин., что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема препарата кажущийся конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов.
В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению концентрации метформина гидрохлорида в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети
Исследование действия однократной дозы: после однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был схож с соответствующими показателями у здоровых взрослых.
Исследование действия многократных доз: было проведено только одно исследование. После повторного приема 500 мг два раза в день в течение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (С_max) и системное воздействие (AUC_0-t) были примерно на 33% и 40% ниже, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени контроля гликемии, эти данные имеют ограниченную клиническую значимость.

ДЖЕНТАДУЭТО показано взрослым для лечения сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии:
• у пациентов, у которых монотерапия метформином в максимальных переносимых дозах недостаточно эффективна;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне терапии метформином и другими лекарственными средствами;
• у пациентов, уже получающих терапию линаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток.
(См. разделы «Фармакодинамика», «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» для получения информации о возможных комбинациях).

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин.) Дозировка ДЖЕНТАДУЭТО для гипогликемической терапии должна подбираться индивидуально, исходя из текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости, при этом максимальная рекомендуемая суточная доза не должна превышать 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина гидрохлорида.
Пациенты с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне монотерапии метформином в максимальной переносимой дозе
Пациентам с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне монотерапии метформином ДЖЕНТАДУЭТО следует назначать таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина оставалась неизменной.
Переход с совместного применения линаглиптина и метформина как отдельных лекарственных средств
Пациентам, которые переходят с применения линаглиптина и метформина в виде отдельных лекарственных средств на их фиксированную комбинацию, ДЖЕНТАДУЭТО следует назначать таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина оставались неизменными.
Пациенты с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением максимальных переносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины
Дозировка ДЖЕНТАДУЭТО должна обеспечивать прием линаглиптина по 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг) и метформина в принимавшейся ранее дозе. При приеме ДЖЕНТАДУЭТО в комбинации с производным сульфонилмочевины для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с неадекватным контролем сахарного диабета на фоне двойной комбинированной терапии с применением инсулина и максимальных переносимых доз метформина
Дозировка ДЖЕНТАДУЭТО должна обеспечивать прием линаглиптина по 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг) и метформина в принимавшейся ранее дозе. При приеме линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза инсулина (см. раздел «Меры предосторожности»).
В связи с применением метформина в различных дозах ДЖЕНТАДУЭТО выпускается в следующих дозировках: линаглиптин 2,5 мг плюс метформина гидрохлорид 850 мг и линаглиптин 2,5 мг плюс метформина гидрохлорид 1000 мг.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Поскольку метформин выводится через почки, ДЖЕНТАДУЭТО с повышением возраста следует использовать с осторожностью. С целью профилактики лактацидоза, ассоциированного с метформином, особенно у пожилых пациентов, необходимо регулярно контролировать функцию почек (см. раздел «Меры предосторожности»). Опыт клинического применения у пациентов старше 80 лет ограничен, назначать лекарственное средство данной группе пациентов следует с осторожностью.
Нарушение функции почек
При назначении метформин-содержащих лекарственных средств необходимо оценить СКФ до начала лечения, и, как минимум, ежегодно в последующем. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых людей почечная функция должна оцениваться чаще, т. е. каждые 3-6 месяцев.
Перед началом терапии метформином пациентов с СКФ <60 мл/мин. необходимо обследовать на наличие факторов риска развития лактацидоза (см. раздел «Меры предосторожности»).
При отсутствии препарата ДЖЕНТАДУЭТО с адекватной дозировкой необходимо использовать отдельные монокомпоненты вместо комбинации с фиксированными дозами.
Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

СКФ, мл/мин.	Метформин	Линаглиптин
60-89	Максимальная суточная доза – 3000 мг. При снижении функции почек необходимо рассмотреть снижение дозы.	Коррекция дозы не требуется
45-59	Максимальная суточная доза – 2000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы.	Коррекция дозы не требуется
30-44	Максимальная суточная доза – 1000 мг. Максимальная начальная доза составляет половину максимальной дозы.	Коррекция дозы не требуется
<30	Метформин противопоказан.	Коррекция дозы не требуется

Нарушение функции печени
ДЖЕНТАДУЭТО не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени в связи с наличием в составе метформина (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Опыт клинического применения ДЖЕНТАДУЭТО у пациентов с нарушением функции печени недостаточен.
Дети
Безопасность и эффективность ДЖЕНТАДУЭТО у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать два раза в день во время еды с целью уменьшения вызываемых метформином побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Все пациенты должны соблюдать назначенную диету с адекватным распределением углеводов в течение дня. При избыточном весе пациенты должны продолжать ограничивающую калорийность диету.
Пропущенная доза
В случае пропуска дозы пациенту следует принять лекарственное средство сразу, как только он об этом вспомнит.
Не следует принимать двойную дозу, т.е. пропущенная доза не должна приниматься.